不同促甲狀腺激素參考區(qū)間應(yīng)用于廈門地區(qū)健康成人的臨床價值探討

尹向飛，黃勝，王友祥，連建謙，梁小亮

（1.廈門醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院檢驗科，福建 廈門361021，2.莆田學(xué)院藥學(xué)與醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院2015級，福建 莆田351100）

甲狀腺功能障礙是臨床上最常見的內(nèi)分泌疾病之一,臨床實驗室的甲狀腺功能檢測結(jié)果對該疾病的規(guī)范診治尤為重要。血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）作為判斷患者亞臨床（輕度）和原發(fā)性甲減（或甲亢）最敏感的篩查試驗[1]，故甲狀腺功能狀態(tài)的診斷主要受血清TSH參考區(qū)間的有效性影響[2]。很多專家認(rèn)為TSH的參考區(qū)間上限有向低值方向移動的趨勢[3]，但內(nèi)分泌學(xué)界對于此爭議尚未達(dá)成共識。本實驗室通過回顧分析已有的資料，對本室現(xiàn)用的參考區(qū)間，以及檢驗學(xué)會推薦的通用TSH參考區(qū)間0.4~4.0mIU/L[4]，和部分專家建議的更理想?yún)⒖紖^(qū)間0.3~3.0mIU/L[4]，進(jìn)行了臨床有效性驗證，報告如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象 本次研究資料提取自廈門醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院的檢驗科LIS系統(tǒng),來自于2015年11月至2018年11月來院健康體檢的人群,所有人對體檢資料納入公共健康平臺知情同意,并被承諾保護(hù)其隱私。對人群作出篩選后共納入1994例。樣本人群年齡中位數(shù)33歲；其中男性868例，年齡20~88歲，女性1126例，年齡20~90歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴20歲以上無重大疾病的體檢者；⑵樣本均為早晨8:00~11:00采集血樣并分離血清，當(dāng)天完成檢測；⑶檢測項目為TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）及抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab），部分樣本同時檢測有抗甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）和/或抗促甲狀腺激素受體抗體（TR-Ab）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴甲狀腺疾病個人史或家族史；⑵有可觸及的甲狀腺區(qū)疼痛和甲狀腺腫；⑶妊娠期或哺乳期婦女；⑷嚴(yán)重感染和腫瘤、心血管疾病、肢體缺如等。

1.2 標(biāo)本采集和檢測 所有研究對象均在早上8:00-11:00空腹使用含促凝劑的真空采血管(威海威高,含促凝劑5ml紅頭管),采集肘靜脈血3～5ml，待血液凝固后3000r/min離心10min,分離血清5h內(nèi)上機(jī)檢測。所有樣本TSH、FT3、FT4、TPO-Ab、TGAb、TR-Ab均在同一臺儀器（Roche E 601）檢測，使用Roche公司配套試劑和校準(zhǔn)品，室內(nèi)質(zhì)控選用BIO-RAD公司免疫學(xué)質(zhì)控品和Roche公司甲狀腺相關(guān)抗體檢測配套質(zhì)控品。TSH、FT3、FT4參加衛(wèi)生部室間質(zhì)評成績均合格，TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab每年均參加本地區(qū)同質(zhì)實驗室比對合格。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。分類統(tǒng)計不同TSH參考區(qū)間的真陽性率、假陽性率、真陰性率、假陰性率。不同TSH參考區(qū)間組間率的比較采用卡方檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。正態(tài)分布資料以x±SD表示，偏態(tài)分布資料以中位數(shù)/全距（M/D）表示。

分類統(tǒng)計標(biāo)準(zhǔn)：TSH在參考區(qū)間之內(nèi)為陰性，即TSH陰性,反之為TSH陽性。FT3、FT4、TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab全部在參考區(qū)間之內(nèi)，即全部為陰性結(jié)果，稱為AT陰性。FT3、FT4、TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab中至少一項不在參考區(qū)間之內(nèi)，即至少一項為陽性，稱為AT陽性。本研究將TSH陽性且AT陽性與相應(yīng)區(qū)間TSH陽性的例數(shù)之比稱為真陽性率；TSH陽性且AT陰性與相應(yīng)區(qū)間TSH陽性的例數(shù)之比稱為假陽性率；TSH陰性且AT陰性與相應(yīng)區(qū)間TSH陰性的例數(shù)之比稱為真陰性率；TSH陰性且AT陽性與相應(yīng)區(qū)間TSH陰性的例數(shù)之比稱為假陰性率。

2 結(jié)果

現(xiàn)行區(qū)間、通用區(qū)間和推薦參考區(qū)間在判斷甲狀腺功能正常的診斷性能方面三者均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。但在TSH異常的陽性人群中發(fā)現(xiàn)，“推薦參考區(qū)間”判斷亞臨床甲減(僅TSH升高而其它檢測指標(biāo)正常)的比例顯著高于其它兩個參考區(qū)間(P均<0.001)，同時將AT陽性的病例診為甲狀腺功能異常的比例顯著低于其它兩個參考區(qū)間(P均<0.001)。

在TSH在3.01~4.2mIU/L的人群中(共304例)，AT陰性但TSH“推薦參考區(qū)間”診為陽性共196例,占64.47%；AT陽性但TSH“現(xiàn)行參考區(qū)間”判為陰性共108例，占35.53%。

