二甲地黃湯對(duì)子宮頸上皮內(nèi)瘤變LEEP術(shù)后患者人乳頭狀瘤病毒負(fù)荷量的影響

劉華 王小星 李葉 朱冬菊

【摘要】 目的：探究二甲地黃湯對(duì)子宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）宮頸環(huán)形電切術(shù)（LEEP）術(shù)后患者人乳頭狀瘤病毒（HPV）負(fù)荷量的影響。方法：選擇2020年1-12月于本院接受LEEP術(shù)治療的112例CINⅡ、Ⅲ患者為研究對(duì)象，將其按照治療方式的差異分為研究組（n=60）與對(duì)照組（n=52）。對(duì)照組接受常規(guī)術(shù)后藥物干預(yù)，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用二甲地黃湯輔助治療。對(duì)比兩組治療前后HPV-DNA負(fù)荷量變化，臨床療效差異以及手術(shù)的一般情況。結(jié)果：治療后，兩組HPV-DNA負(fù)荷量均較治療前明顯降低（P<0.05），且研究組明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。研究組治療總有效率為93.33%，明顯高于對(duì)照組患者的80.77%（P<0.05）;研究組術(shù)后陰道出血時(shí)間、術(shù)后出血量、排液時(shí)間以及排液量均明顯少于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論：對(duì)于CINⅡ、Ⅲ接受LEEP術(shù)患者術(shù)后加用二甲地黃湯有助于加快康復(fù)進(jìn)程，提高治療效果，同時(shí)還可以顯著降低患者HPV-DNA平均負(fù)荷量。

【關(guān)鍵詞】 二甲地黃湯 子宮頸上皮內(nèi)瘤變 宮頸環(huán)形電切術(shù) 人乳頭狀瘤病毒

Effect of Erjia Dihuang Decoction on Human Papilloma Virus Load of Patients with Cervical Intraepithelial Neoplasia after LEEP/LIU Hua， WANG Xiaoxing， LI Ye， ZHU Dongju. //Medical Innovation of China， 2021， 18（35）： 0-092

[Abstract] Objective： To explore the effect of Erjia Dihuang Decoction on the human papillomavirus （HPV） load of patients after cervical intraepithelial neoplasia （CIN） cervical loop electrosurgical resection （LEEP）. Method： A total of 112 CINⅡ， Ⅲ patients who received LEEP in our hospital from January to December 2020 were selected as the research objects， and they were divided into study group （n=60） and control group （n=52） according to the difference of treatment methods. The control group received routine postoperative drug intervention， while the study group was additionally treated with Erjia Dihuang Decoction as adjuvant therapy. The changes in HPV-DNA load before and after treatment， differences in clinical efficacy and the general situation of the operation between the two groups were compared. Result： The HPV-DNA load of the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment （P<0.05）， and that of the study group was significantly lower than that of the control group （P<0.05）. The total effective rate in the study group was 93.33%， which was significantly higher than 80.77% in the control group （P<0.05）; the time of vaginal bleeding， postoperative bleeding volume， drainage time and drainage volume in the study group were significantly less than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： After LEEP for CINⅡ， Ⅲ patients， the addition of Erjia Dihuang Decoction can accelerate the rehabilitation process and improve the treatment effect， and at the same time， it can significantly reduce the average load of HPV-DNA.

[Key words] Erjia Dihuang Decoction Cervical intraepithelial neoplasia Loop electrosurgical excision procedure Human papillomavirus

First-author’s address： Beijing Longfu Hospital， Beijing 100010， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.35.022

