制藥車間布局設計若干問題的探討

姚玉成

（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，江蘇連云港 222062）

1 問題的提出

當前中國藥廠正取得蓬勃發(fā)展，但是，伴隨著大量的藥廠建設，制藥車間廠房在前期設計方案中同時也暴露出若干問題，其中一大部分是由于在具體的布局設計過程中存在考慮不周、設計不當、設計不足或過度設計等原因造成的。眾所周知，從事藥品生產(chǎn)活動，應當遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及相關法律法規(guī)[1]，本文主要針對如何通過合適的制藥車間布局設計，最大限度地降低使用該廠房生產(chǎn)藥物藥品的產(chǎn)品質(zhì)量風險，確保藥物藥品的生產(chǎn)質(zhì)量，同時提高生產(chǎn)效率，關于其他常規(guī)的消防、安全、環(huán)保、節(jié)能等設計注意事項未著重展開論述。

制藥車間布局設計首先要關注藥品生產(chǎn)質(zhì)量，最大限度地降低藥品的污染、交叉污染、混淆和差錯風險。在藥品生產(chǎn)領域，質(zhì)量源自設計QbD（Quality by Design）理念指出，藥品質(zhì)量首先是設計出來的，然后是生產(chǎn)出來的，不是靠最終檢驗出來的。QbD將質(zhì)量控制重心前移，強化前期的系統(tǒng)全盤設計，預估出擬生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量，并嚴格生產(chǎn)過程以達到預期的藥品質(zhì)量。

藥廠廠房、設施、設備、工藝等方面的設計是否科學、合理、精心，將在潛移默化中對藥品生產(chǎn)質(zhì)量產(chǎn)生基礎性、支撐性、持久性的重要影響。良好的藥廠廠房工藝布局設計，能帶來藥品生產(chǎn)質(zhì)量的提升，提高藥廠的生產(chǎn)效率，加大安全、環(huán)保水平，減少不必要的廠房建設、運營等成本支出。

制藥工程設計工作的好壞，從大的方面來說，可以直接影響到藥品的生產(chǎn)質(zhì)量，也關乎用藥患者的生命健康；從小的方面而言，影響到藥品生產(chǎn)廠房的使用效率，如果廠房前期設計方案把關不嚴，項目建設實施時，輕則導致小改小修，重則造成較大返工浪費，影響到藥廠的初期建設投入及日常運營成本，事關藥廠的市場競爭力。

2 問題的分析

GMP 早在1963 即誕生，催生于真實發(fā)生的重大藥品生產(chǎn)質(zhì)量事故災難。如今，GMP 已獲得國內(nèi)外制藥產(chǎn)業(yè)界公認，符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本規(guī)律，代表了現(xiàn)代藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的方向，它注重管理理念與科學技術的有機結(jié)合，極端重視藥品的生產(chǎn)質(zhì)量、安全和受控，全面規(guī)范影響藥品生產(chǎn)質(zhì)量的硬件、軟件、人員、物料等各方面的每一個因素，但是其嚴格嚴謹卻不機械教條，奉行基于科學知識、基于實驗數(shù)據(jù)、基于風險評估的持續(xù)改進（Continual Improvement）精神。當然，基于風險評估的內(nèi)涵不能理解錯，它是基于科學知識、實驗數(shù)據(jù)和豐富經(jīng)驗的風險分析，不是亂作決定。

隨著網(wǎng)絡的發(fā)達，資訊的互通有無，國內(nèi)制藥人的消化吸收，許多先進的藥品生產(chǎn)理念出現(xiàn)在國內(nèi)藥廠設計方案中。比如：裝配式模塊化操作間（廠房）設計；立體化重力流固體制劑車間布局；無塵化密閉化生產(chǎn)及物料轉(zhuǎn)移，防止粉塵交叉污染理念；通過核心操作區(qū)的隔離器技術（Isolator Technology）降低無菌藥品生產(chǎn)背景區(qū)域的環(huán)境條件；通過核心操作區(qū)的吹灌封技術（Blow/Fill/Seal Technology）降低無菌藥品生產(chǎn)背景區(qū)域的環(huán)境條件；重視夾層和/或技術層的檢修操作，采用穿墻式、穿樓板式設計，盡量減少對潔凈區(qū)的不利干擾；重視車間主要操作工序參觀檢查面的設計，讓人們不用經(jīng)過繁瑣更衣就可直觀了解關鍵工序現(xiàn)場操作情況；對于高效能、高活性HPAPIs（Highly Potent）藥品的密閉化、綠色化生產(chǎn)，單向流理念，保護質(zhì)量保護人員保護環(huán)境一體化；集生產(chǎn)、存儲、質(zhì)檢、公用工程和輔助設施等功能于一體的超大體量聯(lián)合廠房思想；空調(diào)分區(qū)化，布局分區(qū)化理念；精準投料、用料等精細化生產(chǎn)思想；潔凈室排水的空氣阻斷（Air Break）等。制藥工程設計需要先進性和實用性，制藥工程設計者應不斷學習，與時俱進，盡量做到設計理念國內(nèi)領先、國際先進。

