104 例痙攣性斜頸臨床特點(diǎn)及A 型肉毒毒素療效分析

程榮，韓永升，韓詠竹，胡紀(jì)源，薛本春，楊任民

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 安徽合肥 230031

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院 安徽合肥 230001

痙攣性斜頸（Spastic Torticollis，ST），又稱為頸部肌張力障礙（Cervical Dystonia，CD），是臨床最常見的局灶性肌張力障礙，臨床主要表現(xiàn)為頭、頸、肩部的姿勢異常及不自主運(yùn)動(dòng)[1]；對患者的生活質(zhì)量有明顯影響，給患者帶來痛苦，該病目前治療方案中以注射A型肉毒桿菌毒素較為安全有效[2]。本院已經(jīng)開展肉毒桿菌毒素治療工作多年，本項(xiàng)研究回顧我院確診為痙攣性斜頸患者104 例，分析其臨床特點(diǎn)、A 型肉毒桿菌毒素臨床療效及其與臨床特點(diǎn)的相關(guān)性，以進(jìn)一步了解該病的臨床特征，同時(shí)為該病的肉毒毒素治療提供有益借鑒。

資料與方法

1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《肌張力障礙診斷與治療指南》[3]中關(guān)于“原發(fā)性痙攣性斜頸”的診斷標(biāo)準(zhǔn) ②配合治療及愿意簽署知情同意書或者授權(quán)家屬的委托書；③無其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有溝通障礙者；不能完成或不配合治療的患者；②診斷為先天性斜頸或合并其他疾病屬繼發(fā)性痙攣性斜頸；③輔助檢查如普通MRI、CT 等有異?；颊?。

2 一般資料

回顧分析安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附屬醫(yī)院2012 年1 月至2019 年12 月收治住院的104例ST 患者，其中男患44 例，女患60 例，年齡分布在18～79 歲，病程1～480 個(gè)月。教育水平在文盲到研究生之間。

3 研究方法

注射采用A 型肉毒桿菌毒素（100U/支，衡力，蘭州生物制品研究所生產(chǎn)）及0.9%氯化鈉注射液，按照BTX-A 100U+氯化鈉4ml 比例配置，稀釋濃度為25U/ml。治療前與患者溝通并簽字，根據(jù)肌電圖顯示結(jié)果結(jié)合患者具體臨床癥狀，由主治及以上級別職稱醫(yī)師予以相應(yīng)劑量注射治療。注射后予以創(chuàng)口貼敷貼按壓及冰敷，注意觀察記錄有無明顯不良反應(yīng)。

4 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

統(tǒng)計(jì)治療前及治療四周后痙攣性斜頸Tsui 評分結(jié)果，分析其緩解率及療效。緩解率=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%；療效：0-10%為無效，11-50%為部分有效，51-80%為明顯緩解，81-100%為完全緩解。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本文采用SPSS 21.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（%）表示，正態(tài)分布的四組數(shù)據(jù)之間的比較采用單因素方差分析。組間比較采用x2檢驗(yàn)。非正態(tài)分布兩組數(shù)據(jù)組間間比較采用Mann-Whitney Test；四組數(shù)據(jù)組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.05，即P＜0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 一般數(shù)據(jù)

統(tǒng)計(jì)104 例痙攣性斜頸患者，其中女60 例，占57.69%，男44 例，占42.31%，男：女=1：1.36。年齡為（45.30±14.45）歲，主要在40～50 歲之間。教育年限3 年共18 人；教育年限6 年共7 人；教育年限9 年共34 人；教育年限12 年共25 人；教育年限15 年共10 人；教育年限16 年共10 人。職業(yè)以全職、體力勞動(dòng)者為主。體質(zhì)指數(shù)為（23.04±3.23）kg/m2，主要分布在18.5-28kg/m2之間。結(jié)果如表1。

2 臨床特點(diǎn)

2.1 病情特點(diǎn) 回顧分析患者病情特點(diǎn)見表2?；颊咂鸩》绞街饕獮槿粘Ｉ钪谐霈F(xiàn)；在緊張或勞累后癥狀明顯或加重，安靜或休息后減輕，睡眠時(shí)消失，有少數(shù)患者在特殊動(dòng)作或體位時(shí)癥狀明顯，如進(jìn)食或講話時(shí)加重3 例，正坐位時(shí)加重1 例、平躺時(shí)加重1例。依據(jù)西醫(yī)分型標(biāo)準(zhǔn)，本研究對象包括單純型67例，混合型37 例。痙攣性斜頸病程（56.84±82.19）個(gè)月，其中以1 年內(nèi)為主。從發(fā)病到確診間隔時(shí)間（22.75±57.44）個(gè)月，最短發(fā)病后數(shù)天確診，最長用時(shí)468 個(gè)月。既往史中有7 人發(fā)病前有明確的相關(guān)部位外傷史；無患者訴有明確中毒史和家族史。

