復(fù)方真武沖劑聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭的臨床研究*

王柯娜，程曉昱

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 安徽合肥 230012

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

心臟衰竭是各種心臟疾病的終末期，是由多種原因?qū)е碌男呐K結(jié)構(gòu)和/或功能的改變，然后心室收縮和/或舒張功能障礙，呼吸困難、疲乏和液體儲(chǔ)留是其主要表現(xiàn)。按照其發(fā)生的時(shí)間和速度，可以區(qū)分為急性和慢性心衰。[1]本次臨床研究觀察復(fù)方真武沖劑聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦的方案對(duì)于CHF 的臨床治療效果。

資料與方法

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 西醫(yī)診斷 CHF 的診斷依據(jù)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[1]。心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：參照NYHA 分級(jí)[2]。

1.2 中醫(yī)診斷 中醫(yī)診斷其證型屬于脾腎陽(yáng)虛水泛兼血瘀型，癥見(jiàn)胸痹心痛、胸悶氣喘、心悸怔忡、氣短乏力、水腫、尿少、畏寒怕冷、食少納呆、腹脹腹痛、面色晦暗、口唇青紫，舌質(zhì)淡，邊有齒印，舌有瘀點(diǎn)、瘀斑，脈沉、細(xì)、遲、澀或結(jié)代[3]。

2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①按照NYHA 心功能分級(jí)方法，心功能分級(jí)為Ⅱ～ Ⅳ級(jí)；且符合陽(yáng)虛水泛兼血瘀型的患者。②均不存在肝腎功能障礙。③患者知情本次研究且自愿參與，觀察期間不使用規(guī)定以外的藥物及治療措施。④年齡在40～85 歲。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重的原發(fā)性疾病或腦部出現(xiàn)器質(zhì)性疾病；②存在嚴(yán)重軀體性疾?。虎鄯尾扛腥净蛘叽嬖趷盒阅[瘤；③低血壓、低血糖、嚴(yán)重心律失常，電解質(zhì)平衡紊亂；④急性心肌梗死，肺梗死，感染性心內(nèi)膜炎、心包填塞，縮窄性心包炎，左室流出道狹窄；⑤妊娠、哺乳期婦女；⑥溝通能力差，不愿意或不能配合本研究的。

首先獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)對(duì)本次臨床研究的許可，臨床研究前充分告知患者及其家屬此研究的研究目的、研究方法及注意事項(xiàng)，最后雙方簽定相關(guān)同意書(shū)。

3 一般資料

研究對(duì)象符合慢性心力衰竭的診斷，心功能分級(jí)在Ⅱ～ Ⅳ級(jí)，中醫(yī)證型為脾腎陽(yáng)虛，陽(yáng)虛水泛，夾虛夾瘀的患者。對(duì)照組：男23 例，女17 例，年齡41～82 歲，平均年齡（58.28±12.66）歲，病程10-30年，平均病程（18.2±9.46）年。觀察組：男21 例，女19 例，年齡40～80 歲，平均年齡（57.03±12.35）歲，病程10～32 年，平均病程（16.83±9.23）年。兩組患者性別：χ2=0.202，P=0.653；年齡：t=0.447，P=0.656；病程：t=0.658，P=0.512，觀察組與對(duì)照組患者的一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

4 研究方法

對(duì)照組采用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（Novartis Pharma Stein AG，注冊(cè)證號(hào) H20170344，規(guī)格：50mg/片）治療，一次一片，2 次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用復(fù)方真武沖劑（熟附片3g，焦白術(shù)10g，白芍10g，茯苓10g，生姜6g，紅參6g，丹參10g）；一次一袋，2 次/d，沖服。兩組療程均為3 個(gè)月。基礎(chǔ)的西藥治療主要包括利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、血管擴(kuò)張劑、強(qiáng)心劑等。

5 觀察指標(biāo)

