益氣化痰祛瘀方聯(lián)合鹽酸?？颂婺崞委熗砥诜蜗侔馓撎叼鲎C臨床研究

莊 靜 朱宗玲

(江蘇省南京市浦口區(qū)中醫(yī)院肺病科，江蘇 南京 211800)

按照組織病理學(xué)分類，肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)兩大類，其中NSCLC又包括鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌及其他少見類型癌。全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，肺癌仍然是發(fā)病率和死亡率最高的癌種，其中NSCLC占80%～85%[1]。我國癌癥中心發(fā)布的最新一期中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析報告顯示[2]，2020年中國新增肺癌患者81.56萬，在中國所有新增癌癥病例中占17.9%，是新增病例最多的癌癥。隨著高通量測序等技術(shù)的廣泛開展，晚期肺癌的治療也取得了重大突破。自2000年以來，全世界肺癌患者的生存情況都有了明顯的改善，中國肺癌生存率的提高甚至超過了10%[3]。中藥具有抑制腫瘤增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、分化，抑制腫瘤新生血管及逆轉(zhuǎn)多重耐藥，減輕毒副反應(yīng)等作用，在晚期肺癌的綜合治療中具有重要地位[4]。2017年1月—2018年10月，我們采用益氣化痰祛瘀方聯(lián)合鹽酸?？颂婺崞委熗砥诜蜗侔馓撎叼鲎C患者30例，并與鹽酸?？颂婺崞委?0例對照，觀察對患者中醫(yī)證候、生活質(zhì)量及血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》[5]。①臨床表現(xiàn)：早期通常無任何癥狀，進(jìn)展后可見咳嗽、咯血、呼吸困難、發(fā)熱、喘鳴、胸腔積液、聲音嘶啞、上腔靜脈阻塞綜合征、心包積液、骨痛等表現(xiàn)。②影像學(xué)檢查：評估腫瘤侵犯鄰近器官、結(jié)構(gòu)及有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。③病理診斷：經(jīng)支氣管鏡、超聲支氣管鏡、胸腔鏡及肺穿刺等活檢組織或手術(shù)切除后標(biāo)本細(xì)胞學(xué)和(或)病理學(xué)檢查證實(shí)為肺腺癌。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]，辨證為氣虛痰瘀證。主癥：咳嗽咯痰，神疲乏力，胸悶，刺痛，自汗，納呆，大便溏薄。次癥：面色少華，咯血或痰中帶血，體胖多痰，肌膚甲錯，口淡不渴。舌苔：舌黯紅，有瘀斑，膩苔或薄苔。脈象：脈濡緩或弦或澀。具備以上主癥任意2項，次癥2項及以上，符合舌脈者，即可辨證為氣虛痰瘀證。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 確診為ⅢB、ⅢC、Ⅳ期未手術(shù)的肺腺癌患者；經(jīng)基因檢測提示EGFR基因?yàn)橥蛔冃停憩F(xiàn)為exon19缺失或exon21 L858R突變；符合中醫(yī)氣虛痰瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～80歲，性別不限；Karnofsky評分(KPS)≥60分，預(yù)計生存期不少于3個月；血常規(guī)、肝腎功能、心電圖未見明顯異常，無靶向治療禁忌證；病歷資料完整，對本試驗(yàn)充分理解及配合，并簽署知情同意書，自愿接受研究。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 具有嚴(yán)重的心腦血管疾病，血液系統(tǒng)疾病，神經(jīng)中樞異常，肝腎功能不全及其他原發(fā)部位腫瘤者；妊娠或哺乳期女性；過敏體質(zhì)者，有對?？颂婺帷⒏深A(yù)性中藥成分過敏史者；依從性差，缺乏隨訪條件，拒絕簽署知情同意書，或因其他原因未按規(guī)定治療者；近3個月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)者。

