計(jì)算機(jī)技術(shù)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用

蔡繼永

【摘要】近年來，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)和分子生物學(xué)、生命科學(xué)、醫(yī)藥化工等有關(guān)專業(yè)的蓬勃發(fā)展，計(jì)算機(jī)技術(shù)在藥品研究中的運(yùn)用日益普遍，先進(jìn)的計(jì)算機(jī)技術(shù)可以為研發(fā)人員提供了強(qiáng)有力的工具，能夠極大的提高藥物分析水平和藥物研制的成功率，還能降低了藥物研制成本，對(duì)于藥物化學(xué)研究具有重要的推動(dòng)作用。

【關(guān)鍵詞】計(jì)算機(jī)技術(shù);藥物研發(fā);藥物化學(xué)

一、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)

隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的不斷進(jìn)步和發(fā)展，計(jì)算機(jī)技術(shù)在藥物研發(fā)領(lǐng)域發(fā)揮著越來越重要的作用。通過計(jì)算機(jī)的幫助，藥物研發(fā)人員可以通過更多的渠道和方法來獲取以前很難得到的信息。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)是一門較為復(fù)雜的交叉學(xué)科，是一種將計(jì)算機(jī)化學(xué)、生物化學(xué)、信息學(xué)、分子生物學(xué)等多種學(xué)科融合起來而產(chǎn)生的一種應(yīng)用于臨床藥物研究的科學(xué)。這種新興學(xué)科的建立和發(fā)展將為藥物化學(xué)帶來新的內(nèi)容，使藥物設(shè)計(jì)進(jìn)入了一個(gè)新階段。該技術(shù)大大提高了藥物研制的成功率，降低了藥物研制成本，還縮短了藥品上市的周期，是目前新藥研發(fā)的核心技術(shù)之一。

二、計(jì)算機(jī)技術(shù)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用

計(jì)算機(jī)學(xué)科的快速發(fā)展，推動(dòng)了大數(shù)據(jù)挖掘、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)和生物智能開發(fā)等新技術(shù)的快速發(fā)展。同時(shí)伴隨著生物技術(shù)中X射線晶體學(xué)、核磁共振技術(shù)、以及與大量疾病相關(guān)的生物大分子三維結(jié)構(gòu)的確定，極大的促進(jìn)了計(jì)算機(jī)技術(shù)在生物醫(yī)藥研究中的廣泛應(yīng)用。

2.1在藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與確證中的應(yīng)用

作為藥物研發(fā)的關(guān)鍵步驟，藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)是藥物研發(fā)的難點(diǎn)和瓶頸之一，迄今已發(fā)現(xiàn)的藥物靶點(diǎn)有500多個(gè)，選擇確定藥物的有效靶點(diǎn)是新藥研發(fā)的首要任務(wù)，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)的應(yīng)用可以幫助研發(fā)人員快速有效地找到靶點(diǎn)，并提高準(zhǔn)確度，從而縮短藥物研發(fā)周期，推進(jìn)藥物研發(fā)進(jìn)程。

2.1.1生物信息學(xué)的應(yīng)用

融合了生物、數(shù)理和計(jì)算機(jī)技術(shù)的生物信息學(xué)綜合利用數(shù)學(xué)和信息學(xué)的知識(shí)與工具，對(duì)生物學(xué)信息實(shí)現(xiàn)了收集、加工、保存、分析與解釋。通過應(yīng)用BLAST、CLUSTAL、PROMALS3D等生物信息學(xué)軟件系統(tǒng)，綜合利用計(jì)算機(jī)信息技術(shù)工具對(duì)基因組研究、蛋白質(zhì)組學(xué)的生物數(shù)據(jù)資料實(shí)現(xiàn)收集、保存、分析、處理，并通過多種序列比較程序?qū)形恍蛄泻蛿?shù)據(jù)庫系統(tǒng)中的同源順序?qū)崿F(xiàn)了比較，從而完成對(duì)靶位的分析;PPT-DB數(shù)據(jù)庫能夠準(zhǔn)確估計(jì)蛋白質(zhì)的二級(jí)分子結(jié)構(gòu)、等電點(diǎn)、疏水性等生化特性，從而完成對(duì)靶位的鑒定。另外，利用生物信息學(xué)技術(shù)能夠綜合解析大量的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，為靶點(diǎn)的確證提供了全新的視角。

2.1.2支持向量機(jī)算法的應(yīng)用

支持向量機(jī)算法通常具有速度快、支持?jǐn)?shù)據(jù)量級(jí)大的特點(diǎn)，作為機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的經(jīng)典算法，自從被提出后在諸多復(fù)雜的場(chǎng)景領(lǐng)域和工程實(shí)踐中得到了廣泛的應(yīng)用。在生物信息學(xué)等應(yīng)用領(lǐng)域，人們支持向量機(jī)算法進(jìn)行構(gòu)建人工智能模式來區(qū)別成藥理與非藥理蛋白質(zhì)，進(jìn)而預(yù)計(jì)“先進(jìn)”的藥品靶點(diǎn)，以解決計(jì)算機(jī)在輔助藥品設(shè)計(jì)中由于比較氨基酸順序之間的相似關(guān)系，而很難找到與已有靶點(diǎn)之間同源性較低的問題。

