影像組學(xué)在肺癌中的應(yīng)用研究進(jìn)展

張桐睿 王廣麗

摘要：影像組學(xué)是從醫(yī)學(xué)圖像中提取大量的定量影像學(xué)特征，通過捕獲整個腫瘤位置、范圍、形態(tài)等和從3D圖像中提取影像信息，旨在從臨床影像學(xué)數(shù)據(jù)中提取腫瘤表型信息。已有大量研究表明，影像組學(xué)在肺癌的診斷和治療中具有較大優(yōu)勢，影像組學(xué)已經(jīng)發(fā)展成為輔助診斷、分析和預(yù)測肺癌轉(zhuǎn)移的工具，現(xiàn)就影像組學(xué)在肺癌中的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：肺癌;影像組學(xué);放療療效;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

Abstract： Radiomics is the extraction of a large number of quantitative features from medical images. It aims to extract tumor phenotypic information from clinical imaging data by capturing the entire tumor location， size， range， and morphologic features， and extracting information from 3D images. A large number of studies have shown that radiomics has great applications in the? diagnosis and treatment? of lung cancer with advantages.Imaging omics has been developed as a tool to assist in the diagnosis， analysis and prediction of lung cancer metastasis. In this paper， the application of? radiomics in lung cancer is reviewed in order to improve clinicians understanding of radiomics in lung cancer.

Key Words： Lung cancer; Imageology; Radiotherapy Effect; Lymph Node Metastasis

肺癌作為一種常見的惡性腫瘤，占全部惡性腫瘤的28%左右[1-3]。早期臨床癥狀常難以察覺，故肺癌的5年生存率僅為19.7%[4]。影像組學(xué)（Radiomics）的概念，最初來源于計算機(jī)輔助診斷（computer aided diagnosis，CAD），2012年由荷蘭學(xué)者Philippe Lambin（2012）[5]首次提出，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于肺癌診治。其研究重點主要是腫瘤組織學(xué)表型鑒定、預(yù)測局部轉(zhuǎn)移和確定患者生存率[6]。作為一個新的研究領(lǐng)域，影像組學(xué)旨在從臨床影像學(xué)數(shù)據(jù)中提取腫瘤表型信息。影像組學(xué)在評估組織異質(zhì)性方面具有明顯優(yōu)勢，因此在分析不同細(xì)胞表型的癌癥中被廣泛應(yīng)用。活檢中只抽取了一小部分腫瘤，極有可能完全漏檢腫瘤組織，從而導(dǎo)致誤診。在影像方面，影像組學(xué)已經(jīng)發(fā)展成為輔助診斷、分析和預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)移的工具[7-8]，尤其在胸部腫瘤應(yīng)用方面，更是展現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢[9]。因此本文就影像組學(xué)在肺癌中的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)的基本概念

影像組學(xué)是一個新興的定量化成像方法，其定義為通過捕獲整個腫瘤位置、范圍、形態(tài)特征等和從3D圖像中提取影像信息，從而在醫(yī)學(xué)圖像中提取大量的定量影像特征，旨在從臨床影像學(xué)數(shù)據(jù)中提取腫瘤表型信息。在肺癌中，CT成像通常用于患者管理，包括診斷、放療計劃制定和監(jiān)測放療療效。而影像組學(xué)通過腫瘤的三維圖像，進(jìn)行全面和定量的測量，包括紋理、強(qiáng)度、異質(zhì)性和形態(tài)學(xué)信息，全面分析腫瘤表型的差異（如形狀不規(guī)則、浸潤、異質(zhì)性或壞死），其均可以通過影像組學(xué)特征在CT圖像中量化[10]。所以，影像組學(xué)的目的就是通過分析大量的定量影像數(shù)據(jù)表征，為患者的治療方案提供定量依據(jù)[11]?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，影像組學(xué)特征也可能與臨床診斷結(jié)果和基因表達(dá)水平有著顯著的相關(guān)性，也可用于開發(fā)診斷或預(yù)后模型，從而作為個性化診斷和臨床決策支持的工具。

2 現(xiàn)階段影像組學(xué)在肺癌中的研究進(jìn)展和面臨的挑戰(zhàn)

