磁共振成像評(píng)估直腸癌新輔助治療后療效的研究進(jìn)展

李戟玭，毛蕾，周雪婷，馬文莉，謝轉(zhuǎn)紅，王祥

每年全球有超過(guò)10萬(wàn)人被診斷患有直腸癌，70%是局部晚期直腸癌(l ocal l y advanced r ect al cancer，LACR)[1]。目前局部晚期直腸癌仍以手術(shù)治療為主，新輔助放化療(neoadj uvant chemoradiot herapy，nCRT)聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)(tot al mesor ect al excision，TME)是局部晚期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[2-3]。新輔助治療后腫瘤反應(yīng)各異，部分可能出現(xiàn)疾病緩解，小部分患者可能出現(xiàn)疾病進(jìn)展[4]，直腸癌患者的腫瘤反應(yīng)與腫瘤局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，是影響直腸癌患者治療后無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間與總體生存時(shí)間的主要因素[5-6]。局部晚期直腸癌患者在接受新輔助放化療后腫瘤完全消退被定義為病理完全緩解(pat hol ogical compl et e response，pCR)[7]。有15%～30%的直腸癌患者在接受新輔助治療后可實(shí)現(xiàn)病理完全緩解[8]，對(duì)于新輔助治療后達(dá)到病理完全緩解的直腸癌患者而言，根治性手術(shù)可能會(huì)導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥，例如術(shù)后感染、泌尿和性功能障礙等，而并未延長(zhǎng)生存時(shí)間[9]。因此對(duì)于此類患者而言，不進(jìn)行根治性手術(shù)而采用嚴(yán)格的隨訪和觀察策略(wat ch-and-wait)是可行的[7-8]。并且及早預(yù)測(cè)治療效果有助于預(yù)先確定治療效果良好或較差者，以便及早調(diào)整和優(yōu)化治療。因此術(shù)前對(duì)新輔助治療后腫瘤反應(yīng)的準(zhǔn)確評(píng)估有助于確定進(jìn)一步治療方案[8]。本文旨在對(duì)目前MRI評(píng)估直腸癌新輔助治療后病理完全緩解的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 MRI評(píng)估LACR新輔助治療后病理完全緩解的價(jià)值

2016年歐洲胃腸道和腹部放射學(xué)會(huì)推薦將盆腔MRI列為所有直腸癌患者術(shù)前分期判斷的常規(guī)檢查手段[10]。盆腔MRI能夠清楚地顯現(xiàn)直腸壁各層組織及周圍脂肪間隙，通過(guò)三維重建形成各個(gè)斷面的整體成像，包括直腸系膜的軟組織和筋膜[11]。并且高場(chǎng)強(qiáng)的MRI能夠更快采集圖像，并有更高的空間分辨率及信噪比，能夠改善直腸壁的可見(jiàn)性[12]，進(jìn)而為治療方案的選擇提供依據(jù)。隨著技術(shù)發(fā)展，除了形態(tài)學(xué)MRI，越來(lái)越多的功能MRI技術(shù)應(yīng)用于臨床，如擴(kuò)散加權(quán)成像(di f f usi on wei ght ed i magi ng，DWI)、擴(kuò) 散 峰 度 成 像(dif f usion kur t osis imaging，DKI)、動(dòng) 態(tài) 對(duì) 比 增 強(qiáng)MRI(dynamic cont r ast-enhanced MRI，DEC-MRI)等?，F(xiàn)將不同MRI技術(shù)在評(píng)估局部晚期直腸癌新輔助治療的診斷價(jià)值進(jìn)行介紹。