3 討論

目前，國內(nèi)甲狀腺功能檢測設(shè)備多樣，主流平臺即有西門子、貝克曼、羅氏等，試劑多樣，不同品牌廠家由于檢測原理和試劑特異性不同，TSH參考范圍存在差異[5]。已知影響TSH水平的因素很多[6]，包括碘營養(yǎng)狀況等普遍因素，推斷各地區(qū)健康人群的TSH水平應(yīng)有差異。而臨床醫(yī)師診斷多根據(jù)實驗室提供的參考區(qū)間進(jìn)行判斷,不適宜的TSH參考區(qū)間將影響到甲狀腺疾病的及時診斷與正確治療,會造成臨床對患者甲狀腺功能狀態(tài)的錯誤評估。

表1 一般資料

表2 不同參考區(qū)間診斷效能資料（n=1994）

在國內(nèi),中國醫(yī)科大學(xué)IITD團(tuán)隊通過前瞻性研究2727名TSH在參考范圍(0.3~4.8 mIU/L)內(nèi)的個體,得出TSH在1.0~1.9mIU/L范圍內(nèi)的個體，5年后發(fā)生甲狀腺功能異常的幾率最低[7]，故建議將血清TSH上限降低到1.9mIU/L。盡管國際內(nèi)分泌協(xié)會未對此表示贊同,但很多專家仍普遍認(rèn)為現(xiàn)在TSH的參考區(qū)間上限定的過高。一方面是因為早期制定參考區(qū)間時選定的健康人群中可能混雜有部分甲減患者，另一方面，受限于當(dāng)時抗甲狀腺抗體篩查手段靈敏度不高,部分抗體陽性人群沒有進(jìn)入篩選組。

抗甲狀腺抗體水平特別是TPO-Ab陽性會明顯增加顯性甲減的發(fā)生率[8]。Hanford研究提示TSH分布限值上調(diào)呈現(xiàn)“長尾”與TPO-Ab陽性率增加相關(guān)[9]。英國Whickham研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)TSH>2mIU/L時,患者惡化為顯性甲減的發(fā)生率每年2%，如果甲狀腺類抗體陽性,其顯性甲減發(fā)生率每年升至4%；第一次隨訪時TSH升高或者甲狀腺類抗體陽性，甲減的發(fā)生率增加8倍；如果兩者都存在，甲減的發(fā)生率增加高達(dá)40倍[10]。因此，本文將TPO-Ab列為了判斷潛在甲狀腺功能異常的關(guān)鍵指標(biāo)。

本文研究對象是在本院的體檢人群,除外明顯易判的甲狀腺功能異常人群，沒有職業(yè)限制，包括放射性核元素等相關(guān)影響甲狀腺功能狀態(tài)的工作人員,包括很大一部分無臨床表現(xiàn)但甲狀腺功能檢測指標(biāo)異常的人群。不同于建立TSH參考范圍時所需要嚴(yán)格篩選的健康人群。這部分人群體檢時沒有發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常的體征和癥狀，TSH全部小于10mIU/L，是否有甲狀腺功能異常主要依靠TSH、FT3、FT4、TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab這些指標(biāo)進(jìn)行判斷。TSH在國內(nèi)多選為主要體檢篩查指標(biāo)，本文以TSH陽性合并其它指標(biāo)陽性為臨床甲狀腺功能異常,而TSH陰性合并其它指標(biāo)陰性為甲狀腺功能正常。在沒有臨床指征輔助時TSH參考范圍的設(shè)置直接影響結(jié)論的判斷,總體檢測指標(biāo)的符合度即是我們判斷該參考范圍臨床診斷價值高低的標(biāo)準(zhǔn)。本研究中因是體檢人群，運(yùn)用現(xiàn)有參考區(qū)間判斷陰性的人群很少有持續(xù)隨訪的,故缺乏足夠數(shù)量的隨訪資料，但有11例TSH在3.0~4.0mIU/L之間的人員有隨訪資料,其中7例三年中檢測兩次AT均陰性，4例三年中檢測至少三次AT均陰性。

臨床上對判斷亞臨床甲減的人群,特別是TSH小于10mIU/L的人群，需持續(xù)隨訪。因血清TSH水平有晝夜節(jié)律變化,特別是甲減的人群因TSH升高變化更明顯，有時并不會持續(xù)高于參考值，英國學(xué)者Shields BM[11]針對65名亞臨床甲減患者通過5年的隨訪，只發(fā)現(xiàn)24.6%的人持續(xù)高TSH(TSH＞4.5mIU/L)。低的TSH上限可以增加甲狀腺功能正常判斷的安全性,但是會明顯增加亞臨床甲減人群的數(shù)量，是否會造成過度診斷和治療值得思考。而且現(xiàn)行區(qū)間認(rèn)為用適宜劑量L-甲狀腺素的患者，下調(diào)TSH上限值后，L-甲狀腺素劑量可能需要額外的補(bǔ)充。結(jié)合本文結(jié)果，單純下調(diào)TSH參考上限(0.3~3.0mIU/L)后并沒有提高甲狀腺功能正常人群的篩檢性能，反而可能會使約64.5%的人群有過度診斷為亞臨床甲減的擔(dān)擾。

在現(xiàn)有的甲狀腺功能檢測條件下,我室現(xiàn)用的TSH參考區(qū)間和通用參考區(qū)間適用于本地區(qū)人群有著接近的診斷性能。因TSH呈偏態(tài)分布，通用區(qū)間0.4~4.0mIU/L與現(xiàn)行參考區(qū)間0.27~4.2mIU/L囊括的正常人群絕大部分重疊,同時通用區(qū)間更方便臨床記憶，也可用于本檢測系統(tǒng)。