國醫(yī)大師李濟(jì)仁治療腫瘤術(shù)后虛勞病的藥物配伍與劑量值數(shù)據(jù)挖掘*

王一葦，李明強(qiáng)，范為民，紀(jì)超凡 ，李 艷

1 皖南醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，安徽 蕪湖 241002；2 皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院中醫(yī)科/國醫(yī)大師工作室

2014年中國的腫瘤粗發(fā)病率達(dá)278.07/10萬，以 40～84 歲中老年人群發(fā)病率最高［1］。根據(jù)《2017版NCCN癌因性疲乏臨床實踐指南》，腫瘤病程中及術(shù)后出現(xiàn)的精力下降、睡眠障礙、注意力不集中、耐久力下降、虛弱等癥狀屬癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）范疇［2］。從中醫(yī)角度看，腫瘤患者出現(xiàn)的失眠、神疲乏力、納差等癥狀屬虛勞病范疇。中醫(yī)藥在腫瘤與虛勞病的治療中有著豐富的臨床實踐經(jīng)驗［3-4］。李濟(jì)仁教授是我國首批國醫(yī)大師，本研究從藥物配伍與劑量值角度分析李濟(jì)仁教授多年來的有效醫(yī)案，希冀挖掘出尚未被認(rèn)識和總結(jié)出的用藥特點。

1 資料與方法

1.1 病例來源從國醫(yī)大師李濟(jì)仁門診病歷系統(tǒng)篩選出2013 年1 月至2018 年10 月中醫(yī)診斷為“虛勞病”的中老年腫瘤術(shù)后病歷。最終收集到550個病案，其中男359例，女191例；患者年齡40～87 歲，平均（59.34±11.50）歲；平均病程（1.45±2.05）年。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［5］與《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［6］并結(jié)合李濟(jì)仁教授的臨床經(jīng)驗，制定虛勞病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括：形神衰弱，身體羸瘦，食少厭食，心悸氣短，自汗盜汗，面容憔悴；或五心煩熱，或畏寒肢冷，脈虛無力等。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）病歷中明確記錄腫瘤既往治療經(jīng)過；3）病歷資料完整；4）經(jīng)治療后由李老評價為有效或顯效。

1.4 病案數(shù)據(jù)庫的建立及數(shù)據(jù)規(guī)范化根據(jù)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的550 個病案文字信息，建立李濟(jì)仁教授治療腫瘤術(shù)后虛勞病的醫(yī)案數(shù)據(jù)庫，并進(jìn)行結(jié)構(gòu)化預(yù)處理。中藥名均以2015 版《中華人民共和國藥典》［7（］以下簡稱《中國藥典》）為標(biāo)準(zhǔn)予以統(tǒng)一，未收錄藥物依據(jù)《中華本草》［8］進(jìn)行規(guī)范。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法頻次與頻率統(tǒng)計利用Excel 2016 完成；關(guān)聯(lián)分析與聚類分析通過Medcase V3.2 數(shù)據(jù)記錄挖掘系統(tǒng)，運(yùn)用加強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)挖掘運(yùn)算模型、Xminer 運(yùn)算工具、強(qiáng)化FP-Growth關(guān)聯(lián)算法、K-means Cluster法進(jìn)行分析［9］。

2 結(jié)果

2.1 高頻藥物李濟(jì)仁教授治療腫瘤術(shù)后虛勞病醫(yī)案高頻藥物分布見表1。

表1 李濟(jì)仁教授治療腫瘤術(shù)后虛勞病高頻藥物分布

2.1.1 處方用藥 處方中共使用藥物310 種，總計9015 藥次，每張?zhí)幏狡骄幬稊?shù)為（16.39±2.27）味。出現(xiàn)頻率＞10%的中藥共40種，藥次之和為5898 次，占總藥次的65.42%，故本研究將高頻藥物作為重點進(jìn)行研究。

2.1.2 高頻藥物的劑量值及其與《中國藥典》規(guī)定劑量比較 黃芪在處方中出現(xiàn)次數(shù)最多；按照功效分類，頻次排前3 位的為補(bǔ)益藥（27%）、清熱藥（25%）、活血化瘀藥（20%）。見表2。

表2 高頻藥物劑量值及與《中國藥典》規(guī)定劑量的比較

續(xù)表2

由于臨床用藥的劑量值分布較為離散，單純使用平均值與標(biāo)準(zhǔn)差無法很好地反映藥物的實際使用情況，故將40 味高頻藥物的207 種劑量值進(jìn)行篩選，剔除頻率＜5%的劑量值后，得到常用藥物的54 種高頻劑量值。進(jìn)一步對李老處方中的藥物劑量與《中國藥典》的記載用量進(jìn)行比較分析（《中國藥典》未收載的白花蛇舌草、喜樹果、貓人參、紅豆杉樹皮、白英、龍葵等6味藥物的8種劑量值不在比較范圍）。在可供比較的46 種劑量值中，有13%（6/46）達(dá)到了《中國藥典》使用量的最大值；54%（25/46）超過了藥典的最大用量；33%（15/46）在藥典規(guī)定的范圍內(nèi)。