1.1 常規(guī)MRI

常規(guī)MRI是目前最常用的評(píng)估腫瘤反應(yīng)的技術(shù)，其評(píng)估新輔助治療的療效是基于T2WI持續(xù)性腫瘤信號(hào)強(qiáng)度及治療前后腫瘤體積變化。當(dāng)腫瘤體積縮小且T2WI的信號(hào)強(qiáng)度低并均一，表現(xiàn)為組織纖維化且無(wú)殘留腫瘤信號(hào)時(shí)，則認(rèn)為患者達(dá)到新輔助治療后完全緩解[13]。Kim等[14]研究顯示先標(biāo)化治療后的腫瘤信號(hào)強(qiáng)度，再測(cè)量不同信號(hào)強(qiáng)度的體積有助于提高pCR的診斷率(AUC=0.831)，而直接測(cè)量整體腫瘤體積的準(zhǔn)確度較低(AUC=0.700～0.792)。MERCURY試驗(yàn)組(magnet ic resonance imaging in rectal cancer European equival ence study)提出基于MRI的腫瘤消退程度(MRI assessment of tumor regr ession gr ading，mr TRG)評(píng)估新輔助治療后腫瘤反應(yīng)狀態(tài)，并且廣泛用于臨床。mr TRG分級(jí)系統(tǒng)來(lái)源于病理TRG分級(jí)，包括Dwor ak、Mandar d、Rayn分級(jí)系統(tǒng)等，其中，Mandar d分級(jí)是目前針對(duì)腫瘤消退程度半定量評(píng)估最常用的方法之一，可分為5級(jí)：mr TRG1級(jí)，腫瘤完全消退，纖維組織中無(wú)殘存的腫瘤細(xì)胞；mr TRG2級(jí)，纖維組織為主的病灶內(nèi)有極少殘存腫瘤細(xì)胞(不易發(fā)現(xiàn)或鏡下發(fā)現(xiàn))；mr TRG3級(jí)，纖維組織為主并有少量殘存細(xì)胞(較易發(fā)現(xiàn))，可有黏液存在；mr TRG4級(jí)，腫瘤細(xì)胞為主，可有纖維化或黏液；mr TRG5級(jí)：腫瘤無(wú)消退[15]。Jang等[16]研究顯示，mr TRG1級(jí)診斷pCR的特異度較高(93.5%)，但是敏感度較低(32.3%)，同樣，mr TRG1/2級(jí)的敏感度較高(69.9%)，特異度也較低(62.2%)。與之相似的是，Bhoday等[17]研究結(jié)果顯示mr TRG1級(jí)診斷pCR的敏感度為27.8%，mr TRG1/2級(jí)的敏感度為66.7%。然而常規(guī)MRI不易鑒別新輔助治療導(dǎo)致的纖維化、細(xì)胞水腫及壞死與腫瘤殘余灶，因此DWI、DKI及DEC-MRI等功能MRI被應(yīng)用于臨床。

1.2 擴(kuò)散加權(quán)成像

DWI以水分子在細(xì)胞內(nèi)外的自由擴(kuò)散為基礎(chǔ)，反映組織內(nèi)部的微環(huán)境。水分子在生物組織中的擴(kuò)散率取決于許多因素，包括溫度、組織細(xì)胞密度、細(xì)胞外組織情況、細(xì)胞膜的完整性和液體的粘度[18]。研究顯示，DWI用于評(píng)估局部晚期直腸癌新輔助放化療后是否達(dá)到pCR優(yōu)于常規(guī)MRI，其準(zhǔn)確度較高[19-20]。Yang等[21]研究結(jié)果表明ADC評(píng)估直腸癌pCR的敏感度和特異度分別為78%和96.2%，AUC為0.912～0.945，其診斷價(jià)值較高。ADC是評(píng)估水分子在組織內(nèi)擴(kuò)散的定量參數(shù)，與組織細(xì)胞密度呈負(fù)相關(guān)[22]，腫瘤細(xì)胞限制水分子的擴(kuò)散，隨著腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞密度增大，并且細(xì)胞外組織的結(jié)構(gòu)被破壞，導(dǎo)致ADC值下降[23]。放化療會(huì)使腫瘤細(xì)胞壞死，并伴有不同程度的纖維化、水腫和炎癥，從而ADC值增加[24]。此外，ADC值增加程度不同也可反映腫瘤組織對(duì)新輔助治療的敏感性不同[22,24]。目前大部分研究通過(guò)測(cè)量治療前、治療中及治療后ADC值判斷腫瘤反應(yīng)程度，但是結(jié)果不完全相同，例如，De Fel ice等[22]研究發(fā)現(xiàn)治療中的ADC值診斷價(jià)值最高，Yang等[21]研究發(fā)現(xiàn)治療后的ADC值診斷價(jià)值最高，而Del l i Pizzi等[24]研究發(fā)現(xiàn)治療前后ADC變化值的診斷價(jià)值最高，這可能與ADC值測(cè)量受到MRI硬件和場(chǎng)強(qiáng)、采集方案和測(cè)量方法變化的影響有關(guān)，因此未來(lái)研究可探討標(biāo)準(zhǔn)化DWI實(shí)施方案，進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確度。