子宮頸癌是一種婦科最為常見的惡性腫瘤，對(duì)女性健康造成了嚴(yán)重的威脅[1]。數(shù)據(jù)顯示，2010年全球約新發(fā)子宮頸癌46萬例，亞洲新發(fā)例數(shù)約23萬例，占全球50%左右，而國內(nèi)當(dāng)年新發(fā)10萬例，約占全球新發(fā)病例數(shù)的21.7%，目前每年死于子宮頸癌的病例數(shù)高達(dá)3萬例，已經(jīng)成為一種世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題[2-3]。研究指出，目前有90%以上的高級(jí)別子宮頸病變患者伴有高危型人乳頭狀瘤（HPV）感染，持續(xù)性的HPV感染已經(jīng)被證實(shí)是引起子宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）以及子宮頸癌的必要條件，因而臨床上常將HPV檢測(cè)作為CIN或子宮頸癌的鑒別診斷參考指標(biāo)[4]。宮頸環(huán)形電切術(shù)（LEEP）是目前臨床上常用的子宮頸上皮內(nèi)瘤變局部治療手術(shù)，研究指出，LEEP不僅能夠治療CINⅡ、Ⅲ，同時(shí)還可以使HPV感染轉(zhuǎn)陰[5]，但也有研究發(fā)現(xiàn)，單純的LEEP治療仍存在一定局限性，患者術(shù)后HPV-DNA負(fù)荷量降低較少，導(dǎo)致患者術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[6]。二甲地黃湯是我國傳統(tǒng)方劑，研究發(fā)現(xiàn)，該藥在治療多囊卵巢方面效果較好[7]，其原因可能與該方能夠調(diào)節(jié)個(gè)體激素水平，具有抗炎抗病毒的效果有關(guān)。本研究擬通過設(shè)立對(duì)照分組的方式，探究將二甲地黃湯應(yīng)用于LEEP術(shù)后CINⅡ、Ⅲ患者中的可行性，以期為改善此類患者預(yù)后提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年1-12月于本院接受LEEP術(shù)治療的112例CINⅡ、Ⅲ患者為研究對(duì)象，將其按照治療方式的差異分為研究組（n=60）與對(duì)照組（n=52）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為CINⅡ、Ⅲ且于研究期間行LEEP手術(shù);（2）有性生活史且年齡20～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）并發(fā)精神疾病患者;（2）并發(fā)心、肝、腎等疾病患者;（3）月經(jīng)失調(diào)伴發(fā)不規(guī)律陰道出血者;（4）妊娠期女性;（5）并發(fā)生殖器官的急性或亞急性炎癥者;（6）同時(shí)參與其他臨床調(diào)研者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）調(diào)研期間主動(dòng)要求退出者;（2）調(diào)研期間病情加重導(dǎo)致研究中止者;（3）調(diào)研期間無故停藥者;（4）調(diào)研期間失訪者;（5）調(diào)研期間依從性較差導(dǎo)致評(píng)估困難者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)實(shí)施，且患者對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者首先均接受LEEP手術(shù)，于患者月經(jīng)結(jié)束后3～7 d做好術(shù)前準(zhǔn)備，取截石位后常規(guī)消毒，陰道鏡下開展宮頸碘試驗(yàn)確定病變位置，而后使用高頻電刀對(duì)病變區(qū)域及轉(zhuǎn)化區(qū)組織進(jìn)行切除，使用明膠海綿對(duì)創(chuàng)面進(jìn)行壓迫填塞。將切除的宮頸組織進(jìn)行病理檢查，術(shù)前1 d和手術(shù)當(dāng)天患者服用抗菌藥物，術(shù)后每周使用聚甲酚磺溶液進(jìn)行輔助治療至下次月經(jīng)來潮或2周。對(duì)照組術(shù)后將帶有干擾素凝膠[生產(chǎn)廠家：兆科藥業(yè)（合肥）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20020079，規(guī)格：10 g/支]的棉球置入陰道內(nèi)，24 h后取出，待下個(gè)月月經(jīng)結(jié)束后隔日再次放入干擾素凝膠，用量為1 g/d，直至下次月經(jīng)開始，連續(xù)使用1個(gè)月。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用二甲地黃湯輔助治療，二甲地黃湯組方如下：炙龜板、炙鱉甲、蒼術(shù)、香附、茯苓各20 g，生地黃、山藥、山茱萸、麥冬、茯苓、丹皮、枳實(shí)、陳皮、膽南星、法半夏、川芎各10 g，蓮子心6 g，水煎服，1劑/d，連續(xù)服用1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)兩組患者開展病理檢查，術(shù)后3個(gè)月對(duì)以下指標(biāo)進(jìn)行觀察：（1）兩組治療前后HPV-DNA負(fù)荷量變化情況，使用HC-II型試劑盒（生產(chǎn)廠家：Digene公司），上述指標(biāo)均連續(xù)檢測(cè)3次，取平均值為最終結(jié)果。（2）臨床治療效果，按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》將治療效果分為顯效、有效、無效。顯效，干預(yù)后患者臨床癥狀、體征消失或基本消失，中醫(yī)癥候積分下降率≥70%;有效，患者干預(yù)后癥狀體征有改善，中醫(yī)癥候積分下降率30%～69%;無效，干預(yù)后患者臨床體征改善不大，且中醫(yī)癥候積分下降<30%[8]。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（3）兩組手術(shù)的一般情況比較，記錄兩組患者的陰道出血時(shí)間、術(shù)后出血量、排液時(shí)間以及排液量（陰道分泌物，質(zhì)稀薄，色淡黃或水樣）進(jìn)行組間比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組平均年齡、平均體重、平均病程、平均孕次、平均產(chǎn)次、首次性生活年齡、性伴侶個(gè)數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組治療前后HPV-DNA負(fù)荷量變化比較 治療前，兩組HPV-DNA負(fù)荷量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組HPV-DNA負(fù)荷量均較治療前明顯降低（P<0.05），且研究組治療后HPV-DNA負(fù)荷量明顯低于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組臨床治療效果差異比較 研究組治療總有效率為93.33%，明顯高于對(duì)照組的80.77%（字2=4.021，P=0.045），見表3。

