3～15歲兒童變應(yīng)性鼻炎舌下免疫治療的短期療效

田慧琴，周驍俐，胡幼芳

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒童保健科，江蘇 南京 210029

變應(yīng)性鼻炎是機(jī)體接觸變應(yīng)原后主要由IgE介導(dǎo)的鼻黏膜非感染性炎性疾病。變應(yīng)性鼻炎患病率高且有逐年上升趨勢［1］，已經(jīng)成為一種全球性疾病。2005 年我國11 個中心城市成人變應(yīng)性鼻炎自報患病率為8.7%～24.1%，平均為11.1%［2］，而到2011年，這個數(shù)據(jù)在這11個城市中的8個城市又有所上升，且我國18個中心城市成人變應(yīng)性鼻炎的平均自報患病率上升為17.6%［3］。我國兒童變應(yīng)性鼻炎患病率同樣很高，2011年在上海、廣州、武漢等8個省會城市的6～13 歲兒童的流行病學(xué)調(diào)查顯示，兒童變應(yīng)性鼻炎的平均患病率為9.8%［4］。越來越高的變應(yīng)性鼻炎患病率已經(jīng)給個人生活質(zhì)量帶來了較大影響。目前變應(yīng)性鼻炎的治療原則主要包括環(huán)境控制、藥物治療、免疫治療和健康教育［5］，其中，免疫治療的重要性近年來已經(jīng)越來越得到國內(nèi)外學(xué)者專家的認(rèn)可，并在我國新的變應(yīng)性鼻炎的診療指南中也被推薦為一線治療方法［5-6］。所謂免疫治療，也即變應(yīng)原特異性免疫治療，是針對IgE 介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病的對因治療，即給予患者逐步增加劑量的變應(yīng)原提取物（治療性疫苗），以誘導(dǎo)機(jī)體免疫耐受，使患者再次接觸相應(yīng)變應(yīng)原時癥狀明顯減輕，甚至不產(chǎn)生臨床癥狀［5］。目前國內(nèi)外臨床常用的變應(yīng)原特異性免疫治療方法主要有皮下注射法和舌下含服法，前者通常在5 歲以上的患者中進(jìn)行，后者對年齡限制較寬，推薦用于3 歲以上的患者。兩種免疫治療方法均分為劑量累加和劑量維持兩個階段，總療程3年左右，同時需要采用標(biāo)準(zhǔn)化的變應(yīng)原疫苗進(jìn)行免疫治療。目前我們國內(nèi)可供臨床使用的標(biāo)準(zhǔn)化治療性疫苗主要是針對粉塵螨致敏的疫苗。

鑒于變應(yīng)原特異性免疫治療在變應(yīng)性鼻炎治療中的重要性，本研究對3～15歲粉塵螨致敏的變應(yīng)性鼻炎兒童舌下特異性免疫治療的情況進(jìn)行治療前后的隨訪，并探討治療后的短期療效情況。

1 對象和方法

1.1 對象

本研究選取自2016年7月—2019年5月在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦幼分院就診的兒童變應(yīng)性鼻炎患者71 例，年齡3～15 歲，中位年齡8 歲，男48 例，女23 例。變應(yīng)性鼻炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)“變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南（2015 年，天津）”［5］。研究對象同時滿足變應(yīng)原皮膚點刺試驗（粉塵螨皮膚點刺診斷試劑盒，浙江我武生物科技股份有限公司）檢測粉塵螨陽性（≥++），并且排除以下情況：①伴有嚴(yán)重的或未控制的哮喘（FEV1＜70%預(yù)計值）以及不可逆的呼吸道阻塞性疾?。虎谡谑褂忙率荏w阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）阻滯劑進(jìn)行治療；③嚴(yán)重的心血管疾??；④嚴(yán)重的免疫性疾??；⑤嚴(yán)重的心理障礙或監(jiān)護(hù)人無法理解治療的風(fēng)險性和局限性；⑥惡性腫瘤。所有研究對象在進(jìn)行舌下特異性免疫治療開始前均與其監(jiān)護(hù)人進(jìn)行充分溝通，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，并知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療

