鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜對延長機械通氣患者膈肌萎縮的影響

張 倩，周 靜，朱冬梅，周蘇明

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科ICU，江蘇 南京 210029

機械通氣作為通氣泵衰竭和氣體交換障礙患者的重要治療手段，在ICU廣泛使用，即使機械通氣維持很短的時間，也可出現(xiàn)由于萎縮或收縮功能下降而導(dǎo)致膈肌疲勞，稱之為機械通氣導(dǎo)致的膈肌功能障礙（ventilator?induced diaphragm dysfunction，VIDD）［1］。引起脫機困難的因素眾多［2］，其中VIDD是導(dǎo)致長期機械通氣患者脫機困難的主要因素［3］。

為了增強對氣管內(nèi)插管的耐受性，減少應(yīng)激反應(yīng)及患者的不適和疼痛，鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜用于機械通氣危重癥患者的基礎(chǔ)治療，目前臨床達成以相關(guān)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜評分滴定藥物劑量，以“鎮(zhèn)痛為先，淺鎮(zhèn)靜”為原則的個體化治療方案。有研究顯示通過雙側(cè)前磁膈神經(jīng)刺激測量跨膈壓（transdiaphragmatic pres?sure，TwPdi），發(fā)現(xiàn)其下降與機械通氣時間呈對數(shù)關(guān)系，與丙泊酚等鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛劑累積劑量也存在相關(guān)性［4］。目前尚無延長機械通氣（機械通氣時間≥7 d），鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療對成人膈肌萎縮的研究。本研究通過觀察膈肌含量評價鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜方案對有創(chuàng)機械通氣超過7 d 患者膈肌萎縮的影響，為提高延長機械通氣危重患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜質(zhì)量提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象

本研究為前瞻性隊列研究，收集2017 年11 月—2018 年12 月收住南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年ICU重癥患者，納入因各種原因引起的呼吸衰竭，需氣管插管機械通氣≥7 d，病情可逆的危重癥患者。根據(jù)實際病情應(yīng)用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療。分為鎮(zhèn)靜組和鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜組，共34例。鎮(zhèn)靜組14例（男9例，女5 例），年齡（61.71±22.36）歲，體重指數(shù)（body mass index，BMI）（23.33±3.21）kg/m2，疾病類型：內(nèi)科6例、外科8 例，其中膿毒癥8 例（57.1%）；急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ）（21.57±6.48）分，序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA）（7.43±1.99）分，營養(yǎng)風(fēng)險篩查2002（nutri?tional risk screening 2002，NRS?2002）（4.86±1.75）分；鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜組20 例（男16 例，女4 例），年齡（67.15±13.85）歲，BMI（23.23±4.26）kg/m2，疾病類型：內(nèi)科8 例、外科12 例，其中膿毒癥11 例（55%）；APACHEⅡ評分（18.65±6.96）分，SOFA 評分（8.50±3.38）分，NRS?2002 評分（4.80±1.40）分。兩組患者的年齡、性別、疾病類型、APACHEⅡ評分、SOFA 評分、NRS?2002 評分等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2017?SR?050），并征得患者家屬同意，簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②機械通氣，符合ICU鎮(zhèn)痛/鎮(zhèn)靜治療指征［5］；③鎮(zhèn)痛/鎮(zhèn)靜時間≥7 d，病情可逆的危重癥患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在神經(jīng)肌肉疾?。虎陬i髓損傷；③合并嚴(yán)重胸廓畸形，呼吸受限；④持續(xù)使用糖皮質(zhì)激素或持續(xù)應(yīng)用神經(jīng)肌肉阻斷劑。

1.2 方法

鎮(zhèn)痛目標(biāo)評定采用危重患者疼痛觀察工具［6］（critical?care pain observation tool，CPOT），維持CPOT 0～2 分；鎮(zhèn)靜程度采用Richmond 躁動?鎮(zhèn)靜評分［7］（Richmond agitation?sedation scale，RASS），達到-2～+1分，均滿足即達到鎮(zhèn)痛/鎮(zhèn)靜目標(biāo)，并每4 h重新評分，調(diào)整藥物劑量。

