女性乳腺化生性癌臨床病理特征及生存的傾向性評分匹配分析

劉 青，張 英，陳冬梅，王秀紅，劉 軍，萬冬桂

乳腺化生性癌（metaplastic breast carcinoma，MBC）是一組具有高度異質性的特殊類型浸潤性乳腺癌，其囊括了一系列不同組織學類型的亞類疾病，可與其他類型的乳腺癌并存，具有與常見的浸潤性乳腺癌不同的臨床表現(xiàn)及預后[1]。2000年MBC被單獨歸類，在乳腺癌中占比不足1%[2]。2012年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）第4版乳腺腫瘤分類[3]對MBC的定義是以腫瘤性腺上皮分化出鱗狀上皮和（或）間葉樣成分特征，包括但不局限于梭形細胞、軟骨細胞、骨細胞和橫紋肌細胞。根據(jù)組織學特點，MBC可以分類為非特殊類型化生性癌（低級別腺鱗癌、纖維瘤病樣化生性癌、鱗狀細胞癌和梭形細胞癌）、伴有間葉分化的化生性癌（軟骨分化、骨分化和其他類型間葉分化）、混合性化生性癌和肌上皮癌。目前，尚未見有關MBC臨床病理特征及生存結局和預后影響因素的大樣本研究發(fā)表。美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）于1973年建立了監(jiān)測、流行病學與最終結果（Surveillance,Epidemiology and End Results，SEER）的 多 中心腫瘤登記數(shù)據(jù)庫，收錄了美國部分州的腫瘤患者的臨床病理特征以及治療和生存信息，覆蓋近30%的美國人群，其數(shù)據(jù)經(jīng)SEER Stat軟件進行統(tǒng)一和規(guī)范，并定期更新和補充，同時向全球腫瘤學者開放，提供可靠的腫瘤相關數(shù)據(jù)。SEER數(shù)據(jù)庫自2010年開始登記乳腺癌人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達情況，記錄了較完整的病理信息。

本研究通過收集2010—2015年SEER數(shù)據(jù)庫中登記的經(jīng)組織病理學確診為MBC和非特殊類型浸潤性導管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）患者的臨床病理資料，通過1：4傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM），平衡組間混雜因素，旨在總結MBC的臨床病理特征、生存結局和預后影響因素，以進一步了解其疾病特征和預后，在乳腺癌個體化的管理中提供科學數(shù)據(jù)資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料

TNM分期參考美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第7版TNM分期標準。分子分型的定義：Luminal A型，雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性/HER2陰性；Luminal B型，激素受體（hormone receptor，HR）陽性/HER2陽性；HER2型，HR陰性/HER2陽性；三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC），HR陰性/HER2陰性。

本研究的患者資料來源于SEER數(shù)據(jù)庫中2010—2015年收錄的經(jīng)組織病理學確診的乳腺癌患者信息（自2010年后收錄的數(shù)據(jù)中有明確的HER2狀態(tài)）。病例納入標準：2010—2015年；女性；經(jīng)組織病理學確診的乳腺IDC和MBC；有效的隨訪信息；總生存（overall survival，OS）和乳腺癌特異性生存（breast cancer-specific survival，BCSS）的數(shù)據(jù)資料完整。病例納排除標準：尸檢獲取病理診斷結果或僅有死亡報告；疾病相關信息（手術、TNM分期和分子分型等）缺失或生存時間未知。

1.2 分析因素

分析患者相關人口統(tǒng)計學特征：年齡、種族；腫瘤相關因素：T分期、N分期、M分期、組織學分級、ER狀態(tài)、孕激素受體（progesterone receptor，PR）狀態(tài)；OS和BCSS。BCSS的定義是從病理學檢查確診為乳腺癌開始至因乳腺癌死亡的時間間隔。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用Excel 2019進行頻數(shù)統(tǒng)計。計數(shù)資料以n（%）表示，計量資料以表示。應用SPSS 25.0軟件完成基線數(shù)據(jù)組之間的比較，計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，計量資料采用2獨立樣本t檢驗。應用R 4.0.0軟件“MatchIt”包1：4最臨近PSM法均衡2組的基線特征，以年齡、種族、診斷時間、組織學分級、腫瘤大小、局部淋巴結轉移、腫瘤分期、ER/PR狀態(tài)、HER2狀態(tài)、分子分型、手術、化療和放療作為匹配因素，采用最鄰近匹配（nearest neighbor matching）PSM法按1：4進行匹配，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank檢驗生存差異，COX比例風險模型評估MBC預后的不良影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，風險比（hazard ratio，HR）置信區(qū)間（confidence interval，CI）設定為95%。