2.4 兩組手術(shù)的一般情況比較 研究組術(shù)后陰道出血時(shí)間、術(shù)后出血量、排液時(shí)間以及排液量均明顯少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3 討論

子宮頸癌近些年發(fā)病率呈現(xiàn)居高不下的趨勢(shì)，研究顯示，子宮頸癌發(fā)病以中老年人群為主，但近些年部分地區(qū)出現(xiàn)明顯的年輕化趨勢(shì)，原位癌發(fā)病年齡提早到了30～35歲，比浸潤(rùn)癌的高發(fā)年齡45～55歲早了近20年[9]。我國流行病學(xué)調(diào)查顯示，近些年國內(nèi)子宮頸癌發(fā)病年齡逐漸下降，患病人群多存在早期性生活、多個(gè)性伴侶、吸煙、口服避孕藥等因素[10]。每年國內(nèi)新發(fā)子宮頸癌病例數(shù)達(dá)13.15萬例，約占世界宮頸癌新發(fā)病例總數(shù)的28%，每年死于子宮頸癌病例數(shù)達(dá)5.3萬例，約占全球子宮頸癌死亡病例數(shù)的18%[11]。

通過及早的外科手術(shù)以及化療干預(yù)，子宮頸癌患者往往能夠取得較好的預(yù)后，生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)[12]。LEEP術(shù)是目前臨床上常用的子宮頸上皮內(nèi)瘤變手術(shù)，最早由Certier首創(chuàng)，屬于安全簡(jiǎn)便的電療方法，通過細(xì)小工具可以切除患者病變區(qū)域，愈后患者子宮頸形態(tài)自然且不易形成瘢痕，被切下的組織透熱損傷較小因而適于病理切片[13]。但隨著該術(shù)在臨床上的推廣應(yīng)用，其不足之處也逐漸暴露，如無法完全切除病灶，尤其是切緣陽性率較高，導(dǎo)致復(fù)發(fā)率較高，LEEP雖然可以切除病變組織但無法有效抑制患者體內(nèi)病毒感染，會(huì)導(dǎo)致術(shù)后CIN的復(fù)發(fā)，因而目前臨床上一般選擇LEEP術(shù)后輔以藥物治療以降低復(fù)發(fā)率[14]。

