血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平與顱腦損傷患者開顱術后轉歸的關系

魏興隨，魏義勝，胡振杰，崔靜文

（鄭州市第六人民醫(yī)院，河南 鄭州450000）

顱腦損傷為臨床常見外傷,依據(jù)顱腦解剖部位常分為頭皮損傷、顱骨損傷以及腦損傷，其可單獨存在或與其他損傷復合存在,以意識障礙、頭痛、嘔吐、瞳孔散大等為主要臨床表現(xiàn)，本病患者具有臨床轉歸差及病死率高等特點,是全球范圍內常見公共衛(wèi)生問題[1]。開顱術是目前顱腦損傷患者行之有效的治療手段，手術治療以救治患者生命、恢復神經系統(tǒng)功能以及降低死亡率和傷殘率為主要目標,開顱術雖可有效救治顱腦損傷患者生命并恢復患者自主意識等,但同時存在諸多并發(fā)癥且預后不理想的缺點[2]。相關研究指出，測定血清生物學標志物水平可有效地反映顱腦損傷患者病情變化以及術后轉歸，血清血管細胞間黏附分子-1（ICAM-1）在顱腦損傷患者神經功能評估方面有一定的作用[3]；基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）是降解細胞外基質和基底膜的主要蛋白酶,在繼發(fā)性顱腦損傷后血管再生、炎癥反應等方面發(fā)揮重要作用[4]；S100β蛋白（S100β）可特異性地評估中樞神經系統(tǒng)損害程度，對判斷重型顱腦外傷患者病情的變化具有重要意義[5]。本文旨在探究血清ICAM-1、MMP-9及S100 β水平與顱腦損傷患者開顱術后轉歸的關系。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性分析2016年1月-2018年1月本院收治的98例顱腦損傷患者（觀察組）及同期在本院體檢的35名健康志愿者（健康組）的臨床資料。

納入標準：⑴臨床資料完整；⑵入院后經顱腦CT或MRI掃描檢查確診為顱腦損傷；⑶有開顱手術治療適應證；⑷發(fā)病至入院時間≤24h。

排除標準：⑴合并有肝臟、脾臟破裂和四肢多發(fā)骨折；⑵合并有惡性腫瘤及其他神經系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病史；⑶近期有手術和嚴重外傷史；⑷合并有嚴重貧血及出血性疾病者。觀察組98例,男性42例,女性56例，年齡28～72歲，平均年齡（45.12±3.16）歲，出血量34～55ml，平均（43.02±3.03）ml，發(fā)病至手術時間8～21h，平均（16.24±3.11）h；健康組35名,男性12名，女性23名，年齡29～70歲，平均年齡（42.98±2.98）歲；兩組性別、年齡基線資料相比較無明顯差異(P＞0.05),具有可比性。觀察組患者均實施開顱手術治療。

1.2 方法

1.2.1血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平檢測納入研究對象入院時即刻使用抗凝采集血管（0.1mol/L草酸鈉抗凝，與血液按1：9比例使用）收集患者靜脈血，常規(guī)離心分離血漿后，放置于低溫（-80℃）處保存待用，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組研究對象血清中ICAM-1、MMP-9及S100β水平，試劑盒均由晶美生物試劑公司提供，所有操作均嚴格按照說明書進行。

1.2.2 分組方法 采用格拉斯哥昏迷評分量表(GCS評分)[6]將98例患者分為重度組(GCS評分：3～8分，n=50)、輕度組（GCS評分：9～15分，n=48）。

1.2.3 預后隨訪 術后對觀察組患者隨訪3個月，對顱腦損傷預后恢復情況進行格拉斯哥結局量表（GOS）[7]分級評估，死亡=1級，植物生存，長期昏迷，呈去皮質或去腦強直狀態(tài)=2級，重殘且需他人照顧=3級，中殘但生活可自理=4級，生活自理能力良好，成人可工作學習=5級，其中1～3級為預后不良（n=57），4～5級為預后良好（n=41）。

1.3 觀察指標⑴血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平與顱腦損傷患者病情嚴重程度關系；⑵預后良好組和預后不良組基線資料、實驗室指標比較；⑶血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平與患者開顱術后轉歸關系。⑷顱腦損傷患者開顱術后轉歸評估的ROC曲線分析。