2 結果

2.1 臨床病理特征

共納入1 473例（0.63%）符合病例選擇標準的MBC患者，233 425例（99.37%）IDC患者。在1 473例MBC患者中，明確亞類的包括鱗狀細胞癌86例（5.84%）、梭形細胞癌44例（2.99%）、低級別腺鱗癌19例（1.29%）、纖維瘤病樣化生性癌18例（1.22%）和軟骨分化間葉性癌7例（0.48%）。MBC患者與IDC患者的平均年齡、種族、組織學分級、腫瘤大小、局部淋巴結轉移、遠處轉移、臨床分期、激素受體狀態(tài)、HER2狀態(tài)、分子分型、手術以及化療的差異有統(tǒng)計學意義。MBC患者的平均年齡為（63.24±14.59）歲，IDC患者的平均年齡為（60.85±13.46歲）（P＜0.01）；在不同的年齡段中，≥60歲的患者占比最高。MBC的組織學分級差，以G3居多；T2/T3分期多見；區(qū)域淋巴結轉移較少；臨床分期偏晚（Ⅱ～Ⅳ期居多）。MBC患者與IDC患者的激素受體表達差異明顯，73.59%的MBC患者激素受體表達陰性，18.01%的IDC患者激素受體表達陰性；MBC患者的分子分型以TNBC為主，IDC患者的分子分型以Luminal型為主。治療方面，MBC患者的手術比例較高，化療的比例也高于IDC患者。由于2組患者人數(shù)差距較大，因此采用PSM法減少數(shù)據(jù)偏倚和混雜因素的影響。1：4 PSM后，顯示MBC患者與IDC患者的臨床病理特征差異均無統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 基于SEER數(shù)據(jù)庫的MBC患者與IDC患者臨床病理特征的比較Table 1 Comparison of clinicopathologic features of MBC patients vs IDC patients collected from the SEER database[n (%)]

表1 （續(xù)）基于SEER數(shù)據(jù)庫的MBC患者與IDC患者臨床病理特征的比較Table 1 (continued) Comparison of clinicopathologic features of MBC patients vs IDC patients collected from the SEER database[n (%)]

Fig.1 BCSS and OS analysis of patients with MBC and IDC.圖1 MBC患者和IDC患者的BCSS和OS分析

2.2 生存分析

對MBC患者和IDC患者進行生存分析。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank法檢驗生存差異。PSM前，MBC組患者的5年BCSS率為73.09%，5年OS率為64.93%，顯著低于IDC患者（5年BCSS率為90.27%，5年OS率為83.82%）（P＜0.01）（圖1A、B）。為避免2組患者的人口統(tǒng)計學因素以及臨床病理特征的基線差異對生存的影響，采用傾向評分1：4進行匹配校正基線特征的選擇偏倚，發(fā)現(xiàn)MBC患者的BCSS率和OS率仍顯著低于IDC患者（圖1C、D）。PSM后，5 892例IDC患者的5年BCSS率為79.51%，5年OS率為70.47%。進一步對分子分型進行亞組分析，非TNBC組MBC患者的5年BCSS率顯著低于IDC患者（71.68%vs85.84%，P＜0.01），TNBC組中MBC患者的5年BCSS率亦顯著低于IDC患者（73.75%vs76.67%，P＜0.01），見圖1E、F。

2.3 MBC患者預后的單因素分析

單因素分析結果（表2）顯示，確診時年齡≥60歲是MBC患者OS的危險因素（P＝0.04）。組織學分級G3和未分化癌是影響OS的危險因素（P＝0.04）；腫瘤大小、區(qū)域淋巴結轉移、遠處轉移和臨床分期均是影響B(tài)CSS和OS的危險因素（P＜0.01）。未接受手術治療是影響B(tài)CSS和OS的危險因素（P＜0.01）；放療是影響B(tài)CSS和OS的保護因素（P＜0.01）；未接受化療是影響OS的危險因素（P＜0.01）。