2.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果使用強(qiáng)化FP-Growth 關(guān)聯(lián)算法分析藥物與劑量值，得到關(guān)聯(lián)規(guī)則位點結(jié)構(gòu)圖。置信度與支持度前10 位的藥物組合中黃芪、半枝蓮、半邊蓮、白花蛇舌草4 味藥物相互之間的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)。組合頻率最高的劑量值主要為黃芪35 g，白術(shù)15 g，白花蛇舌草30 g，半枝蓮15 g，半邊蓮15 g，全蝎6 g，蛤蚧15 g，土茯苓30 g 等。由關(guān)聯(lián)規(guī)則生成的位點結(jié)構(gòu)圖可知，藥物配伍以黃芪為核心，而劑量配伍以半邊蓮、半枝蓮為核心，且黃芪同時出現(xiàn)兩種較高關(guān)聯(lián)度劑量，分別為35 g與50 g。由此可見，藥物配伍與劑量的分析不完全統(tǒng)一，兩者各有其意義。見圖1—2及表3—6。

圖1 藥物的內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則位點結(jié)構(gòu)

圖2 藥物劑量值的內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則位點結(jié)構(gòu)

表3 藥物內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則項集（支持度）

表4 藥物內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則項集（置信度）

表5 藥物劑量值內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則項集（支持度）

表6 藥物劑量值內(nèi)關(guān)聯(lián)規(guī)則項集（置信度）

2.3 聚類結(jié)果與分析分別將藥物及劑量值作為聚類變量，利用K-means Cluster 方法分析，得到5 個核心藥物聚類組合與4 個核心劑量值聚類組合，并生成聚類樹狀圖，見圖3—4及表7。

圖3 藥物聚類樹狀圖

圖4 劑量值聚類樹狀圖

表7 藥物與劑量值聚類核心組合

3 討論

虛勞之名始見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，又稱“虛”“損”，常為慢性疾病后期所出現(xiàn)的氣、血、陰、陽虧耗［10］。而中醫(yī)治療腫瘤的特色在于增強(qiáng)腫瘤患者機(jī)體免疫功能和抗病能力，改善其生存質(zhì)量［11］。從中醫(yī)病機(jī)的角度分析，患者在進(jìn)行手術(shù)、化療、放療等相關(guān)治療后，盡管從一定程度上控制了病情，但相關(guān)治療也會損傷人體正氣。李濟(jì)仁教授強(qiáng)調(diào)，盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對腫瘤的分類繁多，但其術(shù)后出現(xiàn)的各類虛損癥候均可按中醫(yī)虛勞病進(jìn)行辨治，體現(xiàn)了中醫(yī)異病同治之妙。固本培元法是李濟(jì)仁教授治療腫瘤術(shù)后虛勞病的基礎(chǔ)治法。本法以補(bǔ)益為主。本研究通過篩選李濟(jì)仁教授多年的有效病案，從藥物配伍和劑量值配伍角度對處方數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘與分析，并據(jù)此探索李老的辨治思路。

3.1 固本培元，通補(bǔ)兼施《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干”。李濟(jì)仁教授主張，腫瘤術(shù)后虛勞病的治療，以補(bǔ)益藥作為組方的基礎(chǔ)，扶正固本，但同時必須配伍清熱藥和活血藥，既能起到補(bǔ)而不滯的作用，又能祛除周身殘余邪氣、通利經(jīng)脈氣血，進(jìn)而為正氣復(fù)蘇創(chuàng)造條件。因此，李濟(jì)仁教授不僅喜用黃芪、白術(shù)等味甘性溫的補(bǔ)益藥，還常合白花蛇舌草、半枝蓮、半邊蓮等味苦性寒的清熱藥，及當(dāng)歸、川芎、三棱、莪術(shù)等活血藥，達(dá)到扶助正氣、清熱祛邪、活血通絡(luò)的效果。在劑量選擇上，黃芪、白術(shù)、女貞子、黨參等補(bǔ)益藥以及延胡索、當(dāng)歸、川芎、莪術(shù)等活血通絡(luò)藥劑量偏大，但劑量值標(biāo)準(zhǔn)差較小，波動均在3～5 g內(nèi)；而清熱藥如半枝蓮、貓爪草、半邊蓮、重樓、黃芩、金錢草等劑量較為保守，大多在《中華人民共和國藥典》規(guī)定范圍內(nèi)。臨床實踐證明，這種配伍與劑量比例的療效較為理想。