本研究結(jié)果顯示，相較于單純接受術(shù)后干擾素凝膠治療的對(duì)照組患者，術(shù)后加服二甲地黃湯的研究組患者HPV-DNA負(fù)荷量出現(xiàn)明顯降低，研究組治療總有效率為93.33%，明顯高于對(duì)照組患者的80.77%，研究組患者術(shù)后陰道出血量時(shí)間、術(shù)后出血量、排液時(shí)間以及排液量均明顯少于對(duì)照組患者，與鄭必梅[15]的研究類似，該學(xué)者探究了祛濕解毒湯聯(lián)合重組人干擾素α-2b陰道泡騰片治療子宮頸柱狀上皮內(nèi)瘤變合并高危性人乳頭瘤病毒（HR-HPV）感染的臨床療效，156例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組給予重組人干擾素α-2b陰道泡騰片治療，觀察組給予祛濕解毒湯聯(lián)合重組人干擾素α-2b陰道泡騰片治療，結(jié)果顯示觀察組治療總有效率為92.31%，高于對(duì)照組的80.77%，HR-HPV感染轉(zhuǎn)陰率為88.46%，高于對(duì)照組的74.36%。本研究認(rèn)為，LEEP雖然在切除病變組織上具有創(chuàng)傷小、術(shù)后愈合快等優(yōu)勢(shì)，但因CIN病變多與HPV病毒感染相關(guān)，單純的切除病變組織并不意味著HPV病毒被清除，因而術(shù)后患者復(fù)發(fā)率較高，本研究應(yīng)用的二甲地黃湯是我國傳統(tǒng)名方，方中的炙龜板、炙鱉甲具有滋陰潛陽的功效，生地黃可以壯水滋陰，山藥能夠補(bǔ)腎健脾，山茱萸可以補(bǔ)益肝腎，茯苓能夠益氣利水，丹皮可以清熱涼血，麥冬能夠清心潤(rùn)肺，陳皮可以理氣調(diào)中，諸藥合用能夠顯著改善患者術(shù)后機(jī)體虛弱情況，調(diào)節(jié)患者激素水平[16]。

研究證實(shí)，生地黃具有抗菌消炎的功能，可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞、體液免疫來增強(qiáng)機(jī)體免疫力，而茯苓中的生物堿具有廣泛的抗菌抗病毒作用，能夠消炎收斂防腐，通過減少創(chuàng)面表面的分泌物起到生肌的作用，丹皮則具有抑制血小板聚集、抗血栓形成的作用，對(duì)病毒及真菌也具有顯著的抑制作用[17-18]。本研究所用方劑含有上述藥物，因而對(duì)CIN并發(fā)HPV感染患者具有較好的干預(yù)效果，一方面LEEP可以切除病變組織，抑制病灶擴(kuò)散，另一方面二甲地黃湯可以改善機(jī)體免疫機(jī)能，抑制機(jī)體病毒繁殖，雙管齊下有效改善了患者預(yù)后，故而研究組患者術(shù)后HPV-DNA負(fù)荷量明顯降低，同時(shí)術(shù)后恢復(fù)進(jìn)程更快。本研究也存在不足，如樣本量較少，結(jié)果可能存在一定的偏倚，同時(shí)未分析二甲地黃湯對(duì)患者免疫功能的改善情況，后續(xù)研究需要加大樣本量，深入研究。

綜上所述，對(duì)CINⅡ、Ⅲ接受LEEP術(shù)患者術(shù)后加用二甲地黃湯有助于加快康復(fù)進(jìn)程，提高治療效果，同時(shí)還可以顯著降低患者HPV-DNA平均負(fù)荷量。

參考文獻(xiàn)

[1]何承勇，王小飛，徐華，等.MRI平掃聯(lián)合擴(kuò)散加權(quán)成像在宮頸癌臨床分期中的價(jià)值分析[J].貴州醫(yī)藥，2020，44（4）：129-130.