但是，在具體的國內(nèi)制藥廠房設計領域，失敗或欠缺的設計案例也不乏其例，常見的設計不足或缺陷有：

（1）人流、物流路線不流暢，松散不緊湊，路線設計臃腫，經(jīng)常出現(xiàn)“走冤枉路”的情況。特別是針對大宗物料人工轉(zhuǎn)移的物流路線，物料輸送路程簡捷是非常重要的，如果不必要的路線過長，不僅增加操作工的勞動負擔，延長了勞動時間，降低了工作效率，而且增加了物料在沿途受到污染，發(fā)生混淆差錯的風險。例如，在具體的藥廠車間物流路線設計時，可以采用U 型布置長條式流水線操作，優(yōu)化人流、物流路線，盡量減少物料特別是大宗物流的轉(zhuǎn)移距離。在人流、物流路線設計上，“廠區(qū)和廠房內(nèi)的人、物流走向應當合理”[2]，不能機械地理解人物流不交叉，通常在布局設計時，將廠房“總的人流口”與“總的物流口”分開且相互保持一定距離防止產(chǎn)生不利干擾，但是不能教條地認為所有人流物流都分開，否則沒法解釋人帶物轉(zhuǎn)移的問題。GMP 關注的是人物流的路線設計應首先要確保，原輔料、包材、中間產(chǎn)品、成品等在建筑內(nèi)部及建筑之間周轉(zhuǎn)通過時防止受到污染[3]，制藥車間廠房人物流路線設計要抓住這個關鍵點，否則會事倍功半。

（2）潔凈區(qū)面積臃腫，或B 級區(qū)臃腫，潔凈區(qū)（室）“虛胖”，造成空調(diào)、設備、能耗等產(chǎn)生不必要的浪費。同一個潔凈操作間內(nèi)安裝多套同功能工藝設備，考慮到某個特定工序生產(chǎn)操作，在不能證明其是完全密閉的情況下，同一個潔凈室內(nèi)不能同時生產(chǎn)兩個不同的產(chǎn)品品種，如果單個工序操作間面積過大，雖然面積上能夠滿足多個產(chǎn)品同時生產(chǎn)，但是卻只能同時生產(chǎn)同一個產(chǎn)品，勢必造成操作間、面積、設備等資源閑置浪費。另外，對于生產(chǎn)含HPAPIs 物料暴露的區(qū)域，如果不能證明同一潔凈區(qū)內(nèi)人員、物料流動是無交叉污染的，則同一潔凈區(qū)內(nèi)不能同時生產(chǎn)兩個不同的含HPAPIs 物料的藥品品種。如果同一潔凈區(qū)面積過大，當生產(chǎn)某個HPAPIs 產(chǎn)品時，此潔凈區(qū)內(nèi)由于不能同時生產(chǎn)其他品種，同理也造成不必要的潔凈區(qū)（室）、設備等資源閑置浪費，降低了使用效率。在藥廠潔凈區(qū)布局設計時，不僅要避免單個潔凈室面積過大，而且要避免潔凈室數(shù)量過多。眾所周知，藥廠潔凈室均要進行潔凈度定期確認驗證和日常環(huán)境監(jiān)測，多一個潔凈室即多一份QC 潔凈度檢測成本。這在純化水、注射用水等使用點設置上也是同理，多一個用水點即多一份QC 水質(zhì)檢測成本。因此，減少不必要的潔凈室，減少不必要的純水點和注射水點，“瘦身”才能提高活力和競爭力。

（3）同一棟廠房內(nèi)的空調(diào)房、水處理等公用工程房間、庫房等與生產(chǎn)車間設計時相互穿插，須綜合考慮，方案設計時不予注意，實施生產(chǎn)操作時就易發(fā)生串崗。空調(diào)、制水等公用工程正常的操作、檢修工作的進出通道與車間正常工藝生產(chǎn)操作的進出，存在妨礙干擾?！皯敳扇∵m當措施，防止未經(jīng)批準人員的進入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應當作為非本區(qū)工作人員的直接通道?！盵2]如果將各區(qū)適當獨立分區(qū)設計，則會給日常運行維護帶來諸多便利性，更重要的是盡量減少對車間正常生產(chǎn)操作帶來的負面影響。

（4）在生產(chǎn)工藝流程中處于相鄰工序的操作間，本來可以相鄰安排，但是在車間內(nèi)部工藝布局設計時，卻予以拆散分離，“工藝流線松散，不緊湊，沒有壓實”。導致上下游工序物料輸送、轉(zhuǎn)移，相隔甚遠，距離過大，大大犧牲了生產(chǎn)效率，給藥品生產(chǎn)質(zhì)量帶來不必要的負面影響，增加了額外的質(zhì)量風 險。