研究對象均采用標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨滴劑（暢迪，浙江我武生物科技股份有限公司）進(jìn)行舌下免疫治療，治療期預(yù)定為3年，分為劑量遞增期和劑量維持期，用法均為每日1次。具體方案為：＜14歲患者，遞增期采用粉塵螨滴劑1～3 號各1 周，相應(yīng)的粉塵螨變應(yīng)原活性蛋白濃度分別為1、10、100 μg/mL，1 周7 d 的劑量均依次為每次1、2、3、4、6、8、10 滴，維持期從第4 周開始直至療程結(jié)束，均采用4 號，相應(yīng)的粉塵螨變應(yīng)原活性蛋白濃度為333 μg/mL，劑量每次3 滴?！?4 歲患者，第1～5 周用法同＜14 歲患者，第6周進(jìn)入維持期，直至療程結(jié)束，均使用暢迪5號，相應(yīng)粉塵螨變應(yīng)原活性蛋白濃度1 000 μg/mL，劑量每次2 滴。期間如果停藥4 周及以上，需要回到遞增期重新開始相應(yīng)療程。治療期間，如果患者變應(yīng)性鼻炎癥狀有反復(fù)，則酌情加用藥物治療，比如抗組胺藥、抗白三烯藥、局部糖皮質(zhì)激素以及口服糖皮質(zhì)激素等。

1.2.2 療效評估

所有研究對象在舌下免疫治療開始時建立治療檔案，分別對舌下免疫治療前以及治療后的每3個月進(jìn)行1 次隨訪來評估療效情況，本研究僅探討患者治療到第12 個月時的短期療效情況（治療到12 個月之后的患者病例數(shù)比較少）。建檔和隨訪時記錄患者的鼻部癥狀、用藥和總體改善程度的評分情況。療效評估主要是采用主觀評估法，包括鼻炎癥狀總評分、藥物總評分和視覺模擬量表（visual ana?logue score，VAS）評分［7-8］。

鼻炎癥狀總評分：采用“四點評分法”。0 分為無癥狀，1分為輕度癥狀，2分為中度癥狀，3分為重度癥狀。記錄的癥狀包括鼻塞、噴嚏、流涕和鼻癢，各癥狀的評分相加來計算鼻炎癥狀總評分（表1）。

藥物總評分：使用抗組胺藥記為1分，抗白三烯藥記為1分，局部糖皮質(zhì)激素記為2分，口服糖皮質(zhì)激素記為3分，累計總分即為藥物總評分。

VAS 評分：患者在0～10 cm的標(biāo)尺上劃線，標(biāo)出癥狀相對應(yīng)的分值，按0～10分來進(jìn)行評價?！?”代表無癥狀；“10”代表此種癥狀最重。VAS評分法比較簡便易行，可對變應(yīng)性鼻炎的嚴(yán)重度進(jìn)行量化評價。

表1 變應(yīng)性鼻炎癥狀“四點評分”標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Criterion for evaluating the four symptoms of the allergic rhinitis

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析。本研究的計量資料數(shù)據(jù)均不符合正態(tài)分布，因此用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組內(nèi)樣本資料的比較采用配對樣本的非參數(shù)檢驗，即Wilcoxon 秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

治療開始時入組71 例，隨訪滿3 個月71 例（脫落0 例），滿6 個月49 例（有22 例未到隨訪時間，脫落0例），滿9個月的40例（在6個月基礎(chǔ)上增加4例未到隨訪時間，脫落5例），滿12個月28例（在9個月基礎(chǔ)上增加4 例未到隨訪時間，脫落8 例）。3 個月時的總脫落率為0，6個月時的總脫落率仍為0，9個月時的總脫落率7.04%，12 個月時的總脫落率為18.31%。脫落的原因包括：不良反應(yīng)1 例（皮疹加重），自覺療效不佳2 例，不能耐受或者無法長期堅持4例，對治療方式存疑2例，因疾病耽誤后未再繼續(xù)堅持2 例，聯(lián)系不上2 例。治療中不良反應(yīng)情況比較少，除了1 例在治療過程中出現(xiàn)皮疹加重停止治療，其他不良反應(yīng)未影響治療，主要包括皮疹、舌下瘙癢和紅腫、咳嗽以及胃腸道不適反應(yīng)。胃腸道不適的患者在含服之后吐出來，一般1 周左右均緩解，其余不耐受現(xiàn)象通過口服抗組胺藥物或者自行消退，在24 h內(nèi)均得以緩解。

2.2 療效評估

2.2.1 鼻炎癥狀總評分

患者在治療后的3、6、9、12個月的隨訪中，其鼻炎癥狀總評分與治療前相比均有下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表2）。同時，6 個月與3 個月時相比、9 個月與6 個月時相比、12 個月與9 個月時相比，鼻炎癥狀總評分也均有下降，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表2）。另外，還單獨比較了噴嚏、流涕、鼻塞、鼻癢的癥狀評分在治療后的3個月、6個月、9個月以及12個月與治療前的差異，以及6個月與3個月時相比、9個月與6個月時相比、12個月與9個月時相比，這4個癥狀評分的差均有所下降，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，數(shù)據(jù)未列出）。