表2 MBC患者BCSS和OS的單因素分析Table 2 Univariate analysis of BCSS and OS for patients with MBC

表2 （續(xù)）MBC患者BCSS和OS的單因素分析Table 2 (continued) Univariate analysis of BCSS and OS for patients with MBC

2.4 MBC預后的多因素回歸分析

將上述單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量（年齡、組織學分級、腫瘤大小、區(qū)域淋巴結轉移、遠處轉移、腫瘤分期、手術、化療和放療）引入COX比例風險回歸模型，其中遠處轉移和腫瘤分期為Ⅳ期存在共線性現(xiàn)象，因此未納入模型。結果顯示，年齡、組織學分級、腫瘤分期、手術、化療和放療是影響B(tài)CSS和OS的獨立危險因素（P＜0.05，表3）。

表3 MBC患者BCSS和OS的多因素分析Table 3 Multi-variate analysis of BCSS and OS for patients with MBC

3 討論

女性MBC屬特殊類型的浸潤性乳腺癌，可與其他病理類型乳腺癌并存，以腫瘤性腺上皮分化出鱗狀上皮和（或）間葉樣成分（如梭形細胞樣、軟骨樣、骨樣等）為特征[4]，其發(fā)病率低，在乳腺癌中占比為0.2%～5%[5-6]，本研究中MBC在乳腺癌中占比為0.63%。既往的小樣本研究顯示，MBC患者預后較差，甚至比惡性程度較高的TNBC更差[7-8]。MBC是高度異質性的獨立病理亞型，與傳統(tǒng)的浸潤性癌或其他類型TNBC的臨床特征存在一定的差異，因此在乳腺癌個體化診治中應引起關注。

NELSON等[9]利 用2001—2010年SEER數(shù)據(jù)庫，對1 011例MBC患者和253 818例IDC患者的數(shù)據(jù)進行總結，本研究的樣本量明顯增多，一定程度地反映了乳腺癌發(fā)病人數(shù)的增長。本研究中，MBC患者的平均年齡為（63.24±14.59）歲，低于IDC患者的平均年齡[（60.85±13.46）歲]；在不同的年齡段中，≥60歲的患者占比最高（59.20%），35歲以下的年輕患者少見。來自國內(nèi)學者的小樣本研究報道MBC患者的中位年齡為49.5～53歲[10-11]。單因素分析結果顯示，確診時年齡≥60歲是OS的危險因素[HR：2.20（95%CI：1.04～4.66）；P＝0.04]，多因素分析結果顯示高齡是BCSS和OS的獨立危險因素（P＜0.01）。MBC組織學分級以G3占比最高（79.50%），IDC組織學分級以G2最常見（42.10%），G3也是影響OS的危險因素，這也解釋了MBC患者BCSS和OS較差的原因。MBC患者以T2和T3分期占比最高，IDC患者則以T1和T2分期多見，但是MBC患者N0分期所占比例高于IDC患者。單因素和多因素分析結果顯示，TNM分期是影響B(tài)CSS和OS的獨立危險因素；單因素分析顯示區(qū)域淋巴結轉移是BCSS和OS的危險因素，但是多因素分析卻未得出相同的結論，這可能與N分期與TNM分期存在相關性有關。MBC患者的激素受體陽性率顯著低于IDC患者（26.41%vs81.99%，P＜0.01），HER2過表達率亦偏低（6.45%vs16.81%，P＜0.01），并且TNBC是主要的分子分型，這可能與MBC腺上皮成分表達缺失有關，內(nèi)分泌治療MBC的獲益較小。生存分析結果顯示，MBC患者與IDC患者的5年BCSS率分別為73.09%和90.27%，PSM后，MBC患者的5年BCSS率和OS率仍顯著低于IDC患者。NELSON等[9]的早期研究總結MBC組和IDC組的5年BCSS率分別為78%和93%，P＜0.01）。本研究中BCSS率偏低，分析原因可能與早年SEER數(shù)據(jù)庫中無準確的HER2信息有關，無法真實地反映MBC患者的生存情況。在TNBC亞組中，MBC患者與IDC患者的5年BCSS率分別為73.75%和76.67%；而在非TNBC亞組中，MBC患者的生存亦顯著劣于IDC患者（71.68%vs85.84%，P＜0.01），可能的解釋是MBC遺傳學上與TNBC存在差異。二代測序技術已檢測出MBC存在TP53等啟動子突變以及PIK3CA/PIK3R1和Ras-Map激酶變異[11]。通過分析基因組圖譜，發(fā)現(xiàn)MBC患者的DNA修復途徑如TOP2A、PTEN和BRCA1下調。這些發(fā)現(xiàn)可能解釋了淋巴結轉移的低發(fā)生率、對常規(guī)化療方案的抵抗，以及對放射治療的敏感性。本研究中，非TNBC組MBC患者的生存劣于TNBC組MBC患者的結果有悖于其他國內(nèi)學者的報道[12]，分析原因可能與非TNBC組樣本量較少有關，或是與前期排除隨訪信息不全的患者資料有關?？偨YMBC的臨床特征包括：組織學分級差，腫瘤體積較大，腋窩淋巴結不易受累，臨床分期偏晚，激素受體表達陰性居多，分子分型以TNBC為主。