（5）口服固體制劑車間OSD（Oral Solid Dosage）潔凈區(qū)“潔凈走廊不潔凈”。在常規(guī)的OSD 車間設計上，潔凈走廊被廣泛采用，通過潔凈走廊可以打通進出多個工序操作間，極大地方便了生產(chǎn)操作。為了有效降低粉塵交叉污染，特別是單走廊設計的OSD 車間，潔凈走廊通常是正壓差最大的，理論上講，正壓最大的潔凈走廊可以有效分隔開兩側(cè)潔凈操作間的空氣交叉污染，使得易產(chǎn)塵操作間的空氣不能擴散、流出到其它房間。但是這樣的潔凈走廊也是OSD 車間粉塵污染的“命門”。試想，如果潔凈走廊被污染了，勢必會污染到所有固體車間潔凈室。這樣就理解了，為什么易產(chǎn)生粉塵暴露的潔凈操作間與潔凈走廊之間不宜直接開門連通。與潔凈走廊相連的易產(chǎn)塵、易產(chǎn)生污染的操作間增加必要的緩沖前室，不是“多此一舉”，而是有效降低粉塵交叉污染的“明智之舉”。

（6）“濫用潔凈走廊”?？赡苁窃O計人員在固體制劑車間潔凈區(qū)設計思路約定俗成了，不管碰到什么潔凈區(qū)，首先想到了設置潔凈走廊。于是藥廠不僅有了D 級走廊，而且還有眾多的C 級走廊，B 級走廊。首先，要擺脫思維定式，藥廠車間布局設計時潔凈走廊不是必須的，設置潔凈走廊的初衷應該是便于生產(chǎn)操作，打通同一潔凈區(qū)內(nèi)不同工序的操作間進出通道，或者是用來打通某一工序的多個不同產(chǎn)品操作間。如果在某個特定潔凈區(qū)設計時，僅針對某一個特定工序且同時只生產(chǎn)某一個產(chǎn)品，例如在設計凍干粉針車間時，將其C 級配液工序獨立設計，自成一體，其人員凈化用室、物料凈化用室均單獨設置，其他輔助房間如清洗間、存放間、稱量間等均可直接對著配液室開門，為了配液潔凈區(qū)的緊湊集中布局，如果再設置C 級走廊就是“畫蛇添足”了。同理，在凍干車間的B+A 級灌裝機房間，也不需要把膠塞滅菌柜、工器具滅菌柜出口單獨設計成滅菌后室，然后再通過B 級走廊與灌裝間相連?？紤]到目前滅菌柜設備制造技術成熟，均帶有滅菌、干燥、降溫等功能，雙扉滅菌柜在出口門開啟時不再有熱氣蒸騰的現(xiàn)象，不會對灌裝間潔凈環(huán)境產(chǎn)生不利影響，故完全可以將滅菌柜出口直接安裝在灌裝間內(nèi)，取消滅菌后室和B級走廊，這樣不僅節(jié)約了B 級潔凈區(qū)的面積，而且還可以有效縮短滅菌后物品轉(zhuǎn)移至灌裝機的路線長度，降低滅菌后的無菌物品因為轉(zhuǎn)移而再次被染菌等污染風險。

（7）對于相互之間有開門或開有傳遞孔（Transfer Hole or Mousehole）的相連房間“跨級別”理解機械化、教條化。在藥廠潔凈室布局設計時，機械地認為只有C 級潔凈室才能和B 級潔凈室相連，只有D 級潔凈室才能和C級潔凈室相連；當人（或物）進入潔凈區(qū)時，機械地認為只有先從非潔凈區(qū)進入D 級潔凈室后才能再進入C 級潔凈室，只有先進入C 級潔凈室后才能再進入B 級潔凈室；同理，當人（或物）退出潔凈區(qū)時，機械地認為只有先從B 級潔凈室退出到C級潔凈室后，才能再從C級潔凈室退出到D級潔凈室，然后再從D 級潔凈室才能退出到非凈化區(qū)。這是一種典型的對GMP 潔凈室殼式污染控制理念（Shell-like Contamination Control Concept）的死板教條理解。在實際潔凈室布局設計中，應根據(jù)藥廠生產(chǎn)產(chǎn)品的品種屬性、產(chǎn)能情況、工藝特點、設備形式等因素綜合考慮，具體問題具體分析。例如，人員可以從非凈化區(qū)經(jīng)過適當設計的更衣室后直接進入B 級潔凈區(qū)，這種設計要注意更衣室的最后階段在靜態(tài)下應與其通向的潔凈室的潔凈度相同，未必非要設計成“先穿C級潔凈服進入C 級潔凈區(qū)后再套更、穿B 級潔凈服進入B 級潔凈區(qū)”的更衣模式。

