冠脈內(nèi)靶向應(yīng)用重組人尿激酶原和替羅非班對STEMI患者療效的影響

于智勇 范吉利 張 磊 薄曉紅

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)發(fā)生機(jī)制是在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，易損斑塊突然破裂，形成血栓，進(jìn)而引起冠狀動(dòng)脈血管急性閉塞，病情嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)心力衰竭、惡性心律失常，甚至猝死。STEMI需從首次醫(yī)療接觸(first medical contact，F(xiàn)MC)開始，最大限度提高心肌再灌注、降低死亡率。臨床主要采用經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)來提高STEMI患者的心肌再灌注。但在PCI術(shù)中因處理方法不同，仍有13%～45%的患者會(huì)因冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙出現(xiàn)無復(fù)流以及嚴(yán)重的再灌注損傷，影響患者的預(yù)后。本研究通過觀察急診PCI術(shù)中冠脈內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用重組人尿激酶原和替洛非班的有效性，隨訪3個(gè)月觀察其安全性，以期為實(shí)現(xiàn)梗死心肌的有效再灌注提供一種有效治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取太和縣人民醫(yī)院2018年5月至2020年10月收治的接受冠脈造影檢查發(fā)現(xiàn)冠脈閉塞或次全閉塞的STEMI患者共90例，按隨機(jī)數(shù)表法分為治療組(40例)、對照組(50例)，年齡34～83歲，平均(62.43±6.92)歲，其中男性56例，女性34例，本研究經(jīng)太和縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①依據(jù)第9版內(nèi)科學(xué)及急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確診斷為STEMI；②發(fā)病時(shí)間小于24 h，且術(shù)前未進(jìn)行靜脈溶栓治療；③冠脈造影提示梗死相關(guān)血管閉塞或次全閉塞；④患者及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)者預(yù)判臨床條件不適合行急診PCI者；②經(jīng)靜脈溶栓治療的STEMI患者；③存在嚴(yán)重的肝腎功能不全、出血性疾病、血液系統(tǒng)性疾病、嚴(yán)重感染性疾病、腫瘤疾病患者等。

1.3 研究方法

1.3.1 研究藥品 注射用重組人尿激酶原(recombinant human prourokinase for injection，rhPro-UK)(規(guī)格：每支5 mg，國藥準(zhǔn)字：S20110003，上海天士力藥業(yè)有限公司)，鹽酸替羅非班注射液 (規(guī)格：每瓶12.5 mg，國藥準(zhǔn)字：H20090328，魯南貝特制藥有限公司)。

1.3.2 用藥方法 所有患者采取Seidering法穿刺橈動(dòng)脈，經(jīng)橈動(dòng)脈鞘管給予普通肝素100 U/kg，進(jìn)行冠狀動(dòng)脈多體位造影確定靶病變血管，將導(dǎo)絲通過靶病變送至血管遠(yuǎn)端(一般不常規(guī)進(jìn)行冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓抽吸，但當(dāng)存在較大的血栓負(fù)荷時(shí)，給予應(yīng)用抽吸導(dǎo)管抽吸血栓)，當(dāng)有前向血流通過靶病變血管后，治療組在靶病變血管近端緩慢給予替羅非班0.75 mg后，再推注重組人尿激酶原20 mg(5 min推完)，觀察10 min后造影，根據(jù)冠脈血流及血管病變情況選擇合適支架置入；對照組用同樣方式給予替羅非班0.75 mg，觀察10 min后造影，根據(jù)冠脈血流及冠脈血管病變情況選擇合適支架置入，如植入支架后仍出現(xiàn)TIMI 1～2級，則多次在冠脈內(nèi)給予硝普鈉或硝酸甘油，或術(shù)后替羅非班持續(xù)泵入36 h。兩組患者術(shù)后低分子肝素70 U/kg皮下注射，每12小時(shí)1次，共用3～5 d；每天給予患者口服拜阿司匹林腸溶片100 mg，1次/天，長期服用；硫酸氫氯吡格雷75 mg，1次/天，服用1年(或替格瑞洛90 mg，2次/天，服用1年)。

1.4 觀察內(nèi)容 ①心肌再灌注情況：通過心電圖檢測ST段回落≥50%及靶血管TIMI血流分級來判斷心肌有效再灌注。②血液相關(guān)指標(biāo)：術(shù)后肌鈣蛋白I (troponin I,cTnI)、肌酸激酶同工酶(creatinine kinase MB isoenzyme,CK-MB)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)等指標(biāo)水平。③心功能評估：術(shù)前及術(shù)后3個(gè)月復(fù)查心臟彩超，比較兩組患者左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)和左心室舒張末期容積(left ventricular end diastolic volume,LVED)的變化，以及兩組患者術(shù)后3個(gè)月內(nèi)主要不良心血管事件發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組患者年齡、危險(xiǎn)因素(高血壓、糖尿病、高脂血癥)、術(shù)前心功能Killip I級例數(shù)、發(fā)病到首次醫(yī)療接觸時(shí)間(symptom onset-to-first medical contact，SO-to-FMC)、首次醫(yī)療接觸至球囊擴(kuò)張時(shí)間(first medical contact to balloon dilatation time，F(xiàn)MC2B)、手術(shù)時(shí)間等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 手術(shù)資料 治療組與對照組給予相應(yīng)藥物后10分鐘，兩組TIMI血流分級比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

Z

=-2.763，

P

=0.006)，治療組術(shù)后TIMI血流3級患者比例高于對照組(80.0%比52.0%)。術(shù)中檢查冠脈血管病變(單支、雙支、三支)情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

χ

=0.357，

P

=0.837)。見表2、3。

表2 兩組患者術(shù)中冠脈病變情況對比分析[例(%)]