2.2 合并疾病 ST 合并疾病見圖1。合并頸椎病患者20 例。合并精神情緒類疾病患者35 例，占33.65%；其中以合并焦慮抑郁狀態(tài)患者28 例，占總?cè)藬?shù)的26.92%，占合并精神情緒類疾病的80%；其余有合并精神分裂癥6 例、器質(zhì)性精神障礙2 例、睡眠障礙4 例。

表1 一般臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

表2 痙攣性斜頸病情特點(diǎn)統(tǒng)計(jì)

2.3 誤診情況 見圖2。38 例患者疾病早期被誤診，包括多次（≥2 次）誤診患者7 例，誤診率為36.54%；其中被誤診為頸椎病有28 例，占誤診的73.68%；其余誤診為落枕患者3 例、特發(fā)性震顫3 例（其中患有特發(fā)性震顫2 例）、帕金森病2 例、精神情緒類疾病10例（其中患有相關(guān)疾病6 例）。

圖1 ST 合并疾病

圖2 ST 誤診情況

3 Tsui 評分及緩解率

治 療 前Tsui 評 分 平 均（12.05±3.99）分，治療后Tsui 評分平均（4.91±3.27）分；緩解率平均（60.39±18.46）%，其中男性緩解率平均（56.01±23.91）%，女性緩解率平均（62.80±15.61）%。無效3 例，占2.88%；部分緩解26 例，占25%；明顯緩解61 例，占58.65%；完全緩解14 例，占13.46%。有效率為97.22%。

4 BTX-A 療效與各臨床因素分析

見表3。不同療效與年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、教育年限之間的相關(guān)性均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。說明年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、教育年限對BTX-A 療效均無影響。

5 BTX-A 療效與不同病情的相關(guān)分析

見表4。不同病程之間的療效無顯著差異（P＞0.05），說明病程對療效沒有影響。臨床分型單純型67 例，占64.42%，混合型37 例，占35.58%；不同臨床分型的療效無明顯差異性（P＞0.05）。

6 不同療效與BTX-A 注射情況的分析

BTX-A 的療效與不同注射次數(shù)、注射總量、平均每次注射劑量、注射方式均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表5。

7 不良反應(yīng)

根據(jù)住院期間及后期門診隨訪，記錄發(fā)生不良反應(yīng)患者11 例，發(fā)生率為10.58%，其中豎頸無力2 例，吞咽困難2 例，飲水嗆咳1 例，呼吸困難1 例，頭暈惡心2 例，暈針1 例，吞咽困難和轉(zhuǎn)頭無力1 例，發(fā)生豎頸無力、吞咽困難及飲水嗆咳1 例。

表3 BTX-A 療效與不同因素相關(guān)分析

表4 療效與不同病情特點(diǎn)相關(guān)性分析

表5 療效與不同BTX-A 注射情況分析

討 論

跟據(jù)研究顯示ST 患者女性多于男性，發(fā)病年齡主要在40～50 歲之間；病程較長，病情緩慢進(jìn)展，癥狀漸進(jìn)性加重，多數(shù)患者在日常生活中突然發(fā)現(xiàn)異常姿勢運(yùn)動(dòng)，其病因與勞累、情緒異常、飲酒和相關(guān)部位的外傷等有關(guān)，部分患者在情緒激動(dòng)、勞累或者行走時(shí)癥狀明顯，部分患者在特定姿勢下會引發(fā)癥狀的加重或減輕，如坐位、平躺、講話、進(jìn)食等。痙攣性斜頸大部分患者存在感覺軌跡，即某些特定的姿勢或動(dòng)作使癥狀緩解或消失，感覺軌跡對癥狀的緩解幅度有限且有時(shí)間限制，病情越重感覺軌跡有效時(shí)間越長[4]。ST 的病因和發(fā)病機(jī)制現(xiàn)今尚不清楚，研究顯示外傷作為ST 的病因之一，是導(dǎo)致其發(fā)病機(jī)率增加的原因，也會導(dǎo)致肉毒毒素治療有效性下降[5][6]，本案外傷患者樣本小，未進(jìn)行相關(guān)分析。