1.2 一般資料 全部60例均為江蘇省中醫(yī)院腫瘤科門診晚期肺腺癌氣虛痰瘀證患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組30例，男14例，女16例；年齡49～80歲，平均(65.97±9.54)歲；分期：ⅢB期5例，ⅢC期4例，Ⅳ期21例。對照組30例，男13例，女17例；年齡42～78歲，平均(63.00±10.21)歲；分期：ⅢB期5例，ⅢC期3例，Ⅳ期22例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予鹽酸?？颂婺崞?貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110061)125 mg，每日3次空腹口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣化痰祛瘀方治療。藥物組成：太子參15 g，茯苓15 g，白術(shù)15 g，山藥15 g，黃芪15 g，金蕎麥15 g，魚腥草15 g，陳皮10 g，郁金15 g，半枝蓮15 g，雞內(nèi)金15 g，白花蛇舌草15 g，焦山楂15 g，神曲15 g，炒稻芽15 g，炒谷芽15 g。隨癥加減：咳喘者，加炙紫菀10 g、五味子10 g；盜汗者，加癟桃干15 g、穞豆衣15 g；寐差多夢者，加酸棗仁20 g、茯神15 g；咯血者，加白茅根10 g、茜草炭10 g；水腫者，加路路通15 g、楮實(shí)子10 g；皮疹者，加赤芍10 g、蟬蛻10 g。日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次口服。用藥期間忌食生冷、辛辣刺激。

1.3.3 療程 2組均3周為1個周期，連續(xù)服藥2個周期。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)證候評分 2組治療前后對咳嗽咯痰、咯血或痰中帶血、胸脅悶痛、疲倦乏力、口淡不渴、刺痛、自汗、食欲不振中醫(yī)證候進(jìn)行評分[7]，按程度輕重分為無、輕、中、重4個等級，分別記0、1、2、3分。

1.4.2 生活質(zhì)量評分 比較2組治療前后KPS[8]，體力狀況正常，無癥狀和體征為100分；能進(jìn)行正?；顒樱休p微癥狀和體征為90分；勉強(qiáng)進(jìn)行正?；顒樱幸恍┌Y狀或體征為80分；生活能自理，但不能維持正常生活和工作為70分；生活能大部分自理，但偶爾需要別人幫助為60分；常需要人照料為50分；生活不能自理，需要特別照顧和幫助為40分；生活嚴(yán)重不能自理為30分；病重，需要住院和積極的支持治療為20分；重危，臨近死亡為10分；死亡為0分。

1.4.3 腫瘤標(biāo)志物 2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)、細(xì)胞角蛋白片段19(CYFRA21-1)水平。

1.4.4 毒副反應(yīng)發(fā)生情況 參照1970年世界衛(wèi)生組織(WHO)公布的抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[9]，評估藥物相關(guān)的皮疹、腹瀉、肝功能異常等發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 見表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

由表1可見，治療后治療組咳嗽咯痰、咯血或痰中帶血、疲倦乏力、口淡不渴、自汗、食欲不振評分均較本組治療前降低(P<0.05)，對照組咳嗽咯痰評分降低(P<0.05)，且治療后治療組胸脅悶痛、疲倦乏力、口淡不渴、自汗、食欲不振評分均低于對照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前后KPS比較 見表2。

表2 2組治療前后KPS比較 分，

由表2可見，治療后治療組KPS較本組治療前升高(P<0.05)，且高于對照組(P<0.05)。對照組治療前后KPS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 2組治療前后CEA、CA125、CYFRA21-1水平比較 見表3。

由表3可見，治療后治療組CEA、CA125水平均較本組治療前降低(P<0.05)，對照組CEA、CYFRA21-1水平均降低(P<0.05)，治療后2組CEA、CA125、CYFRA21-1水平組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 2組治療前后CEA、CA125、CYFRA21-1水平比較

2.4 2組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表4。

表4 2組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

由表4可見，治療組皮疹、腹瀉發(fā)生率均低于對照組(P<0.05)，2組肝功能異常發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

