腦膠質(zhì)瘤治療后假性進(jìn)展與復(fù)發(fā)的影像學(xué)鑒別研究進(jìn)展

保莎莎，劉一帆，羅玥媛，郭效賓，李志林，楊軍，廖承德

作者單位：云南省腫瘤醫(yī)院(昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院)，昆明650000

膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)上皮膠質(zhì)細(xì)胞，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的原發(fā)性腫瘤，它具有三高一低的特點(diǎn)，即發(fā)病率、死亡率、復(fù)發(fā)率高和治愈率低[1]。膠質(zhì)瘤的基本治療手段是根治性手術(shù)加放化療，由于放化療的聯(lián)合應(yīng)用，導(dǎo)致假性進(jìn)展的發(fā)生率明顯增加[2]。臨床上對(duì)二者的處理原則截然不同，膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)需要再次手術(shù)或放化療，而假性進(jìn)展僅需要隨訪觀察或?qū)ΠY處理，如果對(duì)膠質(zhì)瘤患者假性進(jìn)展與復(fù)發(fā)誤診會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、預(yù)后和生存[3]。影像學(xué)對(duì)二者的鑒別具有重要的臨床意義，本文將對(duì)其的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

MRI 是評(píng)估膠質(zhì)瘤假性進(jìn)展與腫瘤復(fù)發(fā)最常用的影像學(xué)方法，常規(guī)的MRI 序列包括T1WI、T2WI 和增強(qiáng)掃描，然而它們很難準(zhǔn)確地區(qū)分假性進(jìn)展和真性進(jìn)展[4]。近年來(lái)，許多研究通過(guò)使用多模態(tài)MRI來(lái)提高對(duì)兩者的鑒別能力[5]。

1 假性進(jìn)展

腦膠質(zhì)瘤的假性進(jìn)展并不是膠質(zhì)瘤本身實(shí)際的進(jìn)展，而是對(duì)其進(jìn)行放療治療后出現(xiàn)的放射性腦損傷，病理改變表現(xiàn)為放療引起腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factorn α，TNFα)的表達(dá)在腦組織中增加，繼而使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等其他細(xì)胞因子也發(fā)生上調(diào)，這些因素使小血管的通透性增加，從而導(dǎo)致腦水腫和慢性炎癥反應(yīng)，也會(huì)造成神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的破壞[6]。這類病變?cè)谟跋駥W(xué)復(fù)查常常會(huì)表現(xiàn)為原有的腫瘤周?chē)忻黠@的強(qiáng)化，我們把這類影像學(xué)上酷似腫瘤進(jìn)展的病變稱為假性進(jìn)展。我們?cè)趯?duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行化療時(shí)，化療過(guò)程中化療藥物可直接對(duì)神經(jīng)組織造成損害，同時(shí)會(huì)增強(qiáng)放療治療時(shí)對(duì)腦組織的輻射效應(yīng)，從而對(duì)神經(jīng)組織產(chǎn)生間接損害[7]，所以化療也會(huì)導(dǎo)致假性進(jìn)展的產(chǎn)生。有研究表明，最終假性進(jìn)展的患者有更好的結(jié)果，可能是因?yàn)榧傩赃M(jìn)展反映了對(duì)治療的增強(qiáng)反應(yīng)[8-9]。

2 多模態(tài)磁共振對(duì)膠質(zhì)瘤治療后假性進(jìn)展與復(fù)發(fā)的鑒別

2.1 灌注加權(quán)成像(perfusion weighted imaging，PWI)

在常規(guī)的MRI 增強(qiáng)掃描中，膠質(zhì)瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)和同時(shí)放化療后表現(xiàn)出來(lái)的假性進(jìn)展均可表現(xiàn)為病變部位的異常增強(qiáng)或腫瘤腫大。但是兩者之間異常增強(qiáng)的病理基礎(chǔ)是不同的，前者主要表現(xiàn)是VEGF 的表達(dá)增加并發(fā)新血管形成，而后者由于放化療等治療因素引起一過(guò)性血腦屏障破壞及血管源性水腫。實(shí)際上，MRI增強(qiáng)掃描中出現(xiàn)的異常強(qiáng)化僅能反映血腦屏障的破壞，對(duì)于腫瘤血管生成和微循環(huán)的灌注信息的反映需要通過(guò)灌注加權(quán)技術(shù)[10]。

膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)時(shí)有新生血管形成及血流灌注增加，在PWI中相對(duì)血容量(relative cere-bral blood volume，rCBV)、相對(duì)血流量(relative cere-bral blood flow，rCBF)可以從不同角度反映微血管的新生程度及血流灌注狀態(tài)，所以在復(fù)發(fā)時(shí)表現(xiàn)為rCBV和rCBF增加。在假性進(jìn)展中，由于其主要病理表現(xiàn)為水腫而無(wú)新生血管生成，呈現(xiàn)出來(lái)的低灌注在PWI中表現(xiàn)為低rCBV 和rCBF。在聯(lián)合應(yīng)用PWI 與DWI 鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展的研究中發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤的早期復(fù)發(fā)病灶表現(xiàn)為rCBV＞2.04，而假性進(jìn)展病變區(qū)域的rCBV＜0.62，如果rCBV 在0.62～2.04 的范圍內(nèi)，我們很難對(duì)復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展進(jìn)行鑒別，這時(shí)需要結(jié)合其他功能MEI 成像來(lái)對(duì)二者進(jìn)行區(qū)分[11]。Patel 等[12]對(duì)28 篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示病灶rCBV＞2.15可診斷為腫瘤復(fù)發(fā)，＜0.9可診斷為假性進(jìn)展。

2.2 動(dòng)脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling，ASL)

膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展的病理表現(xiàn)不同，復(fù)發(fā)者由于新生血管的生成而表現(xiàn)出高灌注，然而假性進(jìn)展是放化療引起內(nèi)皮細(xì)胞及血管損傷導(dǎo)致的損傷，所以表現(xiàn)為低灌注，這是ASL對(duì)二者進(jìn)行鑒別診斷的基礎(chǔ)[13]。

ASL 技術(shù)比PWI 受到血腦屏障影響小，因?yàn)锳SL 是利用本身體內(nèi)動(dòng)脈血中的水分子進(jìn)行成像，而PWI 應(yīng)用的是體外對(duì)比劑，所以ASL 能更真實(shí)地反映組織的血流灌注情況，同時(shí)足以區(qū)分腫瘤真性進(jìn)展和假性進(jìn)展[14]。此外，放化療后由于血管炎性壞死、血腦屏障破壞、血管不均勻分布，可能會(huì)導(dǎo)致在血流灌注成像中假性進(jìn)展與早期復(fù)發(fā)的影像表現(xiàn)在某些時(shí)候是沒(méi)有差別的，且膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)病灶中存在著不同發(fā)育階段的血管，對(duì)比劑滲漏的現(xiàn)象可能會(huì)出現(xiàn)在某些發(fā)育不成熟的血管中，最后容易出現(xiàn)對(duì)rCBV 和rCBF 的高估現(xiàn)象，所以PWI 并不能準(zhǔn)確反映病灶血流灌注的狀態(tài)[2]，因此ASL 可以成為PWI的可靠替代方法。

2.3 擴(kuò)散加權(quán)磁共振成像(diffusion weighted imaging，DWI)

膠質(zhì)瘤早期復(fù)發(fā)表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞密度的增高，而假性進(jìn)展多表現(xiàn)為組織的壞死和炎性水腫，在DWI 中表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)與彌散運(yùn)動(dòng)的速度成正比，也就是說(shuō)彌散運(yùn)動(dòng)快的像素ADC 值高；而與細(xì)胞密度呈負(fù)相關(guān)，這可能是由于致密的細(xì)胞堆積降低了水的彌散運(yùn)動(dòng)[15]，所以惡性膠質(zhì)瘤的高細(xì)胞密度對(duì)平均體素ADC值的影響與炎癥時(shí)的顯著細(xì)胞外水腫和壞死時(shí)的細(xì)胞減少相反[16]。所以惡性膠質(zhì)瘤由于其細(xì)胞密度的增加，最后檢測(cè)為早期復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤表現(xiàn)為擴(kuò)散減少[17]，具有較低的ADC值。

一般說(shuō)來(lái)，腫瘤細(xì)胞增殖增強(qiáng)會(huì)導(dǎo)致擴(kuò)散系數(shù)的降低，在DWI上表現(xiàn)為ADC值降低[18]。先前關(guān)于ADC在腦腫瘤中應(yīng)用的文獻(xiàn)報(bào)道稱腫瘤由于細(xì)胞密度高引起中等的ADC 值，而血管源性水腫和壞死因細(xì)胞密度低表現(xiàn)為較高ADC[19]。此外，除了典型的高ADC 壞死外，還有研究描述了另一種形式的壞死凝固性壞死，其特征是壞死區(qū)的ADC非常低[20]。這種特殊的壞死常見(jiàn)于血管生成抑制，其產(chǎn)生的ADC 值通常比高細(xì)胞性膠質(zhì)瘤的中等ADC 值低得多，區(qū)別為后者持續(xù)數(shù)月后才逐漸消退減[16]。

2.4 擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)