[2]宋麗，丁玲，馮美娟，等.hnRNPE1對(duì)HPV16早期基因E2、E6的調(diào)控及其對(duì)宮頸癌細(xì)胞生物學(xué)功能的影響[J].中華流行病學(xué)雜志，2021，42（2）：321-326.

[3]溫利娟，薛曉鷗，謝偉.紫柏凝膠對(duì)宮頸癌裸鼠移植瘤生長(zhǎng)及瘤組織E6、E7蛋白表達(dá)的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2020，40（6）：81-86.

[4]黃曉斌，謝慶煌，柳曉春，等.單孔腹腔鏡盆腔淋巴結(jié)切除聯(lián)合陰式廣泛子宮切除術(shù)治療早期宮頸癌[J].中國微創(chuàng)外科雜志，2019，19（6）：512-514.

[5]陳文玉，王堅(jiān)青，李士芹.陰道鏡聯(lián)合LEEP術(shù)治療宮頸癌前病變的有效性分析[J/OL].實(shí)用婦科內(nèi)分泌電子雜志，2019，6（12）：47-48.

[6]田菲，張媛.淺談陰道鏡聯(lián)合LEEP術(shù)治療宮頸癌前病變的臨床效果[J].影像研究與醫(yī)學(xué)應(yīng)用，2020，4（4）：174-175.

[7]江偉華，石明晴.二甲地黃湯聯(lián)合蒼附導(dǎo)痰湯對(duì)痰濕型多囊卵巢綜合征患者生殖功能及卵泡發(fā)育的影響[J].浙江中醫(yī)雜志，2020，55（4）：40.

[8]陳光，王階.證候類中藥新藥研發(fā)的中醫(yī)理論基礎(chǔ)探討——基于古代文獻(xiàn)的中醫(yī)方藥干預(yù)模式研究[J].中國中藥雜志，2020，45（3）：704-708.

[9] DennyL.Cervical cancer：prevention and treatmen[J].Discovery Medicine，2012，14（75）：125-131.

[10]朱訓(xùn)花.陰道鏡聯(lián)合LEEP術(shù)治療宮頸癌前病變的臨床效果探討[J/OL].國際感染雜志（電子版），2020，9（2）：144.

[11]中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì).宮頸癌診療規(guī)范（2018年版）[J/OL].腫瘤綜合治療電子雜志，2020，6（3）：33-43.

[12]黃穎.LEEP術(shù)后病理檢查與陰道鏡宮頸活檢對(duì)宮頸癌前病變?cè)\斷的準(zhǔn)確性研究[J].吉林醫(yī)學(xué)，2020，41（3）：166-168.

[13]武彩霞.陰道鏡輔助下LEEP刀手術(shù)治療宮頸癌前病變的效果[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，2020，5（11）：92-93.

[14]陳九蒲，谷保雙.重組人干擾素α-2b栓聯(lián)合LEEP治療宮頸癌前病變合并HPV感染的療效觀察[J].四川生理科學(xué)雜志，2020，42（3）：69-72.

[15]鄭必梅.祛濕解毒湯聯(lián)合重組人干擾素α-2b陰道泡騰片對(duì)宮頸柱狀上皮內(nèi)瘤變合并高危性人乳頭瘤病毒感染的影響[J].中國民間療法，2020，28（22）：75-77.

[16]張漢群，吳丹妮，李勇，等.六味地黃丸對(duì)宮頸癌同步放化療患者的免疫機(jī)制及效果觀察[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2019，16（6）：22-26.

[17]梁文忠.犀角地黃湯加減聯(lián)合西醫(yī)對(duì)難治性丙型肝炎氣虛瘀熱證患者肝功能及丙肝病毒的影響[J].四川中醫(yī)，2019，37（10）：119-122.

[18]劉歡葦，張舒，鄧迪，等.犀角地黃湯合銀翹散影響PKC-SSeCKS介導(dǎo)的F-actin變構(gòu)抑制流感病毒誘導(dǎo)的PMVEC通透性增加[J].中國免疫學(xué)雜志，2019，35（24）：2975-2979.

（收稿日期：2021-11-10） （本文編輯：占匯娟）

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