在晚期NSCLC患者中，含鉑兩藥聯(lián)合方案化療仍然是治療的基石，根據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)確定的腫瘤緩解率至少為30%[10]。近些年，驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)，以及以驅(qū)動基因?yàn)榘悬c(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)成功開發(fā)和應(yīng)用，極大地改善了特定晚期NSCLC患者的預(yù)后，預(yù)示著NSCLC精準(zhǔn)治療時代的到來。免疫檢查點(diǎn)抑制劑所帶來的突破性進(jìn)展更是給人帶來極大的鼓舞和希望。這些具有精確靶點(diǎn)藥物的成功開發(fā)和應(yīng)用極大地改變了晚期NSCLC的臨床治療預(yù)后，使NSCLC的診治進(jìn)入一個全新的時期[11]。鹽酸?？颂婺崞俏覈谝粋€擁有自主知識產(chǎn)權(quán)并被國外機(jī)構(gòu)認(rèn)可的創(chuàng)新藥，用于一線治療EGFR基因敏感突變晚期NSCLC[12]。Ⅳ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC患者疾病控制率達(dá)80%，客觀緩解率達(dá)30%[13]。值得強(qiáng)調(diào)的是，盡管表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)較基礎(chǔ)化療的毒副反應(yīng)要小得多，但仍然有不同程度的不良反應(yīng)發(fā)生率[14]，對患者的生活質(zhì)量和用藥依從性產(chǎn)生消極的影響，導(dǎo)致患者被迫減少劑量、停止靶向治療等。此外，靶向藥長期使用會不可避免地產(chǎn)生耐藥性，也是當(dāng)下十分棘手的治療弊端。因此，中醫(yī)藥憑借整體觀念、以辨證論治為核心、毒副反應(yīng)輕微、個體化特征明顯等優(yōu)勢，在晚期肺癌的輔助治療中占有不可或缺的一席之地，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療手段相結(jié)合，衷中參西，中西合璧，開發(fā)多種聯(lián)合用藥策略，以最大限度提高療效。

中醫(yī)古籍中無“肺癌”這一病名，但根據(jù)其臨床癥狀可相當(dāng)于“息賁”“肺積”“虛勞”“肺痿”“肺花瘡”等證。一般認(rèn)為，癌癥的發(fā)生是由于機(jī)體正氣不足，形成氣結(jié)、血瘀、痰凝等多種病理產(chǎn)物，互相影響，彼此膠著，而形成有形之腫塊，是一種因虛致實(shí)，虛實(shí)夾雜，全身屬虛，局部屬實(shí)的疑難雜病。早在元代朱丹溪就明確地提出了氣血痰瘀學(xué)說[15]，認(rèn)為痰瘀兩者互不可分，膠著黏滯，并提出了“痰瘀并存，痰瘀同治”的觀點(diǎn)。晚期肺腺癌患者體質(zhì)虧虛，一方面腫瘤細(xì)胞直接侵蝕人體，另一方面，經(jīng)過放療之“熱毒”、化療之“藥毒”等損傷脾胃，耗氣傷陰，氣血津液代謝失常，諸癥疊起，氣虛痰瘀之征更甚。因此，國醫(yī)大師劉嘉湘提出了“扶正治癌”的學(xué)術(shù)思想[16]，隨著年齡增長，臟腑功能衰退，先后天之氣均有不足，正氣必然虧虛，無力抵御外邪，而又導(dǎo)致氣滯、血瘀、痰凝等病理變化，內(nèi)外相合，遂發(fā)癌病。因此，扶正為根本，扶正是為祛邪創(chuàng)造條件，扶正培本之法可通過恢復(fù)人體正氣而發(fā)揮自主能動性，抵御外邪入侵，以達(dá)到防癌抗癌的目的。本研究益氣化痰祛瘀方集益氣、化痰、祛瘀于一體，扶正祛邪，攻補(bǔ)兼施，循循而進(jìn)。此方以四君子湯為基礎(chǔ)方，易人參為太子參，配伍化痰散結(jié)祛瘀、清熱解毒抗癌之品組成，共奏扶正祛邪之功。四君子湯脫胎于《傷寒雜病論》中“理中丸”，去干燥大熱之干姜，替以甘淡平和之茯苓，不溫不燥，補(bǔ)而不峻，是為補(bǔ)氣之經(jīng)典方。太子參性平力薄，長于清補(bǔ)，益氣而不升提，生津又不助濕，扶正卻不戀邪，補(bǔ)虛而不峻猛，為君藥。茯苓味甘淡，善入脾經(jīng)，亦補(bǔ)亦利，健脾滲濕，濕無所聚，痰無由生；白術(shù)、黃芪性溫，入脾、胃經(jīng)，為益氣補(bǔ)中之要藥；山藥甘平，“氣輕性緩，非堪專任”，亦食亦藥，脾肺氣陰雙補(bǔ)，以上四藥為臣，共奏益氣化濕、脾肺雙補(bǔ)之功。金蕎麥、魚腥草功專肺經(jīng)，相須為用，使清肺化痰、排膿解毒之效更強(qiáng)，濕去熱化，恢復(fù)肺臟功能；郁金、半枝蓮辛、苦、微寒，入氣分亦入血分，兩藥配伍共舉行氣解郁、活血散瘀之功，配伍清熱解毒之白花蛇舌草，集祛痰、化瘀、解毒于一體，去其標(biāo)實(shí)，共為佐藥。理氣藥陳皮配伍消食之品雞內(nèi)金、焦山楂、神曲、炒稻芽、炒谷芽共為使藥，健脾理氣，調(diào)胃和中，使補(bǔ)而不壅滯，祛邪不傷正。諸藥合用，共奏益氣化痰、祛瘀解毒之功效。既往研究證實(shí)，益氣化痰祛瘀法可從多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用[17-18]；姜林[19]同樣認(rèn)為，祛瘀化痰方的治療作用強(qiáng)于祛瘀方更強(qiáng)于化痰方。