另外，采用傳遞孔方式可以將已灌封好的最終滅菌無菌產(chǎn)品從C 級灌裝間直接傳至非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)，也可以采用傳遞孔方式將已灌封好的非最終滅菌無菌產(chǎn)品從B 級灌裝間直接傳至非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)。有些企業(yè)或潔凈廠房設計人員擔心，從高級別潔凈區(qū)經(jīng)傳遞孔通過傳送帶傳輸產(chǎn)品至低級別區(qū)域，因傳遞孔兩側(cè)區(qū)域壓差較大，在低級別區(qū)域是否會產(chǎn)生空氣渦流并對高級別潔凈區(qū)造成污染？實際測試表明，渦流是隨著氣流向低級別區(qū)方向流動，不可能倒灌入高級別潔凈區(qū)。對最終滅菌產(chǎn)品而言，從C 級區(qū)對非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)約有20 Pa 以上的正壓差，已軋蓋產(chǎn)品經(jīng)傳遞孔通過傳送帶送往位于非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)的滅菌區(qū)，上述壓差已經(jīng)足夠防止來自非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)的污染，不需要在C 級區(qū)與非潔凈生產(chǎn)操作區(qū)之間設單獨送風夾道，形成實際無人操作的“D級緩沖帶”。對非最終滅菌產(chǎn)品而言，如需要經(jīng)流通蒸汽熱處理的安瓿產(chǎn)品，從傳遞孔傳輸?shù)椒菨崈羯a(chǎn)操作區(qū)時，由于產(chǎn)品已經(jīng)在A 級區(qū)完成融封，可直接從B 級區(qū)的灌封間傳出。如完全采用無菌工藝生產(chǎn)西林瓶灌裝產(chǎn)品，軋蓋在A 級區(qū)或A 級送風環(huán)境中完成，已軋蓋西林瓶經(jīng)傳遞孔可通過傳送帶從B級區(qū)傳輸?shù)紺 級區(qū)，或從C 級區(qū)傳輸?shù)椒菨崈羯a(chǎn)操作區(qū)的外包區(qū)，也可直接從B 級軋蓋間或C 級的軋蓋間傳出[4]。

關于跨級別轉(zhuǎn)移，歐盟無菌藥品第2 版征求意見稿，刪除了“通常來講僅C 級潔凈室可以與B 級無菌工藝區(qū)域相連”條款，增加了跨級別傳遞孔傳遞的條款，與FDA 有關規(guī)范保持了一致。兩者均認為可以“使用傳遞孔來傳遞灌封密閉產(chǎn)品從無菌間至相鄰的無級別房間”，著重強調(diào)了此處的氣流流型試驗應證明空氣不會倒灌，傳遞孔兩側(cè)需要持續(xù)維持足夠的正壓差，即需要連續(xù)監(jiān)測，以便確保壓差出現(xiàn)過低時能夠及時發(fā)現(xiàn)并采取糾偏措施，恢復無菌工藝間的潔凈環(huán)境[5-6]。

（8）對潔凈區(qū)廢棄物傳出通道的理解機械教條化。在藥廠潔凈室布局設計中，機械地認為每個潔凈區(qū)都要設置獨立的廢棄物傳出通道。GB 50457—2019《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計標準》關于廢物通道的條款5.3.5：“醫(yī)藥潔凈室產(chǎn)生的廢棄物應有傳出通道。易產(chǎn)生污染的廢棄物應設置單獨的出口。具有活性或毒性的生物廢棄物應滅活后傳出”。此條款的條文解釋為：醫(yī)藥潔凈室生產(chǎn)過程會產(chǎn)生各種廢棄物，如廢玻璃渣、廢內(nèi)包材、中間質(zhì)量檢查的廢棄物、生物發(fā)酵或動物細胞培養(yǎng)產(chǎn)生的廢液、廢棄的組織細胞等。應根據(jù)生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)規(guī)模以及廢棄物的性質(zhì)、數(shù)量等來確定是否需設置單獨的出口。有些廢棄物須及時傳出生產(chǎn)區(qū)，以免對生產(chǎn)環(huán)境造成污染，如水針生產(chǎn)中安瓿拉絲封口后的廢玻璃渣，廢棄的動物細胞（如雞胚）等，其數(shù)量多，污染大，不易密封，留在潔凈區(qū)會造成環(huán)境污染，所以應設專用廢棄物通道及時傳出。有些生物制品生產(chǎn)過程產(chǎn)生的有毒和有活性的廢棄物，必須滅活后傳出，以免造成生物安全事故，對此必須配置相應的滅活設施（如蒸汽滅菌柜等）。對于規(guī)模不大、工藝簡單、廢棄物數(shù)量不多的生產(chǎn)，可結(jié)合平面布置及原輔料入口，綜合考慮廢棄物的傳出通道。如可將生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的少量廢棄物妥善保存并密封包裝，在生產(chǎn)結(jié)束后通過原料入口氣鎖或傳遞柜傳出。對于無菌潔凈室，如廢棄物不多，包裝良好，不會產(chǎn)生污染，也可通過相鄰低級別區(qū)將廢棄物傳出，而不必從無菌潔凈室直接對外設置專用的廢棄物傳遞通道[7]。