DTI 是一種對(duì)水?dāng)U散程度和擴(kuò)散方向均敏感的磁共振成像技術(shù)，該技術(shù)可以計(jì)算多個(gè)定量參數(shù)，其中包括分?jǐn)?shù)各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)，F(xiàn)A 是反映水整體方向相干性的綜合度量[21]。人們預(yù)期膠質(zhì)瘤早期復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展區(qū)相比，在真正的腫瘤進(jìn)展區(qū)可能有更高的FA，表面上這是由于腫瘤細(xì)胞密度增加，但在治療反應(yīng)設(shè)置中應(yīng)用DTI 的有限數(shù)量的研究顯示了不一致的結(jié)果，研究顯示與假進(jìn)展區(qū)相比，真進(jìn)展區(qū)的FA和假性進(jìn)展較低的FA值沒(méi)有差異[22-23]。

2.5 酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移(amide proton transfe，APT)成像

先前的幾項(xiàng)蛋白質(zhì)組學(xué)[24]和磁共振波譜[25]研究表明，早期腫瘤復(fù)發(fā)中活躍的腫瘤組織表達(dá)更多的蛋白質(zhì)種類和更高的蛋白質(zhì)水平。然而假性進(jìn)展是一種治療效果，其被認(rèn)為是治療相關(guān)的局部組織反應(yīng)引起的，伴隨著炎癥過(guò)程，其最終表現(xiàn)為血腦屏障通透性的一過(guò)性增加、水腫和腫塊效應(yīng)[26]，它與真實(shí)進(jìn)展相反，由于細(xì)胞密度較低和細(xì)胞質(zhì)被破壞，與其相關(guān)的腦損傷區(qū)域內(nèi)表現(xiàn)為可移動(dòng)的胞漿蛋白和肽較少[27-28]。而APT成像是一種蛋白質(zhì)水平的分子核磁共振成像技術(shù)，它利用的是組織中可移動(dòng)的內(nèi)源性蛋白和肽產(chǎn)生圖像對(duì)比度，因此，真實(shí)進(jìn)展組可能是由于腫瘤細(xì)胞增多和細(xì)胞質(zhì)豐富所致APT成像信號(hào)強(qiáng)度較高，而假性進(jìn)展組的APT 成像信號(hào)強(qiáng)度相對(duì)較低，這是由于細(xì)胞密度降低所致。

2.6 MRI波譜(magnetic resonance spectrum，MRS)

對(duì)于腦組織中的局部代謝情況可用MRS 進(jìn)行定量測(cè)量，在MRS 中常用于檢測(cè)的代謝產(chǎn)物有肌酸(Cr)、膽堿(Cho)和N-乙酰天冬氨酸(NAA)。膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)時(shí)細(xì)胞代謝增殖活躍，由于細(xì)胞膜的代謝狀態(tài)能在Cho中被有效反映出來(lái)，所以在MRS波譜分析中復(fù)發(fā)表現(xiàn)為Cho/NAA或Cho/Cr值升高，NAA/Cho值下降。但是對(duì)于假性進(jìn)展來(lái)說(shuō)，細(xì)胞因?yàn)榉派湫匝装Y而產(chǎn)生崩解破壞，最終表現(xiàn)為NAA/Cr和Cho/Cr值下降。當(dāng)腦組織發(fā)生完全性壞死時(shí)，由于檢測(cè)不到這些代謝產(chǎn)物會(huì)使MRS 表現(xiàn)為較平坦的曲線[29]。

van Dijken等[30]發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的MRI、DWI和灌注MRI成像相比，MRS 在反映評(píng)估方面的準(zhǔn)確性最高，光譜學(xué)的敏感度報(bào)告為91% (79%～97%)，特異度報(bào)告為95% (65%～99%)。然而MRS 的局限性是多方面的，單體素方法容易產(chǎn)生部分體積效應(yīng)，并且檢測(cè)較小病變的能力有限。

3 正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission computed tomography，PET)