1.2.1 鎮(zhèn)靜組

CPOT 0～2 分，給予丙泊酚（國藥準(zhǔn)字J20130024，北京費森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司）負荷劑量5 μg/（kg·min），以1～4 mg/（kg·h）維持，或/和右美托咪定（國藥準(zhǔn)字H20090248，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）1 μg/kg，0.2～0.7 μg/（kg·h）維持，以達到RASS評分-2～+1分。

1.2.2 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜組

CPOT ＞2分給予鹽酸瑞芬太尼注射液（國藥準(zhǔn)字H20030199，宜昌人福藥業(yè)有限公司）靜脈注射治療，負荷劑量0.5～1.0 μg/kg，隨后以0.02～0.15 μg/（kg·min）維持CPOT 評分達到0～2 分；隨后予丙泊酚和/或右美托咪定維持RASS評分-2～+1分。

兩組的鎮(zhèn)痛/鎮(zhèn)靜治療終點：患者符合呼吸機撤離指征，或氣管切開次日，或患者死亡。機械通氣采用壓力型同步間歇指令通氣（pressure support?syn?chronized intermittent mandatory ventilation，PS?SIMV）模式，壓力支持水平設(shè)定以達到潮氣量6～8 mL/kg（理想體重），呼氣末正壓（positive end?expiratory pres?sure，PEEP）常規(guī)設(shè)定為5 cmH2O。

1.2.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組患者鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療7 d后，機械通氣第1 天及第7 天的呼吸力學(xué)相關(guān)參數(shù)，包括氧合指數(shù)（oxygenation index，OI=PaO2/FiO2）、二氧化碳分壓（PaCO2）、潮氣量（tidal volume，Vt）、淺快呼吸指數(shù)（rapid shallow breathing index，RSB）、呼吸系統(tǒng)順應(yīng)性（respiratory system compliance，Crs）。

②比較兩組患者機械通氣7 d 后，通過CT 測量利用sliceOmatic軟件分析第11胸椎體上緣至第1腰椎體下緣膈肌含量較機械通氣第1 天減少百分比；通過ELISA 法測量肌肉含量指標(biāo)：丁酰膽堿酯酶（butyrylcholinesterase，B?CHE）在機械通氣第1、7 天的差異；③比較兩組患者脫機成功率，存活患者的機械通氣時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對本研究數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組機械通氣患者第1、7天呼吸力學(xué)比較

鎮(zhèn)靜組與鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜組在第1、7 天時間點下，各呼吸力學(xué)參數(shù)比較無明顯差異（P＞0.05，表1）。

2.2 兩組患者機械通氣第7天較第1天膈肌含量減少百分比及B?CHE比較

鎮(zhèn)靜組與鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜組患者在機械通氣第1天，B?CHE 比較無統(tǒng)計學(xué)差異［（7 095.93±830.65）U/Lvs.（6 795.65±1 551.96）U/L，P=0.515］，但機械通氣第7天，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜組較鎮(zhèn)靜組B?CHE 明顯降低［（4 777.30±1 466.90）U/Lvs.（5 894.71±1 027.50）U/L，P=0.02］，且CT觀察T11椎體上緣至L1椎體下緣膈肌含量萎縮增加［（14.71±6.83）%vs.（8.70±6.77）%，P=0.016］。

兩組患者在機械通氣第1、7 天的營養(yǎng)指標(biāo)，包括血清前白蛋白（prealbumin，PA）、轉(zhuǎn)鐵蛋白（trans?ferrin，TRF）及氮平衡（nitrogen balance，NB）均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05，表2）。

表1 兩組患者機械通氣第1、7天各項呼吸力學(xué)參數(shù)比較 （）

2.3 兩組患者脫機成功率、機械通氣時間的比較

兩組在治療期間脫機成功率、存活者機械通氣時間無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05，表3）。