（9）在具體潔凈室內(nèi)，回（排）風口及通風設備位置布局時，通常忽視室內(nèi)風向的因素。在藥廠選址、廠區(qū)規(guī)劃布局時，通常會考慮風向要求，應遠離空氣污染源，如果不能遠離的，空氣污染源應位于廠區(qū)全年最大頻率風向的下風側(cè)，盡可能減少污染源對醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房的影響。在具體的某個潔凈室房間內(nèi)，也應注意房間內(nèi)的風向要求，如果潔凈室內(nèi)存在空氣污染源，也應盡可能減少房間內(nèi)空氣污染源對該潔凈室的空氣污染，潔凈室內(nèi)的風向盡量讓室內(nèi)空氣從相對干凈的區(qū)域流向相對污染的區(qū)域，而不能讓室內(nèi)較臟的空氣隨意擴散；如果潔凈室內(nèi)存在無菌的A級區(qū)，應讓無菌的空氣流向非無菌的區(qū)域，不能讓非無菌的空氣流入無菌的區(qū)域。例如，在進入潔凈區(qū)的“穿潔凈服間”的回排風口設置時，回排風口應位于還未穿潔凈服的一側(cè)，不宜設置在已穿好潔凈服的一側(cè)。在進入B 級區(qū)的“穿B 級潔凈服間”，考慮到是穿無菌服，在車間布局圖設計上通常將雙扉衣物滅菌柜出口設置在“穿B 級潔凈服間”，但應注意衣物滅菌柜出口也宜設置在已穿好無菌服的一側(cè)，不宜放在還未穿無菌服的一側(cè)。研究表明，人體表面無時無刻不在產(chǎn)生大量的微粒，人員的呼吸、說話交流也會向空氣中傳播微生物，因此操作人員是無菌生產(chǎn)潔凈室內(nèi)的最大污染源，是對無菌產(chǎn)品的最大污染風險來源。設計中應合理設計無菌生產(chǎn)潔凈室內(nèi)風向及人流路線，避免穿越單向流保護的核心操作區(qū)，同時人員的站位必須合理設計，應處于室內(nèi)氣流的下風向，以防止對產(chǎn)品的污染。同樣出于減少無菌生產(chǎn)潔凈室內(nèi)污染的考慮，不必要的人員、不必要的活動（如常規(guī)的中間檢測）、不必要的房間（如潔具存放）等盡量避免設置。

（10）在制藥廠房布局設計時，輕視產(chǎn)品的致敏性、致病性、毒性、活性等屬性特征。我國藥廠通常產(chǎn)品眾多，且由于意識到研發(fā)創(chuàng)新的重要性，導致新產(chǎn)品層出不窮。為了節(jié)約投資，藥廠車間、檢驗室通常會遇到屬性不一的產(chǎn)品。特別是在生產(chǎn)車間布局設計上，為了便于人員總更衣管理，某些企業(yè)經(jīng)常將普通屬性產(chǎn)品和具有毒性活性產(chǎn)品的生產(chǎn)區(qū)采用一個集中總更衣布局，人員經(jīng)過同一總更衣區(qū)穿上工作服后再分別進入各自的生產(chǎn)潔凈區(qū)和包裝間，理想地認為藥品暴露是在凈化區(qū)，凈化區(qū)已經(jīng)分開，就可以避免毒性活性產(chǎn)品對普通產(chǎn)品的污染。然而，細究起來，在藥廠實際廠房布局及生產(chǎn)操作中，車間潔凈區(qū)通常會在彩板墻上設計有傳遞孔，將潔凈區(qū)與普通區(qū)包裝線相連，含活性產(chǎn)品物質(zhì)可能會從傳遞孔流出至包裝間，如果產(chǎn)品外表面從潔凈區(qū)出來時黏附有活性物質(zhì)，也會將活性物質(zhì)帶出潔凈區(qū)，另外如果含毒性活性產(chǎn)品在普通區(qū)包裝時發(fā)生破損，也會污染到包裝工人。當活性物質(zhì)吸附在包裝工人工作服上，包裝工人在廠房內(nèi)走動又可能將活性物質(zhì)擴散至他處；活性產(chǎn)品車間維保人員可能因維修工藝設備或更換活性物質(zhì)過濾器等而接觸到活性物質(zhì)，如果再到普通產(chǎn)品車間潔凈區(qū)內(nèi)從事維保工作，也可能導致活性物質(zhì)擴散到普通產(chǎn)品車間內(nèi)。故，根據(jù)產(chǎn)品屬性特征，進行適當?shù)姆謴S房布局（和/或）分區(qū)化布局，也不是多此一舉，而是明智之舉。