2.1 影像組學(xué)鑒別肺結(jié)節(jié)良惡性

肺癌在早期常以肺結(jié)節(jié)的形式存在，研究者們利用影像組學(xué)構(gòu)建預(yù)測模型來診斷和鑒別肺結(jié)節(jié)的性質(zhì)，其預(yù)測準(zhǔn)確率達(dá)76.10%。 楊春然等（2017）[12]研究通過影像組學(xué)特征來鑒別肺結(jié)節(jié)的良惡性，故選出604例直徑在3mm-3cm的肺結(jié)節(jié)患者，共計2803幅CT圖像，利用這些圖像將肺結(jié)節(jié)的惡性程度分為5級，提取出96個高通量特征，使用隨機(jī)森林對肺結(jié)節(jié)的惡性程度進(jìn)行預(yù)測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，預(yù)測的準(zhǔn)確率可達(dá)77.85%，敏感度超過70%，特異度達(dá)到90%，曲線下面積（area under the curve，AUC）值在0.94以上。這表明了影像組學(xué)特征在預(yù)測肺結(jié)節(jié)的惡性程度方面具有較高的準(zhǔn)確率，進(jìn)而證明了影像組學(xué)對預(yù)測肺結(jié)節(jié)良惡性的重要性。王亞麗等（2017）[13]收集了93個術(shù)前影像組學(xué)特征，依據(jù)其強(qiáng)度、形狀、紋理不同，分為3類，采用樸素貝葉斯、邏輯回歸和支持向量機(jī)建立區(qū)分純磨玻璃結(jié)節(jié)侵襲性模型，結(jié)果支持樸素貝葉斯、邏輯回歸分類和向量機(jī)模型的AUC分別為0.848、0.874、0.822;而病灶大小和平均CT值的AUC為0.726和0.786，這證實了影像組學(xué)特征對10mm以下的術(shù)前肺結(jié)節(jié)病理侵襲性具有較高的術(shù)前預(yù)測準(zhǔn)確性。而Choi等（2018）[14]等應(yīng)用SVM-最小絕對收縮與選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO ）模型對肺結(jié)節(jié)進(jìn)行鑒別，其大小特征、紋理特征對診斷肺結(jié)節(jié)良惡性準(zhǔn)確率可達(dá)84.6%。Chen等（2018）[15]從低劑量CT影像中篩選出72例75個鑒別肺結(jié)節(jié)的影像組學(xué)特征，應(yīng)用順序前向選擇法（sequential forward selection）挑出4個特征來構(gòu)建預(yù)測模型預(yù)測肺結(jié)節(jié)良惡性，其準(zhǔn)確度、敏感度和特異度分別為84.0%、92.9%和72.7%?？傊?，影像組學(xué)在鑒別肺結(jié)節(jié)的良惡性及侵襲性上存在重要意義，雖然并不能取代病理診斷，但可以協(xié)助臨床診斷治療。同時，影像組學(xué)在鑒別肺結(jié)節(jié)的良惡性上也存在一些問題[16]。Yanagawa等（2017）[17]發(fā)現(xiàn)，超過65歲的患者，其肺癌病史、空氣支氣管征、直徑>8mm均是結(jié)節(jié)直徑增長的相關(guān)因素。另外，有研究指出，吸煙史與肺癌的相關(guān)性并無統(tǒng)計學(xué)意義[18]，這也使吸煙史是否作為影響肺結(jié)節(jié)良惡性的危險因素存在一定的爭議，需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