1.4 統(tǒng)計學處理 選用統(tǒng)計學軟件SPSS20.0對研究數(shù)據(jù)進行分析和處理，計數(shù)資料采取率（%）表示，組間對比行χ2檢驗，計量資料（±s）表示，組間對比行獨立樣本t值檢驗，多組間計量資料比較采用單因素方差分析，采用工作特征曲線（ROC）分析血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平等對顱腦損傷患者開顱術后轉歸的評估價值,P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平比較 重度組血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平較輕度組、健康組明顯高，輕度組也明顯高于健康組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 觀察組、健康組血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平比較（±s）

表1 觀察組、健康組血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平比較（±s）

組別 血清ICAM-1（μg/L）重度組（n=50）輕度組（n=48）健康組（n=35）F P 598.25±59.23 392.57±38.52 102.13±21.32 1281.206＜0.001 MMP-9（μg/mL）S100β（μg/L）95.77±8.85 59.92±6.26 22.98±2.85 1202.087＜0.001 2.25±0.22 1.58±0.16 0.04±0.02 1853.452＜0.001

2.2 預后良好組和預后不良組基線資料、實驗室指標比較 預后良好組性別、年齡、出血量、顱腦損傷類型、文化程度與預后不良組相較無明顯差異(P＞0.05)；預后良好組發(fā)病至手術時間較預后不良組明顯縮短，入院時GCS評分較預后不良組明顯高，差異顯著（P＜0.05），見表2。

2.3 術前血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平與顱腦損傷患者開顱術后轉歸關系 預后不良組術前血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平較預后良好組明顯高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

2.4 顱腦損傷患者開顱術后轉歸的ROC曲線分析術前血清ICAM-1、MMP-9、S100β水平和發(fā)病至手術時間在評估顱腦損傷患者開顱術后轉歸中的ROC曲線下面積較高，見表4和圖1、圖2。

3 討論

流行病學數(shù)據(jù)顯示國內每年顱腦損傷患者中約有10余萬人死亡,約30萬人存在不同程度殘疾,存活者絕大多數(shù)遺留有不同程度癱瘓、失語以及感覺障礙等,我國顱腦損傷發(fā)生率和致殘率較西方一些發(fā)達國家明顯高,顱腦損傷患者的開顱術在各級醫(yī)院逐漸普及,但開顱術后患者轉歸仍不理想,不少患者術后存在意識障礙、自主生活能力受限等[6-8]。GCS評分量表和影像學檢查結果對顱腦損傷患者病情評估及預后判斷存在較大的局限性,比如鎮(zhèn)靜劑及肌松劑的應用會影響GCS評分的判斷，生命體征不穩(wěn)定則會影響影像學檢查結果；目前采用血清標志物以有效評估顱腦損傷患者腦細胞損傷程度成為研究重點。早期李季林[9]等文獻報告對顱腦損傷后血清中MMP-9、S100β蛋白表達情況與顱腦損傷嚴重程度及腦水腫相關性進行研究，,結果表明血清中S-100β和MMP-9蛋白測定可作為判斷顱腦損傷患者病情嚴重程度及預后的重要指標，為本病患者制訂救治方案提供指導；國外學者研究也證實，血清MMP-9、S100β在顱腦損傷病情評估中有一定的積極作用[10,11]；另一項文獻則表明ICAM-1在細胞間信號傳遞中發(fā)揮重要作用[12]。

表2 預后良好和預后不良患者基線資料、實驗室指標比較（±s）

表2 預后良好和預后不良患者基線資料、實驗室指標比較（±s）

分類 預后良好（n=41）預后不良（n=57） x2/t值 P值性別年齡出血量發(fā)病至手術時間顱腦損傷類型（男/女）（歲）（mL）（h）硬膜外血腫局限性腦挫裂傷腦挫裂傷合并腦內血腫和或硬膜下血腫0.350 1.302 0.063 7.189 0.600 0.554 0.196 0.950 0.000 0.741入院時GCS評分文化程度（分）初中及以下大專及本科碩士及以上19/22 45.83±3.20 42.98±3.18 10.98±2.13 12 11 8 9.98±1.21 14 10 7 23/34 44.98±3.26 43.02±3.11 15.03±3.12 23 16 18 6.11±1.18 22 20 15 15.847 0.371 0.000 0.831