另外，在廠區(qū)、車間建筑物設計上是采用先外形后內(nèi)在布局，還是先內(nèi)后外的形式，是采用先總圖后工藝，還是先工藝后總圖的形式，即外形決定工藝布局，還是應該工序布局決定外形。設計人員要統(tǒng)籌、兼顧考慮，不能簡單地就認定誰就決定誰，而是要結(jié)合廠房建設項目實際情況、規(guī)劃要求等，具體問題具體分析。

制藥車間設計深度很重要，大的注意事項容易把握，也易引起人們的重視，如同用“望遠鏡”觀察一樣，大概掃幾眼感覺很好，過得去，差不多。但是制藥車間設計的價值，最終要體現(xiàn)在生產(chǎn)使用上，需要具體的操作員工長期的、身臨其境的、日復一日的操作使用，操作員工的使用感受，順手不順手，好用不好用，如同是在用“顯微鏡”觀察。

在我國藥廠工程建設中有一句口頭禪“好的工程來自好的二次設計”，這句話也深刻反映了制藥車間設計的尷尬——初始的設計深度不足，設計考慮不周，在藥廠工程建設中經(jīng)常需要進行“二次深化設計”。很多藥廠車間建設項目由于設計深度不足，或由于設計需求不夠明確清晰，設計需求發(fā)生變更等，而導致房間（區(qū)域）不是面積過小就是過大，層高不是過低就是過高，房間與設備沒有高度融合，同專業(yè)及不同專業(yè)打架，本該預留的卻沒預留，預留不準，不好柔性擴展，雖然中規(guī)中矩但卻不好用。另外，廠房是給人用的，這就涉及到人因工程學HFE（Human Factors Engineering），人因工程通常是隱形的，因其并無明確的技術指標，而是在外觀形態(tài)，人機界面，色彩搭配等設計方面需要更多地考慮使用者的身心感受。對于具體的制藥車間布局設計也不能照搬照抄，要結(jié)合藥廠各自的實際具體情況，產(chǎn)品的具體品種、屬性及產(chǎn)能要求，生產(chǎn)工藝的具體流程，兼顧工藝設備的選型裝備水平，有針對性地進行設計工作，努力做到設計方案既科學合理又與客觀條件相匹配（Scientific &Commensurate）。

3 示例說明

當下，全球暢銷藥榜單中大分子藥物已經(jīng)占據(jù)半壁江山以上，多數(shù)大分子藥物由于不能口服，常為無菌藥品，且不能高溫滅菌，故其生產(chǎn)車間通常為采用除菌過濾的非最終滅菌無菌車間。在車間布局設計上，首先要梳理生產(chǎn)工藝，有的放矢，例如圖1 是非最終滅菌卡式瓶注射劑車間流程簡圖，主要物流為原輔料稱量、配液、除菌過濾、無菌灌封，燈檢包裝等，另外還有卡式瓶、膠塞、鋁蓋等的清洗滅菌。產(chǎn)品種類為非最終滅菌卡式瓶注射劑藥品，主要工藝設備有卡式瓶洗灌封軋聯(lián)動線，膠塞清洗滅菌機，免洗鋁蓋的滅菌機，工器具滅菌柜，藥液配制及除菌過濾系統(tǒng)等。根據(jù)非最終滅菌無菌產(chǎn)品的相關規(guī)范要求，按潔凈度從高到低將該車間大致分成3 個凈化區(qū)域：用于產(chǎn)品無菌灌封的“B+A 級”的“灌裝區(qū)”，用于藥物配液的C 級“配制區(qū)”，用于瓶子、膠塞、鋁蓋、工器具、潔凈服的洗滅的D 級“洗瓶區(qū)”。圖2 是制藥車間內(nèi)部布局圖示例（非最終滅菌卡式瓶無菌注射液）。

圖1 非最終滅菌卡式瓶注射劑藥品生產(chǎn)工藝流程簡圖Fig.1 Manufacturing process flow diagram of aseptic processing cartridge injection drug products

圖2 制藥車間內(nèi)部布局圖示例（非最終滅菌卡式瓶無菌注射液）Fig.2 Example diagram of pharmaceutical workshop interior layout（aseptic processing cartridge injection）

