50歲及以上HIV感染/AIDS患者抗病毒治療后CD4細(xì)胞動(dòng)態(tài)變化及影響因素

黎雅娟，朱亞靜，李杏莉，黃道平

(1. 中南大學(xué)湘雅公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，湖南 長沙 410078； 2. 常德市疾病預(yù)防控制中心慢性病防控科，湖南 常德 415000； 3. 常德市疾病預(yù)防控制中心性病艾滋病防控科，湖南 常德 415000)

隨著我國≥50歲人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染/艾滋病(AIDS，獲得性免疫缺陷綜合征)病例數(shù)的持續(xù)增長[1]，近年來該人群HIV感染率已達(dá)1.68%[2]，因此，≥50歲人群的AIDS防治已成為社會(huì)關(guān)注的重要問題。目前國內(nèi)對(duì)≥50歲AIDS患者的研究大多數(shù)集中在流行特征及影響因素等[3-4]，對(duì)于該人群AIDS抗病毒治療(antiretroviral therapy, ART)后免疫系統(tǒng)恢復(fù)情況，尤其是啟動(dòng)ART后CD4細(xì)胞長期動(dòng)態(tài)的變化研究相對(duì)較少。ART通過抑制體內(nèi)HIV的復(fù)制使機(jī)體CD4細(xì)胞獲得增加，機(jī)體免疫系統(tǒng)得以恢復(fù)[4-5]。本研究采用監(jiān)測(cè)系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析2005—2017年常德市≥50歲HIV感染/AIDS患者啟動(dòng)ART后CD4細(xì)胞長期的動(dòng)態(tài)變化情況及影響因素，旨在探索≥50歲人群?jiǎn)?dòng)ART后免疫功能的恢復(fù)情況，為評(píng)估和改善該人群的治療效果提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取常德市2005年1月1日—2017年12月31日確診的登記在冊(cè)的≥50歲HIV感染/AIDS病例。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)啟動(dòng)ART時(shí)年齡≥50歲；(2)戶籍地和現(xiàn)住址均為常德市；(3)治療時(shí)間不少于6個(gè)月；(4)有治療前和治療后至少一次CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)值；(5)一直接受治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)查無此人、失訪、脫失治療、停藥；(2)報(bào)告卡個(gè)人信息資料不全；(3)治療機(jī)構(gòu)為“常德市津市監(jiān)獄”(由于監(jiān)獄患者流動(dòng)性特別頻繁，所以將此治療機(jī)構(gòu)的患者不納入研究)。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集 采用“艾滋病防治基本信息系統(tǒng)”中報(bào)告數(shù)據(jù)，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。收集研究對(duì)象的人口學(xué)特征(如年齡、性別、婚姻、文化程度)、感染途徑、病例發(fā)現(xiàn)機(jī)構(gòu)、啟動(dòng)治療前和治療后3、6、12、24、36、48、60個(gè)月的CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)值等信息，其中治療前的CD4細(xì)胞值定義為基線數(shù)值。參照國外專家對(duì)于HIV感染后免疫機(jī)制的相關(guān)研究結(jié)果[6]和國內(nèi)外研究[7-9]中CD4細(xì)胞的分組情況，結(jié)合本研究中基線CD4細(xì)胞≥500個(gè)/μL樣本較少，所以將基線CD4細(xì)胞分為<200個(gè)/μL、200～個(gè)/μL和≥350個(gè)/μL三組。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入研究對(duì)象497例，男性340例(68.4%)，女性157例(31.6%)，男女比例為2.2∶1.0；年齡最小者50歲，最大者84歲，平均年齡(60.3±7.2)歲，<60歲240例(48.3%)；已婚有配偶者272例(54.7%)；小學(xué)及以下者248例(49.9%)；異性及其他傳播感染者468例(94.2%)；病例發(fā)現(xiàn)機(jī)構(gòu)為醫(yī)療機(jī)構(gòu)者312例(62.8%)；治療時(shí)間在25～48個(gè)月的224例(45.1%)；基線CD4細(xì)胞<200個(gè)/μL者269例，占54.1%。見表1。

表1 研究對(duì)象基本情況(n=497)