表3 兩組患者術(shù)中應(yīng)用藥物后10分鐘血流對比分析[例(%)]

2.3 心電圖及心肌損傷標(biāo)志物 術(shù)后即刻心電圖ST段回落(ST resolution,STR)≥50%患者，治療組37例(92.5%),高于對照組的31例(62.0%)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。對治療組和對照組的不同時(shí)間點(diǎn)的心肌損傷標(biāo)志物水平進(jìn)行重復(fù)測量方差分析，cTnI、CK-MB的球形檢驗(yàn)結(jié)果顯示均不滿足球形假設(shè)(

P

<0.001)，多變量檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示，各時(shí)間點(diǎn)cTnI、CK-MB指標(biāo)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)，且干預(yù)措施與時(shí)間對cTnI、CK-MB指標(biāo)的影響存在交互作用(

P

<0.05)，治療組患者的cTnI、CK-MB水平均在術(shù)后12小時(shí)達(dá)到最高值，峰值提前，此后逐漸下降。LDH球形檢驗(yàn)結(jié)果顯示滿足球形假設(shè)(

P

=0.114)，主體內(nèi)效應(yīng)分析結(jié)果顯示，各時(shí)間點(diǎn)LDH指標(biāo)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)，且干預(yù)措施與時(shí)間對LDH指標(biāo)存在交互作用，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)，術(shù)后均較術(shù)前升高。不同心肌損傷標(biāo)志物的組間方差分析結(jié)果顯示，治療組各項(xiàng)指標(biāo)與對照組在術(shù)前均無明顯差異，術(shù)后72小時(shí)恢復(fù)情況較對照組好，部分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。見表4。

表4 心肌損傷標(biāo)志物水平比較

2.4 心臟彩超資料 治療前，治療組LVEF及LVED與對照組相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)；治療后3個(gè)月復(fù)查心臟彩超，兩組LVEF值較術(shù)前均有所升高，但治療組升高幅度高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)；兩組LVED值較術(shù)前下降，但治療組下降幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。見表5。

表5 兩組患者LVEF、LVED比較

2.5 心血管事件 術(shù)后3個(gè)月內(nèi)，未出現(xiàn)心源性死亡，對照組出現(xiàn)1例急性左心衰，為一老年患者感染后發(fā)作，入院治療后癥狀緩解；各組均有2例典型勞力性心絞痛發(fā)作，給予調(diào)整藥物治療；治療組有1例牙齦出血,發(fā)生在術(shù)后1周內(nèi)，晨起刷牙偶有出血，未予特殊處理。兩組患者不良心血管事件發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

χ

=0.042，

P

=0.837)。

3 討論

STEMI的治療目的是實(shí)現(xiàn)心肌水平的有效再灌注，但術(shù)中常會(huì)因高血栓負(fù)荷而出現(xiàn)無復(fù)流、慢血流等情況，針對冠脈血栓問題已經(jīng)研究出多種新的預(yù)防方法，包括針對脂蛋白、免疫炎癥因子、血小板等，目前靶病變藥物治療及給藥方式成為研究熱點(diǎn)。

重組人尿激酶原是尿激酶前體，可選擇性激活纖溶酶原，作用于血栓局部，發(fā)揮溶栓作用。替羅非班具有顯著抗血小板、抗炎等作用，可有效抑制血小板聚集，減輕血栓負(fù)荷，而單用替羅非班所發(fā)揮作用有限，與重組人尿激酶原聯(lián)用起協(xié)同作用。對急性心肌梗死患者，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射小劑量溶栓藥物和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，可增加梗死相關(guān)血管開通率，明顯改善血管內(nèi)皮功能，具有降低無復(fù)流發(fā)生，縮小梗死心肌面積并改善左心室重構(gòu)等作用。

在本研究觀察指標(biāo)中，TIMI血流分級能反應(yīng)冠狀動(dòng)脈血流，提示冠脈內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用重組人尿激酶原和替洛非班能改善患者冠脈血流狀況，本研究對兩組患者PCI術(shù)中給藥10分鐘后進(jìn)行造影觀察，治療組TIMI血流分級較對照組有明顯改善。治療組術(shù)后即刻心電圖ST段回落情況優(yōu)于對照組，隨著時(shí)間增長兩組間cTnI、CK-MB、LDH水平對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均表示冠脈內(nèi)靶向給予重組人尿激酶原和替羅非班能夠改善冠脈微循環(huán)，對微栓子有更好的溶解作用，使慢血流、無復(fù)流得到緩解，從而進(jìn)一步改善心肌再灌注，提升患者臨床獲益。在心臟彩超相關(guān)指標(biāo)方面，兩組患者LVEF值較術(shù)前升高，LVED值較術(shù)前下降，但治療組優(yōu)于對照組，提示有效再灌注治療能延緩心室重構(gòu)，改善心功能。兩組術(shù)后3個(gè)月內(nèi)主要不良心血管事件比較，治療組與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明冠脈內(nèi)給予小劑量重組人尿激酶原和替羅非班并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，也不增加不良心血管事件。但在改善遠(yuǎn)期心功能方面能否獲益，還需進(jìn)一步延長隨訪時(shí)間。

綜上所述，冠狀動(dòng)脈內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用重組人尿激酶原和替羅非班，能使藥物在短時(shí)間內(nèi)與血栓充分接觸，具有局部藥物濃度高、溶解度高等優(yōu)點(diǎn)，對微栓子有更好的溶解作用，可減少病變處的血栓負(fù)荷，促使慢血流、無復(fù)流現(xiàn)象得到改善，降低心肌受損程度，改善心肌組織灌注水平，且不增加全身出血風(fēng)險(xiǎn)，安全性高。