關于“灌裝區(qū)”布局設計思路：為了便于滅菌后工器具、膠塞、鋁蓋等轉(zhuǎn)移，減少不必要的開關門操作，沒有單獨設計滅菌后室或B 級潔凈走廊，而是將產(chǎn)品灌裝及無菌工器具、滅菌后鋁蓋膠塞的轉(zhuǎn)移等區(qū)域設置成一個大的灌裝間，該房間凈化要求為B級背景的局部A 級。為了便于員工不用經(jīng)過繁瑣的無菌更衣就可以查看灌裝間內(nèi)的實際情況，灌裝間采用可參觀式設計布局，在靠近外圍走廊處設置雙層回風玻璃，既滿足參觀檢查便捷要求也考慮風量較大的回風夾墻要求。操作人員進入灌裝間采用從外圍普通走廊直接更衣的方式，在三更間內(nèi)穿無菌外衣，三更間設計成人員單向流動，無菌服雙扉滅菌柜出口設置在三更間，盡量縮短無菌服的轉(zhuǎn)移路線。考慮到穿無菌服時盡量減少對無菌服的污染，在三更間地面通過畫線管理，穿衣前后嚴格分開，三更間回風口位于穿衣前的一側(cè)，無菌服滅菌柜出口位于穿衣后的一側(cè)，滅菌后的潔凈服由已穿好無菌外衣的人員拿出，最大限度地減少對滅菌后無菌服的染菌污染風險。三更間的門設置成互鎖狀態(tài)，不能同時開啟，并由驗證數(shù)據(jù)確定三更間入口門關閉后，進入灌裝間門可以開啟的延遲時間。此三更間潔凈度要求為靜態(tài)條件下滿足B 級要求。為了保障三更間的更衣無菌水平，三更間設計成只進不出的單向流動，灌裝間人員退出通過單獨的退更通道，用于脫掉潔凈服，退更通道緊鄰灌裝間的房間設計成氣鎖間，此氣鎖間門不能同時被打開，并同理設有延時功能，防止其對灌裝間潔凈度產(chǎn)生不利影響，該室潔凈度設定為靜態(tài)條件下滿足B 級要求即可。灌裝間用過的工器具通過帶有風淋裝置的傳遞窗傳出，在隔壁相鄰的器具清洗間清洗滅菌后再傳回灌裝間使用。非最終滅菌卡式瓶注射劑

產(chǎn)品經(jīng)軋蓋密封后，從灌裝機A 級區(qū)軋蓋工位出來后進入B 級灌裝間，為了便于輸送線自動輸送，在B 級灌裝間通過傳遞小孔直接離開灌裝間，進入“產(chǎn)品出緩沖間”，注意輸送帶在不同潔凈度要求的區(qū)域應斷開設置。產(chǎn)品出緩沖間，不是嚴格意義的潔凈室，包裝燈檢人員可以穿著普通區(qū)工衣直接進入此房間，其潔凈度設置為靜態(tài)條件下滿足C 級要求，該緩沖間頂部設置高效送風口，可以由灌裝間凈化空調(diào)箱一起送風，但是不宜從該緩沖間回風到灌裝間的凈化空調(diào)箱，此緩沖間可以采用只送不回、全排風的方式。灌裝間與產(chǎn)品出緩沖間應設置實時壓差監(jiān)測裝置，要求持續(xù)維持足夠的正壓，為了便于管控，可以將此處壓差合格標準設成警戒限和行動限，例如，壓差值警戒限設定成15～20 Pa，當?shù)陀诰湎拗禃r，壓差監(jiān)控系統(tǒng)即聲光報警并提示相關人員及時查找原因并提高壓差恢復到合格范圍；此處的壓差值行動限設定成10～15 Pa，當?shù)陀谛袆酉拗禃r，不僅要報警及恢復，還要及時對灌裝間進行潔凈度確認。

圖3 圖2 的局部放大圖（洗瓶區(qū)）Fig.3 Local enlargement（bottle-washing area）of Fig.2

圖4 圖2 的局部放大圖（灌裝區(qū)）Fig.4 Local enlargement（filling area）of Fig.2

關于“配制區(qū)”布局設計思路：為了盡量縮短配制系統(tǒng)到灌裝機的距離，配制罐定位布局時設計在緊鄰灌裝間的一側(cè)，考慮到此配制區(qū)的功能比較單一，通常不會出現(xiàn)不同產(chǎn)品同時配制的情況，此車間潔凈區(qū)布局沒有設計C 級潔凈走廊，而是采用大的主操作間——配制間，在配制間內(nèi)開門設置一些小的功能套間，如清洗間，存放間，稱量間。配制間及其相連的功能間均為嚴格意義的C 級潔凈區(qū)。配制區(qū)的人流氣鎖間和物流氣鎖間設計成靜態(tài)C 級。人流氣鎖間兼有穿潔凈服功能，并在人流氣鎖間地面通過劃線管理，嚴格區(qū)分出已穿潔凈服的“后區(qū)”與未穿潔凈服的“前區(qū)”，避免兩區(qū)之間隨意互竄。同理，物流氣鎖間兼有物品消毒功能，也采用劃線管理，嚴格區(qū)分出物品已消毒的“后區(qū)”與還未消毒的“前區(qū)”，注意避免隨意互竄。氣鎖間的回風口均設置在靠近較低潔凈要求的一側(cè)，確保氣鎖間內(nèi)的室內(nèi)風向是從干凈區(qū)域流向相對臟區(qū)。另外，為了保護氣鎖間的潔凈度，外圍的“一更間”和“物品外清間”通常也采用高效空氣過濾器送風，但是只送不回，采用全排風形式，其潔凈度要求可以企業(yè)內(nèi)控為僅靜態(tài)時達到D 級即可。