2.1.3反向分子對(duì)接技術(shù)的應(yīng)用

分子對(duì)接技術(shù)是藥物篩選的重要環(huán)節(jié)，分子對(duì)接一般指兩個(gè)或多個(gè)分子通過幾何匹配和能量匹配相互識(shí)別的過程，通過分子對(duì)接技術(shù)可以檢驗(yàn)其與靶向受體的結(jié)合能力。而反向正分子對(duì)接技術(shù)通過把同一種小分子藥物對(duì)接到多個(gè)蛋白的活性體位點(diǎn)并對(duì)結(jié)合特性進(jìn)行解析，再通過結(jié)合緊密程度來判斷可能的潛在藥物靶位的技術(shù)。該技術(shù)能夠有效大規(guī)模的確定和驗(yàn)證靶位點(diǎn)，進(jìn)行毒副作用的研究。

2.2在先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化中的應(yīng)用

先導(dǎo)產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化是現(xiàn)代新藥研究的重要起點(diǎn)，也是現(xiàn)代新藥研發(fā)失敗的關(guān)鍵問題。新藥是由生化家通過人工合成大量產(chǎn)物，再和藥理學(xué)家利用不同模式經(jīng)過大量遴選的結(jié)果。主要的獲取路徑有：從自然產(chǎn)物到先驅(qū)產(chǎn)物、以已有新藥為先驅(qū)產(chǎn)物、利用活性或內(nèi)源性物質(zhì)成為先導(dǎo)化合物、運(yùn)用組合化學(xué)方法和高通量檢測(cè)獲得先驅(qū)產(chǎn)物、利用計(jì)算機(jī)技術(shù)開展靶向檢測(cè)獲得先驅(qū)產(chǎn)物等。尤其在計(jì)算機(jī)輔助的新藥設(shè)計(jì)中的SBDD、MBDD、PBDD、LBDD、HTVS等關(guān)鍵技術(shù)，將極大地推動(dòng)后來對(duì)先驅(qū)產(chǎn)物的發(fā)掘與優(yōu)化。

2.2.1基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)

以新靶點(diǎn)的化學(xué)構(gòu)造信息和已知活性化合物中的小分子信息為基準(zhǔn)，通過更深層次地探究化學(xué)接收器和小分子之間的相互作用，進(jìn)行更合理的新型制劑方案設(shè)計(jì)，或使用AutoDock、Gold、Dock、FlexX、Glide等對(duì)接軟件，設(shè)計(jì)與活性物質(zhì)相互作用的新分子或?qū)ふ倚孪葘?dǎo)物質(zhì)?；诮Y(jié)構(gòu)的新藥物設(shè)計(jì)SBDD，將研究對(duì)象通過軟件理論計(jì)算建立物理模型和藥理學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法得出的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，建立最終的數(shù)據(jù)模擬結(jié)果和圖形顯示，從而完成藥物設(shè)計(jì)。

2.2.2基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)

在生物靶未知的情況下，從已有的小分子結(jié)構(gòu)出發(fā)，對(duì)已知活性化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析，基于系列配體分子的藥效三維結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、藥效基團(tuán)模型、虛擬受體及其定量構(gòu)效關(guān)系，形成先導(dǎo)化合物，對(duì)化合物活性和結(jié)構(gòu)改良進(jìn)行預(yù)測(cè)或指導(dǎo)?；谂潴w的新藥設(shè)計(jì)，一方面通過對(duì)有相似母體構(gòu)成的同系物分子研究定量構(gòu)效關(guān)聯(lián)QSAR，另一方面是通過建立共同作用于同一靶位上的藥效團(tuán)模式。定量構(gòu)想關(guān)系利用訓(xùn)練集和測(cè)試集檢驗(yàn)、參數(shù)運(yùn)算、大數(shù)據(jù)分析、定量構(gòu)效關(guān)聯(lián)模擬及其具體應(yīng)用，來描述化學(xué)結(jié)構(gòu)各種因素與特殊生物學(xué)活性強(qiáng)度之間的交互關(guān)聯(lián)，從而定量分析藥物與靶位之間的特殊的相互作用，并探索藥品分子結(jié)構(gòu)各種因素和生物學(xué)活性之間的量變規(guī)律。藥效集團(tuán)理論基于化合物一部分構(gòu)型變化或是生物活性產(chǎn)生相應(yīng)改變的概念，進(jìn)而考慮相關(guān)藥效集團(tuán)元素的空間位置，從而涵蓋設(shè)計(jì)新型配體分子時(shí)所需要的三維結(jié)構(gòu)構(gòu)造信息，給人們提出了探索先導(dǎo)物質(zhì)新構(gòu)造類型的有效途徑。

結(jié)束語

綜上所述，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，在藥物研發(fā)中被應(yīng)用的越來越多。各種先進(jìn)計(jì)算機(jī)技術(shù)的應(yīng)用不光降低了藥物的開發(fā)成本還大大的縮短了新藥研發(fā)周期。未來隨著技術(shù)的更新，計(jì)算機(jī)技術(shù)有望在藥物研發(fā)領(lǐng)域中得到更廣泛的應(yīng)用，我們?cè)谒幬镅邪l(fā)的過程中，要積極推動(dòng)相關(guān)人才的培養(yǎng)，提升對(duì)計(jì)算機(jī)技術(shù)的重視程度，使其在藥物研發(fā)中發(fā)揮更好的作用。

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