表3 術前血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平與顱腦損傷患者開顱術后轉歸關系（±s）

表3 術前血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平與顱腦損傷患者開顱術后轉歸關系（±s）

組別 ICAM-1（μg/L）預后良好（n=41）預后不良（n=57）t P 518.58±49.26 598.52±59.38 7.048 0.000 MMP-9（μg/ml）80.37±6.22 96.71±8.35 10.588 0.000 S100β（μg/L）2.21±0.13 2.59±0.16 12.518 0.000

表4 顱腦損傷患者開顱術后轉歸的ROC曲線分析

圖1 術前血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平評估開顱術后轉歸的ROC曲線圖

圖2 發(fā)病至手術時間、入院時GCS評分評估開顱術后轉歸的ROC曲線圖

在以往文獻基礎上同時結合臨床實踐,本文對98例顱腦損傷病例患者展開臨床回顧性分析，結果發(fā)現(xiàn)：重度組血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平＞輕度組＞健康組，提示血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平可有效地評估顱腦損傷患者病情嚴重的程度,這與早期學者的研究報告大體上一致[13]。此外，與預后不良組相較，預后良好組發(fā)病至手術時間、入院時GCS評分明顯短、高,術前血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平明顯低,術前血清ICAM-1、MMP-9、S100β水平和發(fā)病至手術時間在評估顱腦損傷患者開顱術后轉歸中的ROC曲線下面積較高，術前血清ICAM-1、MMP-9、S100β水平和發(fā)病時間至手術時間可有效地評估顱腦損傷患者術后轉歸情況。長期臨床實踐表明顱腦損傷患者在腦損傷24h內應盡快送往醫(yī)院救治,其中發(fā)病時間至手術時間長短往往決定了腦損傷嚴重程度和患者術后轉歸，這與早期文獻研究觀點一致[14]。現(xiàn)代醫(yī)學指出，顱腦損傷時機體啟動調節(jié)機制，如啟動炎性反應以及擴張腦部血管等,繼而對腦組織缺血、缺氧狀況進行改善，這對腦組織損傷的恢復有積極作用[15]。ICAM-1是免疫球蛋白超家族，其主要參與細胞間信號傳遞,在免疫細胞激活及通過中發(fā)揮重要作用，ICAM-1作為介導黏附的關鍵因素,在炎性反應中可明顯促進炎性細胞黏附在血管內皮細胞上，通過內皮細胞間隙進入周圍組織，釋放細胞因子和炎性介質，加劇腦組織損傷，已有的動物實驗也證實ICAM-1水平與顱腦損傷病情嚴重程度密切相關[16]，術前ICAM-1水平是顱腦損傷患者開顱術后轉歸的有效評估指標。MMP-9是一種促炎蛋白酶,在顱腦損傷后的繼發(fā)性損傷中發(fā)揮重要作用,腦出血后血腫直接壓迫附近腦組織以及小血管,致使局部血流量降低、組織細胞缺血缺氧，從而激活MMPs系統(tǒng)，其中MMP-9可降解Ⅳ型膠原、層粘連蛋白以及纖粘連蛋白（均為腦血管基底膜的重要組成成分）,引起血管通透性增高及血-腦屏障的破壞,導致大量炎性物質滲出并進入外周循環(huán)系統(tǒng)[17]；既往研究報告表明，在腦損傷急性期，炎性反應被啟動后可致血腫局部MMP-9表達水平升高，提示血清MMP-9高表達與顱腦損傷患者病情嚴重程度和預后（血腫周圍神經元死亡）密切相關[18]。S100β屬于小膠質細胞蛋白家族的一種酸性鈣結合蛋白，在哺乳動物神經膠質細胞、星型細胞以及少突膠質細胞中特異性存在,正常表達水平的S100β有神經營養(yǎng)的作用,一旦S100β表達水平升高則具有神經毒性作用,在顱腦損傷患者的病程中,S100β蛋白被大量釋放,刺激各類腦細胞產生大量炎性因子以及一氧化氮,繼而導致神經元功能障礙，甚至凋亡，在反映顱腦損傷患者病情嚴重程度和術后轉歸中有重要價值[19]。

綜上所述,術前監(jiān)測顱腦損傷患者血清ICAM-1、MMP-9及S100β水平，同時記錄患者發(fā)病至手術時間,可早期預測患者病情嚴重程度及術后腦損傷程度及神經功能恢復情況,對指導臨床制訂合理的治療方案提供參考。