重組人血小板生成素在化療所致的血小板減少癥中的應(yīng)用效果分析

吳 慶，張興紅

（1.甘肅省武威市人民醫(yī)院，甘肅 武威 733000；2.武威市涼州區(qū)清水鎮(zhèn)衛(wèi)生院，甘肅 武威 733000）

腫瘤化療所致血小板減少癥是臨床較為常見的化療藥物劑量限制性毒性反應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致腫瘤患者的外周血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L 的情況。往往會(huì)導(dǎo)致臨床醫(yī)師降低對(duì)腫瘤患者的化療藥物劑量，情況嚴(yán)重時(shí)還會(huì)停止化療，這種情況極不利于延長(zhǎng)腫瘤化療患者的生存期，很大程度上會(huì)增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)腫瘤化療所致血小板減少癥共識(shí)專家委員會(huì)2018 年所修訂和更新的 《腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專家共識(shí)（2018 版）》[2]中明確指出，腫瘤化療所致血小板減少癥作為臨床常見的血液學(xué)毒性反應(yīng)，發(fā)生原因主要是因?yàn)榛熕幬飳?duì)巨核系細(xì)胞的抑制作用所導(dǎo)致的血小板生成不足和血小板過度破壞，極易出現(xiàn)在腫瘤患者化療后的3-4 d。在治療藥物選擇上，可以給予輸注血小板和促血小板生長(zhǎng)因子。常用的促血小板生長(zhǎng)因子包括rhIL-11、rhTPO、TPO 受體激動(dòng)劑羅米司丁和艾曲泊帕。我國(guó)目前所批準(zhǔn)使用的促血小板生長(zhǎng)因子藥物只有rhIL-11 和rhTPO。為進(jìn)一步明確重組人血小板生成素在化療所致的血小板減少癥中的應(yīng)用效果，文章特將武威市人民醫(yī)院腫瘤科所接診的經(jīng)化療后血小板計(jì)數(shù)顯示為≤50×109/L 的126 例腫瘤患者作為研究對(duì)象，分組治療并比較療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將武威市人民醫(yī)院腫瘤科2019 年9 月—2020 年5 月所接診的經(jīng)化療后血小板計(jì)數(shù)顯示為≤50×109/L的122 例腫瘤患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)細(xì)胞學(xué)檢查確診為惡性腫瘤；對(duì)化療藥物、rhTPO 和rhIL-11 無使用禁忌；排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心肝腎功能障礙、疾病重癥感染疾病、其他血小板減少疾病、活動(dòng)性出血史及彌漫性血管內(nèi)血史患者。研究組患者中男35 例，女26 例，年齡48～76 歲，平均（63.4±7.3）歲。疾病類型：乳腺癌12 例，胃腸癌9 例，肝癌14例，肺癌10 例，食道癌16 例。用藥前血小板計(jì)數(shù)為16～87×109/L，平均（59.6±10.7）×109/L；對(duì)照組患者中男34 例，女27 例，年齡47～76 歲，平均（63.7±7.0）歲。疾病類型：乳腺癌14 例，胃腸癌10 例，肝癌13例，肺癌12 例，食道癌12 例。用藥前血小板計(jì)數(shù)為16～86×109/L，平均（59.1±10.3）×109/L。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

對(duì)照組接受30 μg/kg 的rhIL-11 皮下注射，每日1 次，待患者血小板計(jì)數(shù)上升為≥100×109/L 或者血小板計(jì)數(shù)絕對(duì)值升高≥50×109/L 時(shí)停止用藥，如果14 d 內(nèi)未達(dá)到目標(biāo)值停止用藥。研究組接受300 μ/kg的rhTPO 皮下注射，每日1 次，待患者血小板計(jì)數(shù)上升為≥100×109/L 或者血小板計(jì)數(shù)絕對(duì)值升高≥50×109/L時(shí)停止用藥，如果14 d 內(nèi)未達(dá)到目標(biāo)值停止用藥。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察記錄兩組患者血小板計(jì)數(shù)上升為≥100×109/L或者血小板計(jì)數(shù)絕對(duì)值升高≥50×109/L 時(shí)所花費(fèi)的時(shí)間、臨床治療療效及服藥后的不良反應(yīng)。

臨床治療療效如下，顯效：服藥5 d 內(nèi)血小板計(jì)數(shù)上升為≥100×109/L 或者提升20×109/L 以上；有效：服藥10 d 內(nèi)血小板計(jì)數(shù)上升為≥100×109/L 或者提升20×109/L 以上；進(jìn)步：服藥10 d 內(nèi)血小板計(jì)數(shù)有所上升，但患者出現(xiàn)出血癥狀，且血小板計(jì)數(shù)未能上升為≥100×109/L 或者提升20×109/L 以上；無效：血小板計(jì)數(shù)下降且出現(xiàn)出血癥狀。治療總有效率=（顯效＋有效）/總例數(shù)×100%。

不良反應(yīng)比較指標(biāo)包括頭痛、心律失常、水腫、結(jié)膜充血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療總有效率比較

研究組血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至≥100×109/L 平均花費(fèi)6 d，對(duì)照組血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至≥100×109/L 平均花費(fèi)11 d，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療總有效率比較（n，%）