代謝成像可能提供有價(jià)值的信息來(lái)鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展，腫瘤代謝方面的反應(yīng)評(píng)估可以用功能核成像來(lái)表現(xiàn)。目前已經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)了許多PET 示蹤劑，如18F-FDG (研究葡萄糖代謝)、18F-氟乙基-酪氨酸(18F-FET)、11C-甲基-L-蛋氨酸(11C-MET)和缺氧示蹤劑，腫瘤對(duì)示蹤劑的強(qiáng)烈攝取和正常腦組織的微弱攝取為腫瘤和健康周?chē)M織之間提供了更高的對(duì)比度和更好的輪廓。這些不同的示蹤劑可以在不明確的情況下提供額外的可靠數(shù)據(jù)，指導(dǎo)活檢，幫助計(jì)劃放療前的腫瘤體積描繪，檢測(cè)早期腫瘤復(fù)發(fā)，區(qū)分假性進(jìn)展和復(fù)發(fā)，并具有預(yù)后價(jià)值[31]。18F-FET 是PET 最常用的氨基酸示蹤劑，其在膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)病灶顯示中占優(yōu)勢(shì)是由于它對(duì)腫瘤有親和力，而且能在顯像是因其在正常腦組織中代謝不活躍而呈低背景[32]。此外，研究發(fā)現(xiàn)[33]使用帶有氨基酸示蹤劑的PET在檢測(cè)假性進(jìn)展方面似乎特別有用，因?yàn)樵谀[瘤組織中氨基酸攝取增加，但在輻射誘導(dǎo)的改變區(qū)域中氨基酸攝取率很低或不存在。18F-FET PET與MRI相結(jié)合可以更精確地描述代謝活躍的腫瘤即復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤，并且比僅由常規(guī)MRI 提供的信息更具特異性，由此可以更準(zhǔn)確地診斷標(biāo)準(zhǔn)治療后的膠質(zhì)瘤假性進(jìn)展或復(fù)發(fā)[34]。但18F-FET 半衰期較長(zhǎng)，在體內(nèi)停留時(shí)間較久，可能會(huì)導(dǎo)致病灶攝取示蹤劑特異性降低[35]。

4 影像組學(xué)在假性進(jìn)展與復(fù)發(fā)鑒別中的應(yīng)用

影像組學(xué)作為一種新興的以定量成像技術(shù)為基礎(chǔ)的非侵入性方法，利用若干影像學(xué)特征定量描述醫(yī)學(xué)影像中病灶的形態(tài)和病理特征，為癌癥研究提供了新的選擇，在相同的提取數(shù)據(jù)下，可以進(jìn)行從基因組到臨床相關(guān)因素的宏觀和微觀分析。由于腫瘤在個(gè)體、組織、細(xì)胞和基因組等不同水平上的異質(zhì)性，放射組學(xué)提供了一種方便、低成本的非侵入性動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)手段[36]。Elshafeey 等[37]通過(guò)研究磁共振灌注圖像的放射學(xué)特征來(lái)識(shí)別膠質(zhì)母細(xì)胞瘤假性進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)基于MRI 灌注的放射組學(xué)模型在區(qū)分膠質(zhì)瘤治療后假性進(jìn)展和復(fù)發(fā)方面表現(xiàn)出很高的準(zhǔn)確性、敏感性和特異性，為無(wú)創(chuàng)性鑒別膠質(zhì)瘤真性進(jìn)展與假性進(jìn)展提供了可靠的選擇。此外，有文獻(xiàn)提到，深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)對(duì)提升影像組學(xué)診斷的準(zhǔn)確性有所幫助。如Jang等[38]初次利用長(zhǎng)短時(shí)記憶與卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional Neural Networks，CNN)兩者相結(jié)合的模型對(duì)膠質(zhì)瘤術(shù)后真假性進(jìn)展進(jìn)行研究，通過(guò)MRI 影像組學(xué)特征建立的預(yù)測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)了在驗(yàn)證集中該模型ROC 曲線下面積(area under the curve，AUC)值為0.83，由此可見(jiàn)影像組學(xué)在鑒別膠質(zhì)瘤真假性進(jìn)展方面具有一定的潛力。

5 小結(jié)

目前，區(qū)分膠質(zhì)瘤患者的復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展(pseudoprogression，PSP)還沒(méi)有單一有效的影像診斷方法，我們需要結(jié)合不同的MRI 模式以提高對(duì)二者的鑒別能力，并揭示腫瘤浸潤(rùn)的程度，與標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)MRI技術(shù)相比，先進(jìn)的成像方法(如功能成像和灌注成像)可以讓我們更深入、非侵入性地洞察腦部病變，從而提高診斷成像的特異性。同時(shí)，還可利用PET 成像結(jié)合MRI 對(duì)膠質(zhì)瘤早期復(fù)發(fā)和假性進(jìn)展進(jìn)行診斷及鑒別診斷，從而提高診斷效能。

此外，影像組學(xué)在腫瘤診療中表現(xiàn)出很大的價(jià)值和潛力，是近年來(lái)新發(fā)展起來(lái)的一種為腦腫瘤精準(zhǔn)診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)和療效評(píng)估等提供了突破口的診斷方式，但在臨床實(shí)踐中仍然存在一些問(wèn)題[39]。希望在未來(lái)的發(fā)展中，影像組學(xué)能在相關(guān)機(jī)器學(xué)習(xí)理論的不斷完善、研究方法的不斷規(guī)范化中以及MRI數(shù)據(jù)大量積累和采集標(biāo)準(zhǔn)化中不斷發(fā)展，進(jìn)而有利于我們對(duì)腦膠質(zhì)瘤的有更深的了解。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。