2.2.2 藥物總評分

患者在治療后的3、6、9、12個月的隨訪中，其藥物總評分與治療前相比均有下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表3）。6 個月與3 個月時相比，以及9 個月與6 個月時相比，藥物總評分均有下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表3），但藥物總評分在12 個月與9 個月時相比無明顯變化，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

2.2.3 VAS評分

患者在治療后的3 個月、6 個月、9 個月以及12個月的隨訪中，其VAS 評分與治療前相比均有下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表4）。6個月與3個月時相比、9個月與6個月時相比、12個月與9個月時相比，VAS 評分也均有下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表4）。

表2 舌下免疫治療后每3個月與治療前的鼻炎癥狀總評分比較Table 2 Comparison of total rhinitis symptom scores be?fore and after the sublingual immunotherapy（ev?ery three months） ［M（P25，P75）］

3 討論

特異性免疫治療是目前比較公認(rèn)的唯一能夠通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制來改變過敏性疾病自然進(jìn)程的治療方法。其作用機(jī)制主要包括早期減敏作用、T細(xì)胞耐受、B 細(xì)胞耐受和2 型固有淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)作用等幾個方面，從而誘導(dǎo)免疫耐受來達(dá)到有效控制變態(tài)反應(yīng)的急性期以及慢性事件導(dǎo)致的炎癥和重塑［6，9-10］。特異性免疫治療目前在變應(yīng)性鼻炎治療體系中占據(jù)重要地位，已被國內(nèi)外公認(rèn)為變應(yīng)性鼻炎的一線療法，而不再作為藥物治療的輔助治療。特異性免疫治療的臨床療效已得到充分論證，并且其還可以調(diào)節(jié)患者全身免疫功能，由此阻斷或逆轉(zhuǎn)疾病自然進(jìn)程［5］。文獻(xiàn)報道在兒童變應(yīng)性鼻炎早期開展皮下免疫治療，對疾病預(yù)后具有特殊重要意義，除鼻部癥狀明顯改善外，新出現(xiàn)變應(yīng)原致敏數(shù)量也明顯少于藥物治療的患者［11］。特異性免疫治療有多種治療方式，但是最主要的方式有皮下免疫治療和舌下免疫治療兩種，前者開展比較早，后者開展較晚，但是近20 多年來越來越受到重視，兩者均是治療變應(yīng)性鼻炎安全、有效的方法，但前者的不良反應(yīng)發(fā)生率高于后者［5］，另外后者的可耐受度也更高，可以通過醫(yī)師指導(dǎo)由患者（監(jiān)護(hù)人）在家中自行使用，因而更適宜于低齡兒。

表3 舌下免疫治療后每3個月與治療前的藥物總評分比較Table 3 Comparison of total medication scores before and after the sublingual immunotherapy（every three months） ［M（P25，P75）］

表4 舌下免疫治療后每3個月與治療前的VAS評分比較Table 4 Comparison of visual analogue scale（VAS）be?fore and after the sublingual immunotherapy（every three months） ［M（P25，P75）］

本研究納入在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的3～15 歲兒童，確診為粉塵螨致敏的變應(yīng)性鼻炎，在知情同意后進(jìn)行粉塵螨滴劑舌下特異性免疫治療，側(cè)重研究該治療的短期療效。結(jié)果顯示，在治療過程中每3個月1次并持續(xù)1年的隨訪中，每次隨訪時患者的鼻炎癥狀總評分、藥物總評分以及VAS 評分與治療前相比有明顯下降。同時，每次與相應(yīng)之前3 個月隨訪時相比，患者的鼻炎癥狀總評分、藥物總評分以及VAS評分總體也都在持續(xù)下降（除了藥物總評分在12個月與9個月相比時沒有變化）。這說明對本組研究對象的粉塵螨舌下免疫治療在3 個月時基本起效，并且療效在治療的1 年內(nèi)處于持續(xù)改進(jìn)狀態(tài)。因此初步研究結(jié)論是粉塵螨滴劑舌下特異性免疫治療對3～15 歲兒童變應(yīng)性鼻炎的短期療效良好，并且堅持使用可以持續(xù)改進(jìn)患兒癥狀。這為今后進(jìn)行長期舌下免疫治療提供了一定的治療依據(jù)。