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

研究組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較（n，%）

3 討論

腫瘤化療所致血小板減少癥不僅會(huì)導(dǎo)致患者化療終止，且有可能導(dǎo)致患者有出血現(xiàn)象，對(duì)患者的生命健康構(gòu)成嚴(yán)重的威脅。比如，當(dāng)患者外周血小板＜50×109/L，會(huì)出現(xiàn)皮膚或黏膜出血，同時(shí)，患者如果接受手術(shù)治療還存在很大的風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)患者外周血小板＜20×109/L，會(huì)出現(xiàn)自發(fā)性出血的高危險(xiǎn)性；當(dāng)患者外周血小板＜10×109/L，則存在極高的自發(fā)性出血危險(xiǎn)，需要給予充分的重視?，F(xiàn)階段臨床對(duì)腫瘤化療所致血小板減少癥的治療來看，血小板輸注是嚴(yán)重血小板減少癥治療中最為快速和有效的治療方式之一，臨床應(yīng)用較為廣泛[3]。但是，臨床也發(fā)現(xiàn)，這種治療方式存在艾滋病感染和丙型肝炎感染的可能性，且后期治療過程中有可能出現(xiàn)一系列的并發(fā)癥，造成無效血小板輸注和輸注后免疫反應(yīng)[4]。因此，臨床在長(zhǎng)期的研究中明確了一點(diǎn)，即必須對(duì)血小板輸注進(jìn)行規(guī)范，當(dāng)腫瘤化療所致血小板減少癥患者出現(xiàn)出血癥狀時(shí)，在輸注血小板的過程中同時(shí)給予患者rhTPO 皮下注射。而當(dāng)患者沒有出血癥狀，但血小板計(jì)數(shù)＜10×109/L 時(shí)，需要預(yù)防性地輸注血小板并同時(shí)給予rhTPO 皮下注射；若血小板計(jì)數(shù)＞10×109/L 時(shí)，不需要輸注血小板[5-7]。

作為目前臨床最為常用的促血小板生長(zhǎng)因子藥物，rhIL-11 和rhTPO 在腫瘤化療所致血小板減少癥治療中發(fā)揮著重要的作用，但一直以來如何規(guī)范使用rhIL-11 和rhTPO，控制劑量和使用時(shí)間都是臨床存在爭(zhēng)議的問題[8]?！赌[瘤化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專家共識(shí)（2018 版）》指出，當(dāng)發(fā)生腫瘤化療所致血小板減少癥時(shí)，無論患者是否出現(xiàn)出血癥狀，只要外周血小板計(jì)數(shù)＜75×109/L 時(shí)即可給予rhTPO 治療，通常選擇在化療結(jié)束后的6～24 h，劑量控制為300 U/kg，每日1 次，連續(xù)服用14 d，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L 時(shí)即可以停止用藥。在rhIL-11使用上，當(dāng)患者血小板計(jì)數(shù)在25～75×109/L 時(shí)即可使用，劑量控制為25～50 μg/kg，皮下注射，至少連續(xù)使用7～10 d，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L 時(shí)停止用藥[9]。此次研究發(fā)現(xiàn)，研究組的治療總有效率高于對(duì)照組，表明rhTPO 的臨床治療效果優(yōu)于rhIL-11。分析原因主要是：rhTPO 是一種通過刺激巨核細(xì)胞生長(zhǎng)及分化的內(nèi)源性細(xì)胞因子，其優(yōu)勢(shì)之一便在于可以有效與特異性MPI 相結(jié)合，進(jìn)而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，對(duì)巨核細(xì)胞生長(zhǎng)及分化的各個(gè)階段均有刺激性作用，患者服藥后可以在1 周起效[10]。而rhIL-11 是通過刺激造血干細(xì)胞與巨核細(xì)胞增值，繼而實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)巨核細(xì)胞成熟分化的目的，有生成體內(nèi)血小板的作用。但rhIL-11 僅僅作用于巨核細(xì)胞分化早期階段，不參與全程作用，患者服藥后需要3 周時(shí)間方可起效[11-12]。因此，無論是起效時(shí)間還是治療總有效率，rhTPO 均優(yōu)于rhIL-11，臨床應(yīng)用價(jià)值更加顯著。在兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較中發(fā)現(xiàn)，研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因主要是：長(zhǎng)期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，rhIL-11 會(huì)導(dǎo)致腫瘤化療所致血小板減少癥患者出現(xiàn)過敏或者超敏反應(yīng)，包括全身性過敏反應(yīng)，比如心動(dòng)過速、心律失常、心源性暈厥，嚴(yán)重時(shí)會(huì)危急患者生命。因此，在用藥時(shí)需要給予特別的重視，如果患者是有心臟病史的老年患者則要謹(jǐn)慎使用rhIL-11，若必須使用則務(wù)必對(duì)患者的體重和肺腎功能嚴(yán)密監(jiān)控[13]。除此之外，需要明確一點(diǎn)，rhTPO 雖然可以有效促進(jìn)血小板生長(zhǎng)，但目前臨床對(duì)rhTPO 在腫瘤化療患者中的副作用提出了異議，比如，有的研究學(xué)者認(rèn)為rhTPO 會(huì)導(dǎo)致腫瘤化療患者出現(xiàn)靜脈血栓栓塞，對(duì)患者預(yù)后質(zhì)量極為不利，值得重視[14]。

綜上所述，rhTPO 在化療所致的血小板減少癥中的應(yīng)用效果顯著，且安全性較高，值得臨床推廣。