2.2 影像組學(xué)在預(yù)測肺癌轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

臨床醫(yī)生在術(shù)前常規(guī)使用胸部增強(qiáng)CT來判斷肺癌患者手術(shù)清掃范圍、淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移等，因此建立影像組學(xué)模型來幫助臨床醫(yī)生提高術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測準(zhǔn)確率的問題亟待研究。朱靜等（2019）[19]發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征聯(lián)合臨床指標(biāo)具有更高的預(yù)測肺結(jié)節(jié)良惡性準(zhǔn)確率，該研究收集了60例非小細(xì)胞肺癌患者，提取出300個肺癌原發(fā)灶的紋理特征，采用LASSO-Logistic回歸模型構(gòu)建影像組學(xué)標(biāo)簽及鑒別預(yù)測效能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其組成的影像組學(xué)標(biāo)記，對預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)具有較高的臨床應(yīng)用價值，同時訓(xùn)練組和驗證組影像組學(xué)預(yù)測模型AUC分別為0.781、0.776，而包含了影像組學(xué)標(biāo)記和血清癌胚骯原（carcino-embryonic antigen，CEA），細(xì)胞角蛋白19片段抗原（cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1），癌胚抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平的聯(lián)合預(yù)測模型的訓(xùn)練組和驗證組AUC分別為0.836、0.821，提示影像組學(xué)預(yù)測模型能夠有效預(yù)測術(shù)前患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，同時聯(lián)合血清癌胚抗原預(yù)測模型的預(yù)測效果更好。 Coroller等（2016）[20]利用影像組學(xué)特征預(yù)測肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，通過對182例肺癌患者CT圖像進(jìn)行分割，利用最小冗余最大相關(guān)（mRMR）算法篩選出635個影像組學(xué)特征。通過臨床Cox回歸模型選擇關(guān)鍵特征，結(jié)果表明35個影像組學(xué)特征對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有較高的臨床診斷價值，12個影像組學(xué)特征被發(fā)現(xiàn)對生存期有明顯價值，影像組學(xué)特征預(yù)測肺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率為82%。Kirienko等（2018）[21]提出基于CT、PET或兩種模式聯(lián)合的預(yù)測非小細(xì)胞肺癌手術(shù)無病生存的預(yù)測模型。研究發(fā)現(xiàn)，基于CT特征的患者影像組學(xué)特征曲線下面積（ROC）為0.75。這表明了影像組學(xué)對非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移的良好預(yù)測結(jié)果。由此可見，影像組學(xué)可識別一些預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特征，為臨床醫(yī)生提供有關(guān)治療方案的指導(dǎo)，從而可以避免過度治療，降低患者家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但是，影像組學(xué)在預(yù)測肺癌轉(zhuǎn)移方面還有許多不足之處。其局限性主要是在圖像采集方面缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和重建參數(shù)的可變性。此外，臨床結(jié)果是由某一家醫(yī)院提供的，與另一家醫(yī)院臨床結(jié)果的研究相比，患者特征或結(jié)果或許不具有可比性。因此，未來的研究方向就是如何評估其對所有非小細(xì)胞肺癌患者的適用性。

2.3 影像組學(xué)推測肺癌放療療效

放射治療作為一種局部治療腫瘤的方法，其自身特點決定了治療后的腫瘤組織會比自身的正常組織產(chǎn)生更為突出的影像學(xué)改變。Cunliffe A等（2015）[22]指出影像組學(xué)可以定量分析，預(yù)測放射性肺炎 （Radiation pneumonitis，RP）的發(fā)生。研究者對實驗中每位接受定量治療劑量放療的患者進(jìn)行治療前和治療后的高分辨率CT掃描，從140多個特征中挑選出20個定量影像特征，建立線性回歸模型，發(fā)現(xiàn)其中19個影像組學(xué)特征顯示放療后正常肺組織損傷的嚴(yán)重程度，這表明多個影像組學(xué)特征組合能夠?qū)σ话惚憩F(xiàn)的復(fù)發(fā)性肺癌和非復(fù)發(fā)性肺癌患者進(jìn)行鑒別，AUC值可達(dá)到0.84。因此影像組學(xué)特征可作為放療后急性肺損傷的嚴(yán)重程度定量測量的工具，可以用影像組學(xué)圖像去評估放療療效及放療可能產(chǎn)生的并發(fā)癥。

Huynh等（2016）[23]通過研究發(fā)現(xiàn)部分治療前CT影像組學(xué)特征可用來預(yù)測放療效果，識別哪些患者在SBRT術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險最高。通過對113例經(jīng)立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）治療的I-II期非小細(xì)胞肺癌患者的CT圖像進(jìn)行分 析，提取出12個影像組學(xué)特征，評估臨床結(jié)果與特征的相關(guān)性及其預(yù)后價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌患者總生存率與腫瘤體積和直徑以及與組織異質(zhì)性相關(guān)的結(jié)構(gòu)特征有良好的相關(guān)性。Franceschini等（2020）[24]則挑選102例接受SBRT治療的患者分成預(yù)測和驗證兩個獨立的組進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練和驗證組的準(zhǔn)確率都超過了85%;培訓(xùn)組AUC為0.84，驗證組AUC為0.73。Yu等（2018）[25]對147例接受手術(shù)的患者和295例接受SBRT治療的Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者治療后CT圖像進(jìn)行研究，通過患者的影像組學(xué)特征來預(yù)測治療療效，結(jié)果證明基于峰度和同質(zhì)影像組學(xué)特征的模型對總體生存率表現(xiàn)出顯著作用，其一致性可達(dá)0.60。綜上，影像組學(xué)預(yù)測的準(zhǔn)確度隨著影像圖像處理技術(shù)的提高將會越來越高，而且這些從影像組學(xué)中得出的腫瘤特征也被用作治療反應(yīng)的預(yù)后指標(biāo)。因為放射治療的優(yōu)化不僅基于物理參數(shù)，而且還利用生物信息?？傊?，肺癌的治療療效與影像組學(xué)特征有明顯的相關(guān)性，建立肺癌預(yù)測模型對肺癌患者放療預(yù)后具有指導(dǎo)意義[18]。