表2 兩組患者機械通氣第1日及第7日PA、TRF、NB比較 （）

表2 兩組患者機械通氣第1日及第7日PA、TRF、NB比較 （）

表3 兩組患者脫機成功率、機械通氣時間比較

3 討論

機械通氣本身即作為VIDD 的獨立危險因素，且以時間依賴的方式發(fā)生，最早出現(xiàn)在啟動控制通氣后的12 h［8］。機械通氣的持續(xù)時間與膈肌力量下降呈對數(shù)相關(guān)，且其下降受一些潛在因素影響，如鎮(zhèn)痛/鎮(zhèn)靜、膿毒癥等［4］。早在2006年中國重癥加強治療病房患者鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療指導(dǎo)意見就強調(diào)了機械通氣患者實施鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療的重要性，隨著鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療理念的變遷，以患者為中心的人文關(guān)懷，盡可能減少鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物治療的不良反應(yīng)，形成了以“早期舒適化、使用鎮(zhèn)痛、最小化鎮(zhèn)靜及最大化人文關(guān)懷”為原則的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療理念［5，9-10］。但鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療會阻礙活動和運動，由于姿勢、負重和對重力的抵抗，肌肉收縮的損失會越來越大，肌肉在體積上逐漸變?nèi)鹾臀s，因此在使用這些藥物后出現(xiàn)肌肉廢用性萎縮［11］。丁酰膽堿酯酶與肌肉含量及力量相關(guān)，可作為一種評價老年患者肌少癥的新型生物標(biāo)記物［12］，本研究顯示患者機械通氣鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜持續(xù)治療7 d后B?CHE下降，且在第7天，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜組較鎮(zhèn)靜組下降有明顯差異，提示機械通氣患者肌肉含量下降，鎮(zhèn)痛劑使用可能加重肌肉萎縮。

膈肌由于解剖位置特殊，臨床監(jiān)測困難，對于膈肌萎縮尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，各項臨床研究以超聲評估為多［13］，但存在諸多不足，例如膈肌的可探及性及不同操作者之間結(jié)果的一致性等。本研究直接觀察膈肌含量，顯示所有患者在機械通氣第7天均出現(xiàn)了不同程度的膈肌含量下降，根據(jù)CPOT和RASS 評分滴定鎮(zhèn)痛/鎮(zhèn)靜藥物持續(xù)劑量，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜組較鎮(zhèn)靜組患者的膈肌含量萎縮更為明顯，這可能由于不同鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物對膈肌萎縮影響的差異。丙泊酚具有起效快，撤藥后能快速清醒，且鎮(zhèn)靜深度成劑量依賴性等特點，是ICU 的最主要鎮(zhèn)靜藥物。但動物實驗提示丙泊酚本身作為一個獨立的因素導(dǎo)致了大鼠呼吸狀態(tài)下24 h 后膈肌力量的喪失和肌纖維的萎縮［14］，且丙泊酚有抑制呼吸動力，降低人機同步性，特別是在高劑量時，導(dǎo)致深度鎮(zhèn)靜，丙泊酚可隨著鎮(zhèn)靜深度的增加而降低膈肌張力，但對潮氣量和氣體交換無明顯影響［15］。右美托咪定是一種對α2?腎上腺素受體具有高親和力的鎮(zhèn)靜劑，它不會引起呼吸抑制，有研究顯示右美托咪定較丙泊酚對重癥機械通氣患者的同步性更好［16］，右美托咪定可損害機械通氣24 h大鼠的膈肌功能，增加氧化應(yīng)激，但不影響膈肌纖維的尺寸和結(jié)構(gòu)，從而不加重膈肌萎縮［17］。而阿片類是ICU常用的鎮(zhèn)痛藥物，直接影響腦干呼吸中樞，導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)劑量依懶性抑制，目前尚無瑞芬太尼對膈肌功能影響的研究，但de Haro等［18］發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)靜聯(lián)合鎮(zhèn)痛治療組與鎮(zhèn)靜劑單獨或鎮(zhèn)痛劑單獨使用相比，人機非同步性最差。

綜上所述，危重病患者延長機械通氣時間常引起VIDD 而導(dǎo)致不良預(yù)后，VIDD 可通過鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛方案的選擇來減輕，鎮(zhèn)痛聯(lián)合鎮(zhèn)靜治療方案可能導(dǎo)致膈肌萎縮加重。由于本研究樣本量較小，且因為混雜因素不能解釋因果關(guān)系，但可提示臨床對于延長機械通氣患者應(yīng)加強膈肌含量及力量監(jiān)測，警惕鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的不良反應(yīng)，今后需要增加動物實驗進行單一藥物對膈肌功能影響的研究，為臨床提供理論支持。