本文基于SEER數(shù)據(jù)庫對MBC的治療方面進行單因素分析，結果提示手術和局部放療均是BCSS和OS的保護因素，這一結果與前期研究的結果一致，對于符合放療指征的患者，輔助放療可以降低局部復發(fā)風險[13]。既往有學者總結了580例接受術后輔助放療的MBC患者的臨床資料，在遵循放療指征的前提下進行術后放療是MBC患者生存的有利因素[14]；類似的研究提示，放療后照射野外無腫瘤進展的患者，其無病生存期和OS獲益更多[15]。目前的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南對于乳腺癌的化療主要基于臨床分期而非組織學類型，因此缺少針對MBC的專門建議，所以MBC的治療主要參照非特殊型浸潤性癌的治療模式。本研究結果提示，未接受放療是OS的獨立危險因素，但是未能顯著影響B(tài)CSS，并且手術、放療和化療均可能有助于改善生存結果，這一結果與國內(nèi)小樣本研究[10]的結果存在偏差。國外學者之前已通過MBC基因組學分析，發(fā)現(xiàn)其與基底樣乳腺癌和乳腺癌干細胞密切相關，通過微陣列差異分析轉錄基因發(fā)現(xiàn)MBC的PTEN和TOP2A較IDC明顯下調，而肌上皮分化和上皮間質轉化相關基因高表達，MBC的DNA修復途徑如TOP2A、PTEN和BRCA1則下調。上述發(fā)現(xiàn)可能解釋了淋巴結轉移的低發(fā)生率以及對放療的敏感性，也從分子層面提示MBC對化療的反應性較差[16]。在臨床實踐中，由于MBC罕見且臨床治療決策需要基于多種實際因素，因此化療和放療能否帶來肯定的生存獲益，尚有待進一步評估。

通過分析SEER數(shù)據(jù)庫中大樣本量的MBC資料，相較既往樣本量較少的研究存在一定的優(yōu)勢，有助于總結歸納MBC患者的臨床病理特征，并且提供預后相關信息，但仍存在一定的局限性。首先，SEER數(shù)據(jù)庫中部分臨床病理資料或隨訪登記信息不完整的病例，未被納入本研究，并且SEER數(shù)據(jù)庫中亞洲人群較少，因此存在一定的選擇偏倚。其次，MBC因其具有高度的異質性，準確的病理診斷尤為重要，而SEER數(shù)據(jù)庫中的MBC病理診斷可能存在錯誤歸類的可能，因此本研究納入的是編碼為ICD-O-3的MBC有關數(shù)據(jù)。第三，化療或靶向治療信息不夠詳細，對MBC個體化治療的指導意義有限。第四，本研究僅限于對部分相關臨床病理因素進行探討，而未對轉移器官和化療藥物等信息進行分析評價，因此無法全面描述MBC的臨床病理特征，對BCSS和OS相關影響因素的分析也存在局限。最后，盡管本研究是基于長隨訪時間的大樣本人群開展的PSM分析，但仍是回顧性研究，因此未來有待對中國女性MBC患者的大樣本數(shù)據(jù)開展長期隨訪的隊列研究，同時對中國女性MBC患者開展分子生物學層面的相關研究，為解釋MBC與IDC之間的臨床病理特征和生存差異提供理論基礎，以期通過干預影響MBC患者預后的因素而探索可能的個體化治療方案。