七味白術(shù)散加味聯(lián)合臍灸對(duì)腹瀉型腸易激綜合征脾胃虛弱證患者腸道菌群及炎癥指標(biāo)的影響※

張艷霞 趙 蓉 呂雙然 趙麗彩 趙振興

(河北省石家莊市中醫(yī)院老年病科，河北 石家莊 050051)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS) 是一種無器質(zhì)性病變及生化指標(biāo)異常的功能性腸病，臨床常表現(xiàn)為腹痛、腹脹及排便異常，部分患者伴抑郁、焦慮等心理疾患。我國IBS患病率為5%～10%，以腹瀉型多見，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，與情緒、飲食及氣候變化密切相關(guān)[1]。IBS病程長，臨床癥狀反復(fù)發(fā)作，影響患者生活質(zhì)量。有研究表明，多種機(jī)制參與了IBS的發(fā)病，腸道微生態(tài)紊亂和炎癥介質(zhì)的異常表達(dá)均被證實(shí)在IBS病理進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用[2]。中醫(yī)藥治療IBS具有很大優(yōu)勢(shì)，有研究報(bào)道，中醫(yī)經(jīng)方內(nèi)服聯(lián)合中醫(yī)外治法治療IBS療效顯著[3]。2020年1月—2020年12月，我們應(yīng)用七味白術(shù)散加味聯(lián)合臍灸治療腹瀉型IBS脾胃虛弱證40例，并與單純應(yīng)用七味白術(shù)散加味治療40例、常規(guī)西藥治療40例對(duì)照，觀察對(duì)患者腸道菌群及炎癥指標(biāo)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 內(nèi)服西醫(yī)診斷參照《羅馬Ⅳ：功能性胃腸病第2卷中文翻譯版》[4]中IBS的診斷標(biāo)準(zhǔn)及IBS的亞型腹瀉型診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]中泄瀉脾胃虛弱證，主癥：大便時(shí)溏時(shí)瀉，飲食稍有不慎即發(fā)或加重；次癥：食后腹脹，食欲不振，倦怠乏力，神疲懶言；舌脈：舌質(zhì)淡，苔薄白，脈細(xì)弱。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；1年內(nèi)結(jié)腸鏡檢查排除腸道惡性腫瘤；患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 便秘型IBS；有胃腸道器質(zhì)性疾病者；經(jīng)臨床診斷為痢疾、霍亂，以及中毒、寄生蟲感染、惡性腫瘤等引起的腹瀉；合并心腦血管、肝、腎、內(nèi)分泌和造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；妊娠期及哺乳期婦女；過敏體質(zhì)者。

1.2 一般資料 全部120例均為我院老年病科門診腹瀉型IBS脾胃虛弱證患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為3組。治療組40例，男18例，女22例；年齡20～65歲，平均(37.22±9.25) 歲；病程最長14年，最短9個(gè)月，平均(4.72±9.05)年。七味白術(shù)散加味組40例，男20例，女20例；年齡19～66歲，平均(38.02±8.97)歲；病程最長15年，最短1年，平均(5.04±9.12)年。西藥組40例，男17例，女23例；年齡20～67歲，平均(37.89±8.65) 歲；病程最長15年，最短6個(gè)月，平均(4.60±8.84)年。3組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 予七味白術(shù)散加味聯(lián)合臍灸。七味白術(shù)散加味藥物組成：黨參10 g，炒白術(shù)15 g，茯苓15 g，木香6 g，葛根30 g，藿香10 g，甘草6 g，山藥20 g，白芍10 g，芡實(shí)6 g。日1劑，由我院煎藥室水煎取汁200 mL，分早、晚2次飯后30 min溫服。臍灸藥物組成：茯苓3 g，炮姜3 g，香附3 g，丁香1 g。上藥粉碎成超微粉，密封備用。方法：取臍灸藥粉10 g，將其中9 g藥粉與50 g面粉一起做成硬面團(tuán)，直徑約7 cm，厚約2 cm，中間留取1 cm小孔備用?；颊呷⊙雠P位，用75%酒精在臍周常規(guī)消毒后，將剩余1 g藥粉填入神闕穴內(nèi)，上覆單層紗布，面餅置于其上，小孔對(duì)準(zhǔn)神闕，點(diǎn)燃艾炷放于小孔上，待完全燃燒完畢，再放下一壯，共灸5壯。灸后將面餅移去，醫(yī)用敷貼(新鄉(xiāng)市康民衛(wèi)材開發(fā)有限公司)貼于神闕穴，24 h去除。臍灸每日1次。