1.3 擴(kuò)散峰度成像

2005年，Jensen等[25]首次提出DKI模型，其初始目的是為定量測(cè)定擴(kuò)散偏離高斯分布的程度。傳統(tǒng)的DWI模型基于水分子的高斯分布，而真實(shí)的生物組織中水分子擴(kuò)散為非高斯分布，水分子的擴(kuò)散受周圍環(huán)境的限制程度越大，擴(kuò)散的非高斯性越顯著[26]。DKI通過(guò)平均擴(kuò)散系數(shù)(mean dif f usion，MD)和平均峰度系數(shù)(mean kur t osis，MK)兩個(gè)定量指標(biāo)評(píng)估水分子的擴(kuò)散程度和量化擴(kuò)散差異。程鑫濤等[27]定量分析DKI參數(shù)，結(jié)果顯示新輔助治療后的MK評(píng)估新輔助治療療效的價(jià)值較高，在最佳閾值下其AUC為0.823，敏感度為76.5%，特異度為63%。Hu等[28]研究顯示新輔助治療后MK診斷價(jià)值更高，其敏感度和特異度分別為92.9%、83.3%，AUC為0.908。王莉莉等[29]研究發(fā)現(xiàn)DKI與腫瘤的分期及分化程度存在一定相關(guān)性，并得出其可用于評(píng)估預(yù)后和指導(dǎo)治療。DKI是在DWI基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展延伸，作為一種非高斯模式獲取生物組織復(fù)雜結(jié)構(gòu)特征的多參數(shù)成像，較DWI更能反映真實(shí)組織的特征。

1.4 動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI

隨著技術(shù)發(fā)展，DCE-MRI被廣泛應(yīng)用，其不僅對(duì)腫瘤分期提供重要參考價(jià)值，而且在評(píng)估腫瘤血管生成方面也有重要作用[30]。血管生成是腫瘤生長(zhǎng)所必需的，在惡性病變中新生的微血管內(nèi)皮不完整，導(dǎo)致血管通透性增加，靜脈注射對(duì)比劑后病灶局部灌注增多，增強(qiáng)早期即出現(xiàn)明顯的強(qiáng)化[31]。DCE-MRI可進(jìn)行定性、定量及半定量分析組織的特征，Pet r il l o等[32]通過(guò)定性分析得出DCE-MRI診斷pCR的敏感度為81%，特異度為85%。Gol l ub等[33]聯(lián)合應(yīng)用DCE-MRI及常規(guī)MRI診斷完全緩解的敏感度、特異度及AUC分別為53%、76%及0.68，相較于單獨(dú)使用常規(guī)MRI的診斷價(jià)值較高(敏感度、特異度及AUC分別為42%、77%及0.66)。童彤等[34]通過(guò)定量分析轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Ktrans)、細(xì)胞外血管外空間的體積分?jǐn)?shù)(Ve)和速率常數(shù)(Kep)，結(jié)果顯示Ktrans診斷pCR的AUC為0.837，Ve和Kep的AUC分別為0.655和0.654。Dij khof f等[30]定量分析得出Ktrans值越高，則腫瘤緩解程度越好；半定量分析得出治療前的對(duì)比攝取曲線的晚期傾斜率越低，則腫瘤緩解越好。DCE-MRI診斷直腸癌新輔助治療后病理完全緩解的價(jià)值較高，但是目前關(guān)于半定量分析的研究較少。

1.5 基于MRI影像組學(xué)評(píng)估LACR新輔助治療后病理完全緩解的價(jià)值

Yi等[35]研究基于T2WI的影像組學(xué)評(píng)估新輔助治療后pCR、良好反應(yīng)組及腫瘤降期組的AUC分別為0.91、0.90和0.93，評(píng)估新輔助治療療效的價(jià)值較高。Aker等[36]研究顯示基于T2WI的影像組學(xué)可用于評(píng)估直腸癌新輔助治療后的療效，評(píng)估間隔時(shí)間為6.2周及10.4周時(shí)，其診斷pCR的AUC分別為0.75及0.88。Bul ens等[37]研究表明基于T2WI及DWI的影像組學(xué)評(píng)估pCR的AUC為0.83～0.86。Liu等[1]對(duì)2252個(gè)nCRT治療前后影像組學(xué)特征進(jìn)行提取分析并建模，得出基于T2WI及DWI影像組學(xué)評(píng)估pCR的AUC為0.918～0.971，評(píng)估pCR準(zhǔn)確度為91.9%～97.1%。舒震宇等[38]關(guān)于MRI紋理分析技術(shù)在評(píng)估直腸癌新輔助治療療效研究顯示，在不同區(qū)域紋理值中熵值的診斷價(jià)值最高，其AUC為0.885，敏感度為100%，特異度為66.7%。因此，基于MRI影像組學(xué)評(píng)估LACR新輔助治療后pCR的價(jià)值較高。近年來(lái)關(guān)于影像組學(xué)評(píng)估新輔助治療后腫瘤反應(yīng)的臨床研究逐漸增多，因?yàn)橛跋窠M學(xué)能從MRI圖像中提取海量的影像定量特征，挖掘大量肉眼不能識(shí)別的信息，從而得到全面的腫瘤特征信息，達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)療的目的。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床實(shí)踐中，基于MRI的影像組學(xué)評(píng)估直腸癌新輔助治療后腫瘤反應(yīng)的臨床應(yīng)用前景十分廣闊。