李濟(jì)仁教授的諸多處方均以黃芪為君藥，但配伍不同時其功效亦各有別。聚類分析結(jié)果很好地展示了李老對于不同功效藥物的配伍技巧。在第一類中，黃芪配伍抗癌攻邪藥物，針對腫瘤術(shù)后正虛邪戀的病機(jī)，通過扶正抗邪、清熱祛邪而為正氣回復(fù)創(chuàng)造條件；第二類中用當(dāng)歸補(bǔ)血湯配伍蟲類藥，旨在行氣活血、祛瘀通絡(luò)，以去除體內(nèi)因腫瘤邪毒引起的氣血瘀阻，使脈道通利、氣機(jī)暢達(dá)，使補(bǔ)益之力達(dá)周身，起到以通助補(bǔ)的效果；由于癌邪內(nèi)生，最易耗傷氣陰，故第三類配伍二至丸以氣陰雙補(bǔ)；第四類配合益胃湯、增液湯以補(bǔ)氣養(yǎng)陰為主，輔以清熱、活血之法，重在滋補(bǔ)邪氣所耗之陰液、生津止渴，清除瘀毒所生之郁熱、調(diào)暢經(jīng)脈；第五類取補(bǔ)中益氣湯配伍健運(yùn)中焦之藥，使虛能受補(bǔ)。

3.2 重劑起沉疴《素問·至真要大論篇》曰：“氣有多少，病有盛衰，治有緩急，方有大小”，指出藥物劑量由病情需要而定。而劑量常被稱為“不傳之秘”，說明中藥劑量無論在中醫(yī)傳承或是在臨床治療中都具有關(guān)鍵性作用［12］。所謂“大劑”“重劑”，在現(xiàn)代研究中稱為超劑量用藥。此類用藥方法古已有之。仝小林教授通過多年研究最終確定《傷寒論》之一兩，當(dāng)為現(xiàn)在的15 克，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出《本草綱目》記載的“古之一兩，今用一錢”的份量［13］。

李濟(jì)仁教授作為新安醫(yī)學(xué)“固本培元派”的代表性人物，用藥素來以“劑大力?！敝Q。根據(jù)與《中國藥典》所載用量的比較可知，無論均數(shù)或單獨對劑量值進(jìn)行的頻數(shù)統(tǒng)計，處方藥物中均有超過半數(shù)達(dá)到或者超過了《中國藥典》藥量記載。李濟(jì)仁教授強(qiáng)調(diào)，盡管《中國藥典》的規(guī)定劑量具有較好科學(xué)性，但臨床用藥時，醫(yī)者必須診查患者體內(nèi)的邪正盛衰情況，結(jié)合病情、甚至藥材的質(zhì)量等因素，可視病情需要加大用量［14］。以黃芪為例，其不僅是藥物配伍的核心，且無論是在配伍抗癌藥時應(yīng)用最大劑量的60 g，還是在配伍活血藥及補(bǔ)氣養(yǎng)陰藥時劑量偏小的35 g，都在《中國藥典》范圍之上。李濟(jì)仁教授將臨證時喜用、善用大劑量的藥物原因總結(jié)為：其一，從“固本培元”角度看，無論邪毒留戀或已去除，腫瘤術(shù)后患者體內(nèi)正氣均會受到較大程度的損傷而處于虛損狀態(tài)，《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“虛則補(bǔ)之，實則瀉之”，此時配伍補(bǔ)益藥需予較大劑量，目的在于扶正抗邪并幫助機(jī)體恢復(fù)正常生理功能；其二，李濟(jì)仁教授繼承了國家級非物質(zhì)文化遺產(chǎn)“張一帖內(nèi)科”的百年治驗，主張以辨證準(zhǔn)確為基礎(chǔ)和前提，用藥猛、擇藥專、劑量重，取重劑以刈病根，達(dá)到“重劑起沉疴”的效果［15］；其三，《中國藥典》中的劑量規(guī)定與臨床實際常用量有所出入，有學(xué)者指出，這一方面是由于中藥劑量變化靈活，受疾病種類、病勢輕重、患者體質(zhì)等多種因素影響［16］；同時，中藥有效成分復(fù)雜，目前在中藥定量方面仍缺少突破性進(jìn)展［12］。

此外，在藥對應(yīng)用方面，李濟(jì)仁教授也有自己的心得。白花蛇舌草與貓爪草、半邊蓮與半枝蓮、墨旱蓮與女貞子、三棱與莪術(shù)、當(dāng)歸與川芎等藥對在聚類方中的劑量均是等量使用。李濟(jì)仁教授認(rèn)為相須為用或相使的作用在于增強(qiáng)療效，因此藥物的劑量也應(yīng)相同，此時兩藥的共性功效方可發(fā)揮到最佳。

綜上所述，李濟(jì)仁教授治療中老年患者的腫瘤術(shù)后虛勞病，靈活運(yùn)用較大劑量的補(bǔ)益藥，配伍清熱藥和通經(jīng)活絡(luò)藥，其直切病機(jī)的用藥配伍和深入考究的劑量選擇值得醫(yī)者研習(xí)。