一項(xiàng)國際調(diào)查研究表明[7]，ST 早期誤診率為66%，而一年內(nèi)確診率僅46%，本研究誤診率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于上述結(jié)果。ST 的疾病早期容易誤診，特別是和頸椎病引起的疼痛和被動(dòng)姿勢相混淆，且合并頸椎病患者占19.23%，大多醫(yī)師首先考慮診斷頸椎病，為患者的早期診治帶來一定困難；而疾病的確診消耗時(shí)間較長，可能會影響患者疾病的預(yù)后。ST 給患者帶來的不僅是疾病本身，常常合并焦慮抑郁狀態(tài)和生活質(zhì)量的下降等，合并精神情緒疾病的患者占33.65%，超過61%的患者表示曾經(jīng)有過抑郁等情緒方面的改變[7]；且患者的年齡越大其疾病嚴(yán)重程度明顯更高，對患者的生活質(zhì)量影響也就越大[8]。因此在治療患者運(yùn)動(dòng)癥狀的同時(shí)，其非運(yùn)動(dòng)癥狀不可忽視。

BTX-A 注射治療也成為目前ST 最安全有效的治療方法[9-10]。86%的ST 患者會選擇肉毒毒素注射治療，藥物和物理療法作為輔助治療，經(jīng)過治療一半以上的患者能夠恢復(fù)健康，四分之一的患者對療效不滿意[11]。

BTX-A 可抑制乙酰膽堿釋放抑制肌肉收縮發(fā)揮其的關(guān)鍵作用緩解痙攣、抑制疼痛[12-13]。目前研究顯示，BTX-A 的有效時(shí)間多在3～4 個(gè)月，且易復(fù)發(fā)需重復(fù)注射[1]，且有學(xué)者認(rèn)為長期反復(fù)注射會產(chǎn)生中和抗體，治療一次或數(shù)次后可能出現(xiàn)療效下降[14]。本次研究顯示其療效與次數(shù)無關(guān)。本研究未分析研究對象的縱向資料，多次BTX-A 注射后無效是否與合并精神疾病、臨床癥狀的復(fù)雜性或者病程有關(guān)，長期注射肉毒毒素會不會出現(xiàn)療效下降的現(xiàn)象仍需要進(jìn)一步研究。

BTX-A 治療ST 的不良反應(yīng)有肌肉無力、吞咽困難、飲水嗆咳、局部淤青、頭暈等[15]，均在2 到4 周內(nèi)明顯緩解；其原因與注射部位和劑量過大或者相關(guān)部位對肉毒毒素的特異性和敏感性有關(guān)，肌電圖的使用可通過強(qiáng)直電位的測定精確定位和選擇注射的劑量以減少不良反應(yīng)的發(fā)生[16]。肌電圖引導(dǎo)下淺層或中層肌肉注射輔助引導(dǎo)時(shí)不良反應(yīng)減少[17][18]。本研究80%為肌電圖引導(dǎo)下注射，肉毒毒素的安全有效不僅與肌電圖引導(dǎo)下可明確異常放電肌肉的部位然后進(jìn)行分點(diǎn)、分層精準(zhǔn)注射治療有關(guān)，也需要有相應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)要求。

研究顯示[19]，未發(fā)現(xiàn)BTX-A 肌電圖引導(dǎo)導(dǎo)致療效的差異，與本研究結(jié)果一致。目前肉毒毒素的注射劑量及配比沒有明確規(guī)定，不同產(chǎn)品不同劑量治療ST均有效，且安全性一致[13，19]，但Yi Han[10]等發(fā)現(xiàn)A 型肉毒毒素的不同產(chǎn)品在療效上有所差異，此部分仍有待研究。

BTX-A 治療ST 有效率較高且不良反應(yīng)較少，多次注射不會明顯降低療效，但是否有其他影響因素不能肯定，注射方式及其他治療方式對療效的影響目前尚不明確。本研究存在諸多不足及限制，由于現(xiàn)有臨床資料的限制，僅使用痙攣性斜頸Tsui 評分量表調(diào)查了國內(nèi)肉毒毒素治療ST 的近期療效，未明確考慮潛在的混雜因素，如產(chǎn)品、配比、評價(jià)方式和時(shí)間等差異；未排除藥物及其他治療方式等因素的影響，導(dǎo)致結(jié)果可能存在偏差。ST 的臨床特點(diǎn)與BTX-A 治療療效及其相關(guān)因素有待臨床進(jìn)一步研究。