觀察并記錄觀察組及對(duì)照組兩組治療前后患者慢性心衰的癥狀、體征、中醫(yī)證候積分（參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》）、臨床療效；檢測(cè)并記錄治療前后兩組患者的心臟超聲LVEDD、LVESD、LVEF 指標(biāo)的變化以及血漿NT-proBNP（空腹抽血，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)）水平變化；統(tǒng)計(jì)2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況，注意監(jiān)測(cè)患者血壓。

6 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

顯效：治療后患者心率恢復(fù)至正常范圍內(nèi)，呼吸困難顯著改善，依照NYHA 心功能分級(jí)方法，心功能改善2 級(jí)，浮腫消失，尿量較前增加，雙肺濕啰音消失。有效：以上心衰的臨床癥狀較前改善，心功能改善1級(jí)。無(wú)效：治療后呼吸困難等心衰癥狀不能緩解，甚至較前加重[4]。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用SPSS21.0 軟件對(duì)所觀察數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理。數(shù)值變量資料，采用t 檢驗(yàn)；無(wú)序分類(lèi)變量資料，采用χ2檢驗(yàn)；有序變量資料則選擇秩和檢驗(yàn)。用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）”對(duì)連續(xù)型變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述。如果兩組數(shù)值資料滿(mǎn)足正態(tài)性，組間觀察指標(biāo)的比較，選用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；組內(nèi)觀察指標(biāo)的比較，選用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)。如果數(shù)值資料不滿(mǎn)足正態(tài)性或有序變量資料采用秩和檢驗(yàn)。

結(jié)果

1 治療前后超聲指標(biāo) LVEDD、LVESD、LVEF

治療前兩組LVEDD、LVESD、LVEF 三項(xiàng)指標(biāo)差異有可比性（P＞0.05）；治療后兩組LVEDD、LVESD的值都有顯著下降（P＜0.05）；治療后兩組LVEF 指標(biāo)都有明顯升高（P＜0.05）；觀察組治療后LVEDD、LVESD 的下降值以及LVEF 的升高值的差值顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 治療前后LVEDD、LVESD、LVEF

2 治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)NT-PROBNP

治療前兩組血NT-PROBNP 水平具有可比性（P＞0.05），兩組治療后血NT-PROBNP 的下降值均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組治療前后血NTPROBNP 的變化差值大于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 治療前后NT-PROBNP 水平（）

表2 治療前后NT-PROBNP 水平（）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

3 治療前后中醫(yī)證候評(píng)分

治療前兩組的中醫(yī)證候積分無(wú)明顯差異（P＞0.05），與治療前相比，治療后兩組積分均有顯著下降（P＜0.05），通過(guò)比較兩組治療前后中醫(yī)癥候積分的差值，觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 中醫(yī)證候積分（）

表3 中醫(yī)證候積分（）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05。

4 臨床療效比較

z=-1.999，P=0.046 兩組療效分布差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)合兩組中位數(shù)及平均秩，可認(rèn)為觀察組的有效率高于對(duì)照組。見(jiàn)表4。

討 論

中醫(yī)并沒(méi)有CHF 所對(duì)應(yīng)的獨(dú)立的病名，按照病人的癥狀、體征、發(fā)病特點(diǎn)，多將其歸于“胸痹心痛”“水腫”“喘證”“心悸”等，與肺、脾、心、腎有關(guān)，疾病后期多為脾腎陽(yáng)虛，陽(yáng)虛水泛型，且具有久病多虛、久病夾痰夾淤的特點(diǎn)。選用由《傷寒論》中真武湯化裁而來(lái)的我院院內(nèi)制劑復(fù)方真武沖劑以療之。其中熟附片溫心陽(yáng)、腎陽(yáng)以制水；焦白術(shù)健脾利水化濕，茯苓屬健脾利水的良藥，兩藥相伍使脾臟得健，水飲痰濕得去，邪有出路；白芍可以養(yǎng)血斂陰，生姜溫中散寒入肺、胃，借其溫性以發(fā)散水氣，紅參補(bǔ)氣、養(yǎng)血、滋陰生津，此病多屬各種疾病終末期，患者久病多虛宜用紅參以補(bǔ)其虛，丹參活血化瘀。