2.4 影像組學(xué)面臨的挑戰(zhàn)

作為新興的研究領(lǐng)域，影像組學(xué)用于臨床實踐仍需克服許多困難。①數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化： 不同采集設(shè)備、特征選擇、分割方式、參數(shù)設(shè)置等所獲取影像存在明顯差異[26]。即使同一臺設(shè)備，對比劑用量、注射時相、重建層厚度等差異都會對肺癌圖像產(chǎn)生潛在影響[27]。②樣本量：? 現(xiàn)階段，大部分影像組學(xué)研究仍是回顧性小樣本研究，樣本量小、評價標(biāo)準(zhǔn)不一等都是小樣本研究的缺點，亟待對結(jié)果進(jìn)行驗證的跨區(qū)域、跨機(jī)構(gòu)的大樣本多中心的前瞻性研究。③標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一化：? 因為技術(shù)不同和算法的不一致，影像組學(xué)還未擁有“金標(biāo)準(zhǔn)”，因此驗證結(jié)果的統(tǒng)一性方面還存在空白，目前唯一的方法就是使用相同數(shù)據(jù)去保證驗證時、結(jié)果比較時的一致性[28]。

3 展望

影像組學(xué)能夠充分挖掘和分析肺癌的影像學(xué)特征，從而提高診斷的準(zhǔn)確性，不僅為患者家庭減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還為患者提供更加安全的檢查方法。從長遠(yuǎn)來看，影像組學(xué)具有良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。但影像組學(xué)目前還存在局限性：采集參數(shù)缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，影像組學(xué)方法不一致，以及缺乏可重復(fù)性。值得注意的是，呼吸是影響胸部特征穩(wěn)定性的一個重要因素，應(yīng)該重點研究呼吸對影像圖像的影響。另外，目前影像組學(xué)的研究大部分還停留于回顧性研究的層面上[29]，回顧性數(shù)據(jù)的收集將會導(dǎo)致CT掃描的技術(shù)參數(shù)存在差異，這可能會影響組學(xué)特征值。因此如何進(jìn)一步提高影像組學(xué)臨床診斷的準(zhǔn)確性是進(jìn)一步研究的方向。

綜上，影像組學(xué)作為一個新興學(xué)科，已經(jīng)體現(xiàn)出巨大的臨床應(yīng)用價值，相信在不久的將來，隨著影像組學(xué)研究的深入，其對于臨床的作用也會愈發(fā)顯著，屆時將會提供更加優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療幫助。

參考文獻(xiàn)：

[ 1 ]王曉研，潘麗娜，高蓓莉，等.影像組學(xué)及影像基因組學(xué)在肺癌診療中的應(yīng)用進(jìn)展[J].診斷學(xué)理論與實踐，2019，18（6）：711-713.

[ 2 ]侯東輝，吳寧.影像組學(xué)在肺癌中的應(yīng)用進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展，2019，17（2）：128-130.

[ 3 ]路玉昆，鞏貫忠，仇清濤，等.CT影像組學(xué)在指導(dǎo)肺癌精準(zhǔn)放療中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床，2018，45（2）：92-94.

[ 4 ]Zeng H，Chen W，Zheng R，et al.Changing cancer survival in China during 2003-15： a pooled analysis of 17 population-based cancer registries[J].Lancet Glob Health，2018，6（5）：555-567.

[ 5 ]Lambin P，Rios-Velazquez E，Leijenaar R，et al.Radiomics： extracting more information from medical images using advanced feature analysis[J].Eur J Cancer，2012，48（4）： 441-446.

[ 6 ]Franceschini D，Cozzi L，De Rose F，et al.A radiomic approach to predicting nodal relapse and disease-specific survival in patients treated with stereotactic body radiation therapy for early-stage non-small cell lung cancer[J].Strahlenther Onkol，2020，196（10）：922-931.

[ 7 ]郭翌，周世崇，余錦華，等.影像組學(xué)的前沿研究與未來挑戰(zhàn)[J].腫瘤影像學(xué)，2017，26（2）：81-90.

[ 8 ]Lambin P，Leijenaar RTH，Deist TM，et al.Radiomics： the bridge between medical imaging and personalized medicine[J].Nat Rev Clin Oncol，2017，14（12）：749-762.