1.3.2 七味白術(shù)散加味組 予七味白術(shù)散加味方，方法同七味白術(shù)散加味聯(lián)合臍灸組。

1.3.3 西藥組 予匹維溴銨片(法國MYLAN LABORATORIES SAS，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20160396)50 mg，每日3次飯后30 min口服；雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(杭州遠(yuǎn)大生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20060010)1.5 g，每日3次口服。

1.3.4 療程及其他 3組均治療4周，治療過程中禁食辛辣油膩之物，戒煙禁酒。治療中原則上不予其他藥物，若因特殊情況需加用其他藥物，應(yīng)在觀察表中詳細(xì)記錄。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①觀察3組臨床癥狀緩解及改善時(shí)間。制訂統(tǒng)一表格詳細(xì)記錄患者腹瀉、腹脹、腹痛緩解時(shí)間及郁怒或緊張、睡眠改善時(shí)間。②比較3組治療前后大便癥狀評(píng)分[5]變化。評(píng)分方法見表1。③觀察3組治療前后腸道菌群數(shù)量。治療前后采集新鮮糞標(biāo)本3 g，加入0.9%氯化鈉注射液5 mL中混勻，采用滴注法接種到細(xì)菌培養(yǎng)基( 美國Sigma 公司) 中實(shí)施定量和定性檢測(cè)，記錄雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌、腸桿菌和酵母菌數(shù)量。④比較3組治療前后血清炎癥指標(biāo)變化。抽取患者治療前后清晨空腹肘靜脈血5 mL，離心后保存于-20°C，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素6(IL-6)、IL-8、C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，試劑盒由上海百蕊生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行操作。

表1 大便癥狀評(píng)分量表

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：大便性狀恢復(fù)正常，每日大便次數(shù)1～2次，腹痛、腹脹癥狀完全消失；顯效：大便次數(shù)為每日2～3次，近似成形，或每日僅有1次稀溏大便，且腹痛、腹脹癥狀明顯緩解；有效：大便性狀好轉(zhuǎn)，每日大便次數(shù)減少，腹痛、腹脹癥狀緩解；無效：大便性狀、次數(shù)及腹痛、腹脹癥狀無變化[5]?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 3組臨床癥狀緩解或改善時(shí)間比較 見表2。

表2 3組臨床癥狀緩解或改善時(shí)間比較

由表2可見，治療組腹瀉、腹脹、腹痛緩解時(shí)間及郁怒或緊張、睡眠改善時(shí)間均較七味白術(shù)散加味組、西藥組縮短(P<0.05) ；七味白術(shù)散加味組腹脹及腹痛緩解時(shí)間較西藥組縮短(P<0.05)。

2.2 3組治療前后大便癥狀評(píng)分比較 見表3。

表3 3組治療前后大便癥狀評(píng)分比較 分，

由表3可見，3組治療后大便次數(shù)、大便性狀、大便感覺及大便時(shí)伴隨癥狀評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)；治療組治療后大便次數(shù)、大便性狀、大便感覺及大便時(shí)伴隨癥狀評(píng)分均低于七味白術(shù)散加味組、西藥組(P<0.05)；七味白術(shù)散加味組治療后大便性狀、大便時(shí)伴隨癥狀評(píng)分均低于西藥組(P<0.05)。

2.3 3組治療前后腸道菌群數(shù)量比較 見表4。

表4 3組治療前后腸道菌群數(shù)量比較

由表4可見，3組治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量均較本組治療前升高(P<0.05)，腸桿菌、腸球菌及酵母菌數(shù)量均較本組治療前降低(P<0.05)；治療組治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量均高于七味白術(shù)散加味組、西藥組(P<0.05)，腸桿菌、腸球菌及酵母菌數(shù)量均低于七味白術(shù)散加味組、西藥組(P<0.05)；七味白術(shù)散加味組與西藥組治療后腸道菌群數(shù)量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 3組治療前后血清IL-6、IL-8、CRP、TNF-α水平比較 見表5。

表5 3組治療前后血清IL-6、IL-8、CRP、TNF-α水平比較

由表5可見，3組治療后血清IL-6、IL-8、CRP、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)；治療組治療后血清IL-6、IL-8、CRP、TNF-α水平均低于七味白術(shù)散加味組、西藥組(P<0.05)；七味白術(shù)散加味組與西藥組治療后血清IL-6、IL-8、CRP、TNF-α水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