關于“洗瓶區(qū)”布局設計思路：將洗瓶機、隧道烘箱、膠塞清洗滅菌機、鋁蓋滅菌機布局在一個大的洗瓶間內(nèi)，瓶子、膠塞、鋁蓋通過單獨設置的較大的物料氣鎖間直接進入洗瓶間，縮短大宗物流的轉(zhuǎn)移距離，提高生產(chǎn)效率減少勞動強度。另外，用于灌裝間傳出工器具的傳遞窗，工器具滅菌柜，和消毒液配制操作均設計布局在器具清洗間，盡可能縮短工器具傳出、清洗、滅菌和再次傳入灌裝間的轉(zhuǎn)移路線長度?？紤]到車間設計布局緊湊性，減少不必要的面積浪費，灌裝區(qū)、配制區(qū)及洗瓶區(qū)的潔凈服均設置在一個洗衣間集中洗衣，考慮到是不同潔凈區(qū)使用的潔凈服，宜采用三臺洗衣機，即B 級潔凈服的洗衣機，C級潔凈服的洗衣機，D 級潔凈服的洗衣機，分別清洗各自的潔凈服，減少潔凈服清洗驗證的工作量。

圖5 圖2 的局部放大圖（配制區(qū)）Fig.5 Local enlargement（preparation area）of Fig.2

4 結(jié)束語

目前，全球制藥業(yè)的發(fā)展相當迅猛，關于制藥車間設計方面的理念、思路、規(guī)則、注意事項等越來越趨于成熟和完善，制藥車間布局設計中遇到的許多問題、疑點通常不會是設計者初次碰到，有些制藥車間布局設計問題，其實早就被國內(nèi)外制藥前輩、專家、學者細致考慮、分析過了，并提出了解決、完善或優(yōu)化方案。故在制藥車間布局方案設計時，需要大量、廣泛、綜合地檢索、學習、思考國內(nèi)外藥品生產(chǎn)規(guī)范、相關設計標準、條文說明、專家解答、藥廠案例等資料。例如，歐盟GMP 通常涵蓋眾多，包括藥品通則（Basic Requirements for Medicinal Products）、 原料藥通則（Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials）、GMP相關文件（GMP Related Documents）；ATMPs 藥品GMP 要求（GMP Requirements for Advanced Therapy Medicinal Products），和約20 個附錄（Annexes），另有術語表（Glossary）及其它GMP 相關文件（Other Documents Related to GMP）。中國GMP 也有通則和眾多附錄、藥品GMP 指南等，另外，中國經(jīng)驗豐富的學者、專家也曾給出了大量具體的GMP 實施解答。

為了保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量，在制藥車間布局設計時首先要系統(tǒng)地、廣泛地、深入地學習GMP 相關法規(guī)、指南，做到“博學之、審問之、慎思之、明辨之、篤行之”。GMP 是舶來品，有許多先進的思路、理念、方法、案例等，值得設計人員學習借鑒。制藥車間設計應該有唐僧取經(jīng)的精神，師夷長技以自強，不僅要學習中國版GMP，還要學習國際原版GMP。在制藥工程設計中，首先要學習、吃透GMP 知識、規(guī)范、指南，藥政法規(guī)以及相關政策、設計標準、條款等，才能做到制藥工程設計的合規(guī)性。另外，僅對規(guī)范條款死記硬背還遠遠不夠，更重要的是親身投入藥廠工程技改項目實踐，在具體實踐中有所感悟、有所心得。同時，要廣泛學習藥廠的設計案例，做到制藥工程設計的先進性、實用性。

當下，新冠疫情仍在全球肆掠，個別發(fā)達國家加大貿(mào)易、技術等摩擦，中國制藥工業(yè)也受到一些不利影響，然而，危與機并存，從長遠來看，立足于國內(nèi)巨大的內(nèi)需市場，將促進中國制藥產(chǎn)業(yè)界自強不息，早日建成制藥強國。細節(jié)決定成敗。制藥工程設計只有建立在對規(guī)范條款、工藝過程、設備等科學知識、法規(guī)政策的非常熟悉上，以及豐富的閱歷和經(jīng)驗上，才能產(chǎn)生好的設計，既能滿足合法性、合規(guī)性，又具有先進性、實用性，實現(xiàn)藥品生產(chǎn)廠房的質(zhì)量受控（減少藥品生產(chǎn)的污染交叉污染混淆差錯）、生產(chǎn)好用（易操作的高效性，可擴展的靈活性）、安全環(huán)保節(jié)能等方面的有機統(tǒng)一。要先熟悉生產(chǎn)工藝，再熟悉設備，然后再談設計。在制藥車間設計上，也要大力發(fā)揚工匠精神，對職業(yè)敬畏，對工作執(zhí)著，對設計方案勇于擔責，極其注重細節(jié)，精心設計，在持續(xù)改進的道路上永不停步。