[ 9 ]Lee G，Lee HY，Park H，et al.Radiomics and its emerging role in lung cancer research，imaging biomarkers and clinical management ： state of the art[J].Eur J Radiol，2017，86： 297-307.

[10]Haider MA，Vosough A，Khalvati F，et al.CT texture analysis： a potential tool for prediction of survival in patients with metastatic clear cell carcinoma treated with sunitinib[J].Cancer Imaging，2017，17（1）：4.

[11]吳亞平，伍衛(wèi)國，林予松，等.影像組學(xué)的興起及其應(yīng)用[J].醫(yī)藥論壇雜志，2017，10（38）：173-177.

[12]楊春然，郭翌，汪源源，等.基于影像組學(xué)的肺結(jié)節(jié)惡性程度預(yù)測[J].腫瘤影像學(xué)，2017，26（2）：97-101.

[13]王亞麗，朱慧媛，毛海霞，等.影像組學(xué)特征對肺部10mm以下純磨玻璃結(jié)節(jié)侵襲性的診斷價值[J].中國醫(yī)學(xué)計算機(jī)成像雜志，2017（6）：25-28.

[14]Choi W，Oh JH，Riyahi S，et al.Radiomics analysis of pulmonary nodules in low-dose CT for early detection of lung cancer[J].MedPhys，2018，45：1537-1549.

[15]Chen CH，Chang CK，Tu CY，et al.Radiomic features analysis in computed tomography images of lung nodule classification[J].PLoS One，2018，13：e019002.

[16]余燁，吳華偉.影像組學(xué)在肺癌中的應(yīng)用進(jìn)展[J].國際醫(yī)學(xué)放射學(xué)雜志，2018（6）：646-649.

[17]Yanagawa M，Johkoh T，Noguchi M，et al.Radiological prediction of tumor invasiveness of lung adenocarcinoma on thin-section CT[J].Medicine，2017，96（11）：e6331.

[18]陳佩，胡海洋，韓玉棟，等.孤立型肺結(jié)節(jié)術(shù)前良惡性預(yù)測模型的建立[J].局解手術(shù)學(xué)雜志，2018（7）：25-29.

[19]朱靜，徐維國，肖歡，等.影像組學(xué)預(yù)測模型在預(yù)測非小細(xì)胞肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的建立和應(yīng)用價值[J].四川大學(xué)學(xué)報，2019，50（3）：373-378

[20]Coroller TP，Agrawal V，Narayan V，et al.Radiomic phenotype features predict pathological response in non-small cell lung cancer[J].Radiother Oncol，2016，119（3）：480-486.

[21]Kirienko M，Cozzi L，Antonovic L，et al.Prediction of diease free survival by PET/CT radiomic signature in non-small cell lung cancer patients undergoing surgery[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging，2018，45（7）：207-217.

[22]Cunliffe A，Armato S G 3rd ，Castillo R，et al.Lung texture is serial thoracic computed tomography scans： correaltion of radiomics-based features with radiation therapy dose and radiation pneumonitis development[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2015，91（5）： 1048-1056.

[23]Huynh E，Coroller TP，Narayan V，et al.CT-based radiomic analysis of stereoactic body radiation therapy patients with lung cancers[J].Radiother Oncol，2016，120（2）： 258-266.

[24]Franceschini D，Cozzi L，De Rose F，et al.A radiomic approach to predicting nodal relapse and disease-specific survival in patients treated with stereotactic body radiation therapy for early-stage non-small cell lung cancer[J].Strahlenther Onkol，2020，196（10）：922-931.

[25]Yu W，Tang C，Hobbs BP，et al.Development and validation of a predictive radiomics model for clinical outcomes in stagesⅠ non-small cell lung cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys ，2018，102：1090-1097.

[26]Zhang Y，Oikonomou A，Wong A，et al.Radiomics-based prognosis analysis for non-small cell lung cancer[J].Sci Rep，2017，7：46349.

[27]Yang J，Zhang L，F(xiàn)ave XJ，et al.Uncertainty analysis of quantitative imaging features extracted from contrast-enhanced CT in lung tumors[J].Compute Med Imaging Graph，2016，48（1）：1-8.

[28]Sala E，Mema E，Himoto Y，et al.Unravelling tumour heterigeneity using next-generation imaging：radiomics，radiogenomics，and habitat imaging[J].Clin Radiol，2017，72（1）：3-10.

[29]Limkin EJ，Sun R，Dercle L，et al.Promises and challenges for the implementation of computational medical imaging（radiomics）in oncology[J].Annals of Oncology，2017，28（6）：1191-1206.