2.2 不同基線CD4細(xì)胞水平組患者的CD4細(xì)胞動(dòng)態(tài)變化分析 所有患者接受抗病毒治療后CD4細(xì)胞均較其基線時(shí)有所增長，但不同基線CD4細(xì)胞水平組患者增長情況有所不同：(1)基線CD4細(xì)胞數(shù)<200個(gè)/μL和200～個(gè)/μL組患者接受治療后CD4細(xì)胞值呈持續(xù)增長趨勢(shì)，并呈現(xiàn)前期增長速度相對(duì)較快，后期增長速度有所減緩的趨勢(shì)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)：在治療的前24個(gè)月，基線CD4細(xì)胞數(shù)<200個(gè)/μL組患者增幅要高于200～個(gè)/μL組患者，24個(gè)月后出現(xiàn)了反轉(zhuǎn)。(2)基線CD4細(xì)胞數(shù)≥350個(gè)/μL患者較基線的增長幅度相對(duì)較低，并且在治療3個(gè)月時(shí)CD4細(xì)胞較基線值出現(xiàn)了下降，然后呈波浪式增長。(3)基線CD4細(xì)胞水平較高組CD4細(xì)胞值始終維持在較高水平。治療3個(gè)月時(shí)，三個(gè)基線組的CD4細(xì)胞中位值分別為：163(113,235)、317(234,409)、423(346,557)個(gè)/μL；治療12個(gè)月時(shí)，三個(gè)基線組的CD4細(xì)胞中位值分別為：203(142,279)、368(285,450)、453(365,559)個(gè)/μL；治療48個(gè)月時(shí)，三個(gè)基線組的CD4細(xì)胞中位值分別為：267(191,377)、475(367,603)、501(481,520)個(gè)/μL。

基線CD4細(xì)胞數(shù)<200個(gè)/μL和200～個(gè)/μL組患者接受治療后CD4細(xì)胞較上一時(shí)點(diǎn)的環(huán)比增長值呈上升趨勢(shì)，基線CD4細(xì)胞數(shù)≥350個(gè)/μL患者在治療3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)下降之后呈現(xiàn)上升。治療3個(gè)月時(shí)，三個(gè)基線組的CD4細(xì)胞環(huán)比增長值分別為：73(27,130)、50(-11，133)、-17(-147,164)個(gè)/μL，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=72.754,P<0.001)。治療12個(gè)月時(shí)，三個(gè)基線組的CD4細(xì)胞環(huán)比增長值分別為：19(-14,63)、24(-66,105)、27(-60,69)個(gè)/μL，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=174.358,P<0.001)。治療48個(gè)月時(shí)，三個(gè)基線組的CD4細(xì)胞環(huán)比增長值分別為：1(-49,57)、26(-91,124)、60(20,100)個(gè)/μL，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=20.911,P<0.001)。見圖1、表2。

圖1 不同基線CD4細(xì)胞水平組患者接受治療后CD4細(xì)胞較基線增長值變化圖

表2 不同基線CD4細(xì)胞水平組患者接受治療后CD4細(xì)胞較上一時(shí)點(diǎn)的環(huán)比增長情況(個(gè)/μL)

2.3 ≥50歲HIV感染/AIDS患者抗病毒治療后CD4細(xì)胞變化的影響因素 將所有研究因素納入SAS PROC MIXED程序后，模型評(píng)估經(jīng)過3次迭代后成功收斂，表明模型擬合較好。模型中固定效應(yīng)的結(jié)果顯示：(1)≥50歲HIV感染/AIDS患者接受治療后CD4細(xì)胞隨時(shí)間的平均變化為25.044個(gè)/μL。(2)感染途徑和基線CD4細(xì)胞水平是治療后CD4細(xì)胞變化的影響因素。其中，相對(duì)于同性性傳播組，異性及其他途徑傳播組患者接受治療后CD4細(xì)胞值較低，Estimate為-72.946(P=0.047)；相對(duì)于基線CD4細(xì)胞數(shù)≥350個(gè)/μL組，基線CD4細(xì)胞數(shù)<200個(gè)/μL和200～個(gè)/μL組患者接受治療后CD4細(xì)胞值較低，Estimate分別為-255.090(P<0.001)、-99.109(P<0.001)。隨機(jī)效應(yīng)的結(jié)果顯示：CD4細(xì)胞的初始水平在研究對(duì)象之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，CD4細(xì)胞隨時(shí)間的變化率在研究對(duì)象之間也明顯不同(P<0.001)；初始水平越高，CD4細(xì)胞隨時(shí)間推移的變化率就越小(P<0.001)。見表3。