2 MRI聯(lián)合其他診斷方法評(píng)估LACR新輔助治療后病理完全緩解的價(jià)值

2.1 MRI聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室檢查

Yoo等[39]研究了癌胚抗原聯(lián)合mr TRG診斷pCR的價(jià)值，結(jié)果顯示兩者聯(lián)合明顯高于單獨(dú)使用mr TRG，兩者AUC分別為0.728和0.680。Reece等[40]表明通過(guò)監(jiān)測(cè)血液中的循環(huán)腫瘤DNA(cir cul ating t umour DNA，ct DNA)水平的變化，可以反映對(duì)腫瘤治療后的全身反應(yīng)。與正常人相比，腫瘤患者體內(nèi)存在大量ct DNA，它們來(lái)自于凋亡或(和)壞死的腫瘤細(xì)胞，這些源于腫瘤組織或循環(huán)腫瘤細(xì)胞的DNA片段攜帶著腫瘤特異性DNA序列進(jìn)入血液循環(huán)，形成了可在外周血中檢測(cè)到的循環(huán)腫瘤DNA[41]。近年來(lái)，ct DNA檢測(cè)在腫瘤的早期診斷與篩查、療效判斷與預(yù)后評(píng)估、耐藥監(jiān)測(cè)與用藥指導(dǎo)中得到廣泛應(yīng)用，但目前關(guān)于ct DNA評(píng)估新輔助治療后的腫瘤反應(yīng)的原始研究較少，期待更多原始研究進(jìn)一步探討。但是腫瘤應(yīng)答率與新輔助治療結(jié)束至手術(shù)間隔時(shí)間密切相關(guān)，目前臨床選用6～8周為間隔時(shí)間，部分患者在此時(shí)間內(nèi)未達(dá)到完全緩解，但是表現(xiàn)出良好的治療效果，因此，在評(píng)估復(fù)發(fā)、再生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移等風(fēng)險(xiǎn)后，在嚴(yán)密的觀察及隨訪下可適當(dāng)推遲手術(shù)時(shí)間[42]。因此在后續(xù)研究中可進(jìn)一步探討最佳間隔時(shí)間。

2.2 MRI聯(lián)合內(nèi)鏡檢查

Bhoday等[17]比較了mr TRG與內(nèi)鏡下殘留異常黏膜(residual mucosal abnor mal ity，RMA)診斷pCR的準(zhǔn)確度，結(jié)果顯示mr TRG的診斷價(jià)值明顯高于RMA(OR=10.20)，比較兩者的假陽(yáng)性率，mr TRG小于RMA(OR=0.47)，聯(lián)合使用兩者的診斷準(zhǔn)確度(63%)低于單獨(dú)使用mr TRG(94%)。然而，Cho等[43]研究顯示mr TRG聯(lián)合內(nèi)鏡診斷pCR的價(jià)值(AUC=0.77)高于單獨(dú)使用mr TRG(AUC=0.57)，低于單獨(dú)使用內(nèi)鏡(AUC=0.82)，但是考慮到內(nèi)鏡不能準(zhǔn)確評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，仍建議使用聯(lián)合診斷方法。

2.3 MRI聯(lián)合PET-CT

Aiba等[44]研究發(fā)現(xiàn)MRI聯(lián)合PET-CT診斷新輔助治療后腫瘤反應(yīng)的價(jià)值(AUC=0.844～0.846)并沒(méi)有較MRI單獨(dú)診斷(AUC=0.849～0.853)的價(jià)值高，而Ippol it o等[45]研究表明聯(lián)合使用ADC和標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(st andar dized uptake val ue，SUV)可提高pCR的診斷準(zhǔn)確度。雖然聯(lián)合使用MRI及PET-CT可提高直腸癌新輔助治療后的pCR診斷率，但是在臨床應(yīng)用中應(yīng)權(quán)衡兩者聯(lián)合的診斷價(jià)值與經(jīng)濟(jì)效益。

綜上，MRI評(píng)估直腸癌新輔助治療后病理完全緩解有較高的價(jià)值，在臨床應(yīng)用中聯(lián)合多種成像模式可提高診斷價(jià)值，影像組學(xué)技術(shù)的發(fā)展為評(píng)估直腸癌新輔助治療療效提供了新的機(jī)遇和方法，基于MRI的影像組學(xué)納入了腫瘤的多個(gè)參數(shù)，其診斷效能更高，臨床應(yīng)用前景廣泛。此外，ct DNA是血液中腫瘤衍生的片段化DNA，屬于液體活檢，相比于腫瘤組織活檢，其操作簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)，可多次實(shí)施，具有替代傳統(tǒng)活檢的潛質(zhì)，但是目前關(guān)于MRI聯(lián)合ct DNA評(píng)估直腸癌新輔助治療療效的原始研究數(shù)量有限，將兩者聯(lián)合用于診斷腫瘤pCR是非常有前景的。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。