復(fù)方真武沖劑藥物的現(xiàn)代藥理分析。人們對(duì)于附子藥理作用的研究從未停歇，研究證實(shí)了附子的烏頭堿等化學(xué)成分的強(qiáng)心、抗心律失常及擴(kuò)張冠狀血管、心肌細(xì)胞的保護(hù)作用、毒理作用等多重效果[5]。雖附子具有較好的藥理作用，但許多現(xiàn)代醫(yī)家恐于其毒性而不敢應(yīng)用于臨床。通過(guò)丁杰興，蒲忠慧等證明了附子多糖的毒性，并沒(méi)有明顯的心臟和胚胎毒性，相對(duì)比較安全[6]。白術(shù)藥物提取的主要成分有揮發(fā)油、多糖、內(nèi)酯類(lèi)等，藥典明確白術(shù)可以減慢心率、負(fù)性肌力等藥理作用[7]。茯苓藥用成分之一的茯苓素有利尿效果，能夠激活A(yù)TP 酶活性，改善心肌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、促進(jìn)機(jī)體水鹽的代謝[8]。茯苓多糖能夠有效抑制病理性心肌肥厚及延緩心力衰竭[9]。白芍對(duì)心肌組織缺血患者、高血壓患者，以及血栓患者均能發(fā)揮良好且顯著的治療緩解作用[10]。通過(guò)大鼠試驗(yàn)證明白芍總苷能很好的改善心血管方面的疾病[11]。白芍總苷可以調(diào)節(jié)CHF 患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)，對(duì)心衰患者各項(xiàng)評(píng)估指標(biāo)有明顯的改善[12]。生姜的提取物又多又復(fù)雜，其中姜辣素、二苯基庚烷和揮發(fā)油等為主要組成部分。姜主要有調(diào)整血壓及血管舒縮功能、強(qiáng)心、保護(hù)心肌細(xì)胞、抗凝、抗栓、降血脂、抗動(dòng)脈硬化及改善腦循環(huán)等諸多作用[13]。彭麗，呂祥威等研究表明，6-姜酚做預(yù)處理可有效減輕H/R 導(dǎo)致的心肌細(xì)胞損害[14]。紅參是人參的熟用品，人參皂苷運(yùn)用于心肌缺血性疾病的療效顯著，通過(guò)對(duì)氧化損傷、鈣離子通道、多條信號(hào)通路、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子以及炎癥因子的影響以達(dá)到抗心肌缺血的作用[15]。人參皂苷Rg1 對(duì)心衰大鼠心功能有保護(hù)做用[16]。丹參素是丹參的主要活性成分之一，對(duì)于心肌缺血再灌注損傷具有一定的改善作用[17]。丹參酮ⅡA 可以降低炎性細(xì)胞因子釋放，同時(shí)增加SOD合成，減少氧自由基的釋放，從而達(dá)到干預(yù)對(duì)心肌缺血的再灌注的作用[18]。

表4 臨床療效

沙庫(kù)巴曲纈沙坦在美國(guó)及歐盟通過(guò)上市審批，于2017 年走進(jìn)中國(guó)的藥品市場(chǎng)，現(xiàn)該藥品是中國(guó)慢性心力衰竭指南中推薦的一線(xiàn)治療藥物。沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以同時(shí)抑制RAAS 并調(diào)節(jié)利鈉肽系統(tǒng)。還具體逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)等作用，另外研究表明此藥對(duì)于合并有腎功能輕度異常、高血壓病以及糖尿病的患者有一定程度的保護(hù)腎臟的功能[19]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉在CHF 患者運(yùn)用的有效性及安全性得到有效驗(yàn)證[20]。目前臨床應(yīng)用日益廣泛。

綜上，本次研究結(jié)果顯示，對(duì)于CHF 患者，復(fù)方真武沖劑聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片方案的療效可觀，能有效的改善患者心衰癥狀，對(duì)于心臟結(jié)構(gòu)以及血流動(dòng)力學(xué)異常有一定程度上的逆轉(zhuǎn)作用，有效的提高了患者的生活質(zhì)量，減少住院率。