表3 發(fā)展模型結(jié)果報(bào)告

3 討論

常德市啟動(dòng)ART的≥50歲HIV感染/AIDS病例62.8%發(fā)現(xiàn)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)，與黃運(yùn)軒等[11]的研究結(jié)果一致，晚發(fā)現(xiàn)率為54.1%，略高于全國[1]及本省其他市州[12]水平。啟動(dòng)ART后，所有HIV感染/AIDS患者的CD4細(xì)胞均有所上升，并且隨著治療時(shí)間的延長而增加[13]，但不同基線CD4細(xì)胞水平組的免疫功能恢復(fù)情況有所不同。基線CD4細(xì)胞數(shù)<200個(gè)/μL和200～個(gè)/μL組患者接受治療后CD4細(xì)胞呈持續(xù)增長趨勢(shì)，并呈現(xiàn)前期增長速度相對(duì)較快，后期增長速度有所減緩，與董婷等[14]研究結(jié)果一致。CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)最初快速升高可能與淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)中存儲(chǔ)的細(xì)胞重新分布有關(guān)[15]，隨后增長較慢的部分原因是通過細(xì)胞分裂或從胸腺生成的幼稚CD4細(xì)胞[16]。

楊常敏等[17]研究中，基線CD4細(xì)胞水平較高組在接受治療后CD4增幅更高，而本研究中基線CD4細(xì)胞數(shù)≥350個(gè)/μL的患者在治療3個(gè)月時(shí)CD4細(xì)胞出現(xiàn)了下降，而后呈波浪式增長，并且增長幅度相對(duì)較低，可能與基線CD4細(xì)胞值較高的患者由于尚未出現(xiàn)臨床癥狀從而很容易在一定程度上輕視治療的重要性，表現(xiàn)出在治療中配合度相對(duì)較差[18]，從而導(dǎo)致治療效果不穩(wěn)固、CD4細(xì)胞增長的幅度較小和波動(dòng)較大。雖然本研究納入的對(duì)象是一直接受治療且系統(tǒng)中顯示中途無停藥記錄的，但這并不排除其中依然存在隱瞞自己服藥依從性差的患者。

基線CD4細(xì)胞數(shù)<200個(gè)/μL組患者CD4細(xì)胞增長幅度，在治療前24個(gè)月時(shí)高于200～個(gè)/μL組患者，但24個(gè)月后增幅轉(zhuǎn)低，治療60個(gè)月時(shí)CD4細(xì)胞平均值為304個(gè)/μL。雖然基線CD4細(xì)胞數(shù)<200個(gè)/μL組患者CD4細(xì)胞在前期增長情況較好，但治療60個(gè)月時(shí)仍未恢復(fù)到正常值，與國內(nèi)外的一些研究[9, 19]結(jié)果一致?；€CD4細(xì)胞數(shù)≥350個(gè)/μL組的患者接受治療后，雖然CD4細(xì)胞變化波動(dòng)較大、增長幅度相對(duì)較低，但該組患者CD4細(xì)胞值卻始終維持在較高水平，治療24個(gè)月時(shí)CD4細(xì)胞就可達(dá)到500個(gè)/μL以上。發(fā)展模型結(jié)果同樣顯示，基線CD4細(xì)胞水平較高組患者在接受治療后CD4細(xì)胞相對(duì)較高。以上均說明基線CD4細(xì)胞水平始終是啟動(dòng)ART后CD4細(xì)胞增長至關(guān)重要的因素，越早啟動(dòng)ART對(duì)于HIV感染/AIDS患者免疫功能的恢復(fù)越有利[9]。本研究還發(fā)現(xiàn)，同性性傳播組患者接受治療后CD4細(xì)胞值高于異性及其他途徑傳播組，是否是因?yàn)槌５率薪陙碓谀心行孕袨?MSM)人群中開展同伴教育，使該人群在同伴教育中獲得防治知識(shí)的同時(shí)還得到了心理疏導(dǎo)，使他們情緒反應(yīng)趨向穩(wěn)定，從而有利于免疫系統(tǒng)的恢復(fù)有關(guān)，還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

盡管大多數(shù)普通人群的流行病學(xué)研究都不認(rèn)為50歲以上的患者是“老年人”，但西班牙一項(xiàng)前瞻性的研究認(rèn)為應(yīng)當(dāng)將此年齡段定義為HIV感染者的醫(yī)學(xué)晚期年齡[20]。所以隨著AIDS已呈現(xiàn)出的“老齡化”趨勢(shì)，在今后≥50歲HIV感染/AIDS患者防治工作中：一方面，進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)該人群的HIV抗體檢測(cè)力度，提高其檢測(cè)發(fā)現(xiàn)率，做到早診斷、早發(fā)現(xiàn)、早治療、早受益；另一方面，還要強(qiáng)化服藥依從性教育和心理疏導(dǎo)工作，強(qiáng)調(diào)早治療和規(guī)范服藥的重要性，確保日常服藥中做到按時(shí)按點(diǎn)零漏服，從而進(jìn)一步提高≥50歲HIV感染/AIDS患者的治療效果。