IBS是功能性胃腸病中最具代表性的一類疾病，其反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹瀉等臨床癥狀導(dǎo)致其病程長，病情纏綿難愈，嚴(yán)重影響患者身心健康?，F(xiàn)代諸多醫(yī)家對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行研究探索，仍未完全明確。認(rèn)為胃腸動(dòng)力異常、內(nèi)臟高敏感、腦-腸軸相互作用、腸道菌群紊亂及代謝異常、胃腸道感染與炎癥、食物因素、遺傳及基因多態(tài)性均在IBS發(fā)病中起重要作用，甚至多種機(jī)制同時(shí)參與，相互影響。目前，IBS的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療主要是對(duì)癥治療，藥物包括解痙藥、止瀉藥、5-羥色胺受體拮抗劑、調(diào)節(jié)菌群失調(diào)藥及抗抑郁焦慮藥物。匹維溴銨屬于胃腸解痙藥，對(duì)腸道平滑肌有較高的選擇性，其通過抑制胃腸道平滑肌細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流,降低腸道平滑肌細(xì)胞興奮性,松弛腸道平滑肌,從而改善患者臨床癥狀。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片屬于微生態(tài)制劑，含有多種活性益生菌，能促進(jìn)有益細(xì)菌生長，重建菌群平衡，并阻止致病菌的定植、入侵，促進(jìn)食物消化和吸收。但因IBS種類較多及治療藥物的單一性，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的遠(yuǎn)期療效較差，復(fù)發(fā)率較高。

中醫(yī)學(xué)并無IBS相關(guān)病名，結(jié)合該病臨床癥狀多歸為泄瀉、腹痛等范疇。IBS以脾虛為本，脾氣虛弱是主要病機(jī)?！毒霸廊珪ば篂a》云“泄瀉之本，無不由于脾胃?！笨梢姡琁BS病機(jī)或?yàn)樗伢w脾虛，又飲食所傷；或肝氣郁滯，橫逆犯脾，脾失健運(yùn)；或他臟疾病傷及脾，致脾臟受損。臨床表現(xiàn)為大便溏薄，腹痛腹脹，納少肢倦，食后腹脹，神疲乏力，少氣懶言，面色蒼白或萎黃，舌淡，苔白，脈細(xì)弱等。呂林等[6]認(rèn)為，導(dǎo)致IBS脾虛的因素主要有飲食不節(jié)、飲食結(jié)構(gòu)變化及情志所傷，病機(jī)乃脾虛為本，肝郁為標(biāo)，日久損及腎陽。趙海燕等[7]認(rèn)為，脾胃虛弱乃IBS發(fā)病根本因素，治宜健脾和中，補(bǔ)中益氣?，F(xiàn)代醫(yī)家臨床多用參苓白術(shù)散、補(bǔ)中益氣湯、四神丸等[8-10]健脾止瀉治療IBS，取得顯著臨床療效。本研究應(yīng)用治療脾胃氣虛證的經(jīng)典方劑七味白術(shù)散，其由四君子湯加藿香、木香、葛根組成，方中炒白術(shù)味苦、甘，健脾益氣燥濕，為君藥；黨參、甘草健脾胃之氣，補(bǔ)氣生津，為臣藥；茯苓健脾滲濕，藿香芳香化濕，木香理氣和中，暢胸中之氣，共為佐藥；葛根升陽止瀉，鼓舞胃氣上行。本研究應(yīng)用七味白術(shù)散加味方，七味白術(shù)散基礎(chǔ)上加山藥、芡實(shí)健脾益腎，白芍柔肝止痛。全方配伍精當(dāng)，藥性平和，辛中有散不滯，消中有補(bǔ)不伐，使脾氣得健，泄瀉得止，諸癥自除。郭抗蕭等[11]研究發(fā)現(xiàn)，七味白術(shù)散可平衡腸道內(nèi)環(huán)境，修復(fù)胃腸黏膜，使酶活性提高，從而減少腹瀉。劉婭薇等[12]研究發(fā)現(xiàn)，七味白術(shù)散能有效促進(jìn)有益菌生長，其中茯苓、白術(shù)、葛根有促進(jìn)腸道有益菌增殖的功效，對(duì)腸道乳酸菌和雙歧桿菌有明顯的增殖作用。