本研究結(jié)果顯示，治療組在改善胸脅悶痛、疲倦乏力、口淡不渴、自汗、食欲不振方面明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，在提高KPS方面明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，毒副反應(yīng)的發(fā)生率更低(P<0.05)。表明益氣化痰祛瘀方輔助治療晚期肺腺癌具有一定的臨床療效，能提高患者生活質(zhì)量，且具有更高的安全性。與吳玉生等[20]臨床研究結(jié)果基本一致。

血清腫瘤標(biāo)志物的檢測由于具有創(chuàng)傷小、重復(fù)性、簡單性和快速性的優(yōu)點(diǎn)被廣泛運(yùn)用。王秋波等[21]回顧性研究表明，CEA、CA125、CYFRA21-1水平與晚期NSCLC近期療效和預(yù)后密切相關(guān)。CEA是一種存在于腫瘤細(xì)胞表面具有抗原特性的糖蛋白，盡管最早從結(jié)腸癌中提取出來，但大量的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，其在肺癌、乳腺癌、卵巢癌中均有升高，因此在多種腫瘤的病情監(jiān)測、療效評價中有重要的價值[22]。CA125最早是從上皮性卵巢癌中發(fā)現(xiàn)，約90%的數(shù)值上升與病情進(jìn)展密切相關(guān)，因?yàn)槠湓谘逯袡z測敏感性較強(qiáng)，而特異性較弱，故多聯(lián)合其他標(biāo)志物評估腫瘤治療的近期療效[23]。CYFRA21-1由存在于上皮細(xì)胞的細(xì)胞角蛋白19(CYK-19)與單克隆抗體KS19.1、BM19.21結(jié)合而成，在惡性病變中具有較高的表達(dá)，在NSCLC患者中陽性檢出率可達(dá)80%，主要用于肺癌的動態(tài)監(jiān)測[24]。本研究觀察顯示，2組治療后治療組腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125和對照組CEA、CYFRA21-1水平較治療前均有下降(P<0.05)，說明益氣化痰祛瘀方聯(lián)合埃克替尼治療能有效控制晚期肺腺癌氣虛痰瘀證患者腫瘤標(biāo)志物水平，具有較好的近期療效。

綜上所述，益氣化痰祛瘀方聯(lián)合鹽酸?？颂婺崞桨钢委熗砥诜蜗侔馓撎叼鲎C能夠改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，減少毒副反應(yīng)，具有一定的優(yōu)勢。本研究研究規(guī)模較小，隨訪周期短，缺乏遠(yuǎn)期療效及耐藥性問題的評估，影響統(tǒng)計數(shù)據(jù)，造成結(jié)果的偏差。Ⅲ、Ⅳ期肺腺癌患者因瘤體大小、轉(zhuǎn)移病灶等差異，在生活質(zhì)量評估方面，應(yīng)有所側(cè)重，必要時可行亞組分析，而本研究較籠統(tǒng)地將Ⅲ、Ⅳ期患者歸屬為晚期患者進(jìn)行試驗(yàn)，具有一定的局限性。因此，中醫(yī)藥聯(lián)合靶向藥物的治療模式亟需開展更多的大數(shù)據(jù)、多中心的研究項目，借助現(xiàn)代研究技術(shù)探尋中醫(yī)藥抗腫瘤的有效組分和作用機(jī)制，對晚期肺癌的治療和預(yù)后具有重要的意義。