臍灸作為一種中醫(yī)特色療法，通過發(fā)揮艾灸、中藥優(yōu)勢(shì)來提高療效[13]，《醫(yī)學(xué)入門》載“藥之不及，針之不到，必須灸之”。本研究臍灸藥物選茯苓、炮姜、香附、丁香健脾溫中，行氣止痛。臍即神闕穴，其周圍血管及神經(jīng)豐富，敏感性高，傳導(dǎo)功能較強(qiáng)，對(duì)藥物滲透吸收效果好[14]，將藥餅置于臍部，藥物作用通過艾炷的溫?zé)崃B透至神闕穴，增強(qiáng)健脾止痛功效。臨床上有研究者證實(shí)臍灸治療腹瀉型IBS有較好的臨床效果，如玄春花[15]應(yīng)用四逆散加味聯(lián)合隔藥灸臍治療腹瀉型IBS肝郁脾虛型，可改善患者臨床癥狀，提高臨床總有效率，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群。本研究結(jié)果顯示，治療組腹瀉、腹脹、腹痛緩解時(shí)間及郁怒或緊張、睡眠改善時(shí)間均較七味白術(shù)散加味組、西藥組縮短(P<0.05)；七味白術(shù)散加味組腹脹及腹痛緩解時(shí)間較西藥組縮短(P<0.05)。3組治療后大便次數(shù)、大便性狀、大便感覺及大便時(shí)伴隨癥狀評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)；治療組治療后大便次數(shù)、大便性狀、大便感覺及大便時(shí)伴隨癥狀評(píng)分均低于七味白術(shù)散加味組、西藥組(P<0.05)；七味白術(shù)散加味組治療后大便性狀、大便時(shí)伴隨癥狀評(píng)分均低于西藥組(P<0.05)。提示七味白術(shù)散加味聯(lián)合臍灸治療腹瀉型IBS脾胃虛弱證，可縮短患者臨床癥狀時(shí)間，改變大便異常，減輕患者痛苦。

有資料表明，IBS臨床癥狀多與胃腸道動(dòng)力異常、腸道菌群失調(diào)、胃腸道高敏感性、炎癥等因素有關(guān)[16-17]，而腸道菌群失調(diào)與IBS的病理生理關(guān)系密切，是誘發(fā)IBS 的關(guān)鍵[18]。腸道菌群失調(diào)可影響機(jī)體神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)，破壞腸道黏膜的屏障功能，影響胃腸動(dòng)力，引起腹痛、腹脹、腹瀉等一系列癥狀。王深皓等[19]研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)可致雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量下降，大腸桿菌、糞腸球菌數(shù)量增加，降低了腸道對(duì)細(xì)菌定植的抵抗能力。本研究結(jié)果顯示，3組治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量均較本組治療前升高(P<0.05)，腸桿菌、腸球菌及酵母菌數(shù)量均較本組治療前降低(P<0.05)；治療組治療后雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量均高于七味白術(shù)散加味組、西藥組(P<0.05)，腸桿菌、腸球菌及酵母菌數(shù)量均低于七味白術(shù)散加味組、西藥組(P<0.05)。表明七味白術(shù)散加味聯(lián)合臍灸治療腹瀉型IBS脾胃虛弱證，可修復(fù)腸道受損黏膜，改善腸道內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)有益菌生長，抑制有害菌增生，從而使患者腸道菌群失衡得以調(diào)節(jié)，維持菌群結(jié)構(gòu)平衡，且改善程度優(yōu)于單純應(yīng)用七味白術(shù)散加味組及西藥組。

IBS不是炎性疾病，但相關(guān)研究表明，IBS與炎癥介質(zhì)水平變化呈相關(guān)性，其可能存在低度炎性反應(yīng)[20]。IBS患者腸道炎癥一方面可通過改變腸黏膜結(jié)構(gòu)蛋白表達(dá)、增強(qiáng)腸黏膜通透性，另一方面改變正常菌群破壞腸黏膜屏障完整性，促進(jìn)炎癥因子的釋放[21]。IL-6、IL-8及TNF-α均為促炎因子，IL-6、IL-8可通過刺激T淋巴細(xì)胞增殖，進(jìn)而誘發(fā)和促進(jìn)腸道黏膜炎性反應(yīng)，損傷胃腸道功能[22]。TNF-α是較早出現(xiàn)的炎癥因子，參與細(xì)胞的凋亡、炎癥及代謝，其可誘導(dǎo)炎癥發(fā)生，并能刺激其他致炎因子的合成和釋放，導(dǎo)致炎性反應(yīng)擴(kuò)大。CRP是非特異性炎癥標(biāo)志物，敏感性較高，可作為多種疾病診斷的輔助判斷依據(jù)[23]。本研究結(jié)果顯示，3組治療后血清IL-6、IL-8、CRP、TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)；治療組治療后血清IL-6、IL-8、CRP、TNF-α水平均低于七味白術(shù)散加味組、西藥組(P<0.05)。表明七味白術(shù)散加味聯(lián)合臍灸治療腹瀉型IBS脾胃虛弱證，可降低促炎因子水平，調(diào)節(jié)炎癥失衡，緩解機(jī)體炎性反應(yīng)。

綜上所述，七味白術(shù)散加味聯(lián)合臍灸治療腹瀉型IBS脾胃虛弱證，可縮短癥狀改善時(shí)間，改善大便情況，有效調(diào)節(jié)腸道菌群失衡，降低機(jī)體炎性反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。