羥氯喹聯(lián)合治療對(duì)IgA腎病殘余蛋白尿的影響

劉密迦，李貴森

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腎內(nèi)科，四川 成都 610072)

IgA腎病(IgAN)是進(jìn)展為慢性腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)最高的腎小球疾病[1]。蛋白尿是腎衰竭的最強(qiáng)預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)因子[2]。研究發(fā)現(xiàn)，時(shí)間平均尿蛋白<0.3 g/24 h的患者發(fā)生腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)低，預(yù)后好[3]。經(jīng)優(yōu)化支持、激素及免疫抑制劑治療后，一部分患者蛋白尿仍持續(xù)≥0.3 g/24 h[4]，羥氯喹(HCQ)在IgAN中有顯著的抗尿蛋白作用[5]。本文將著重探究經(jīng)優(yōu)化的支持治療、激素及免疫抑制劑治療至少6月后，HCQ聯(lián)合治療對(duì)IgA腎病患者殘余蛋白尿的影響?，F(xiàn)分析報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年9月至2020年8月四川省人民醫(yī)院腎活檢證實(shí)為IgAN患者305例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①腎穿活檢證實(shí)為原發(fā)性IgAN；②已使用RASI聯(lián)合激素和/或免疫抑制劑方案至少6月；③仍殘余有≥0.3 g/24 h尿蛋白；④HCQ聯(lián)合序貫治療6個(gè)月的患者；⑤已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①缺失腎活檢基線及入組時(shí)臨床資料；②繼發(fā)性IgAN；③入組前已達(dá)蛋白尿緩解；④缺失入組后第6個(gè)月的24小時(shí)尿蛋白定量。28例IgAN患者作為HCQ聯(lián)合RASI、激素和/或免疫抑制劑治療組(HCQ聯(lián)合治療組)，男12例，女16例，年齡(34.6 ± 10.7)歲。四川省人民醫(yī)院2006年1月至2014年1月活檢證實(shí)為原發(fā)性IgAN患者551例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)RASI、激素或免疫抑制劑治療已達(dá)6個(gè)月；②仍殘留有≥0.3 g/24 h蛋白尿；③繼續(xù)RASI、激素或免疫抑制劑治療已有6個(gè)月的患者；④已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①缺失腎活檢基線及入組時(shí)臨床資料；②繼發(fā)性IgAN；③入組時(shí)蛋白尿小于0.3 g/24 h；④缺失隨訪第6個(gè)月的24小時(shí)尿蛋白定量。46例IgAN患者作為對(duì)照組(傳統(tǒng)治療組)，男15例，女31例，年齡(33.1± 10.6)歲。本研究由四川省人民醫(yī)院機(jī)構(gòu)評(píng)審委員會(huì)批準(zhǔn)(No.2019-274)，并在研究前已獲得患者的知情同意。

1.2 方法收集兩組患者的基線資料，包括性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、平均動(dòng)脈壓、尿素、尿酸、24小時(shí)尿蛋白定量、血清肌酐、估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)及入組前治療方案，病理資料采用牛津病理分型。比較隨訪期間，兩組患者的殘余尿蛋白、腎功能相關(guān)的指標(biāo)及兩組殘余尿蛋白有效下降率的累積頻率。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]完全緩解定義為24小時(shí)尿蛋白定量<0.3 g/24 h。本研究首次定義：殘余蛋白尿?yàn)榻?jīng)RASI、激素或免疫抑制劑治療至少6月后，蛋白尿定量≥0.3 g/24 h。終點(diǎn)事件定義為隨訪期間殘余蛋白尿下降≥50%。殘余蛋白尿有效下降率定義為隨訪期間殘余尿蛋白較入組時(shí)下降≥50%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)(25%，75%)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線臨床資料與牛津病理分型比較兩組間腎活檢時(shí)的BMI、平均動(dòng)脈壓、尿蛋白定量、肌酐、eGFR、治療方案等臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。兩組牛津病理分型見表2。HCQ 聯(lián)合治療組的M1為11例(39.3%)，而傳統(tǒng)治療組的M1為42例(91.3%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。兩組的E1分別為6例(21.4%)和28例(60.9%)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)。其余兩組間的節(jié)段腎小球硬化、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化與細(xì)胞/纖維新月體評(píng)分相當(dāng)(P>0.05)。

表1 HCQ聯(lián)合治療組與傳統(tǒng)治療組的腎活檢基線及入組臨床數(shù)據(jù)比較

表2 兩組牛津分型病理數(shù)據(jù)比較 [n(%)]

2.2 兩組殘余蛋白尿相關(guān)指標(biāo)比較入組時(shí)和隨訪第6月時(shí)，兩組間的殘余蛋白尿水平相當(dāng)(P>0.05)。與入組時(shí)相比，HCQ聯(lián)合治療組隨訪第6月時(shí)殘余蛋白尿水平顯著下降(P<0.001)。而傳統(tǒng)治療組隨訪第6月時(shí)殘余蛋白尿水平與入組時(shí)相當(dāng)(P>0.05)。第6月時(shí)，HCQ聯(lián)合治療組的殘余蛋白尿下降水平及下降率較傳統(tǒng)治療組更顯著(P<0.05)。見表3，表4。

表3 兩組殘余蛋白尿下降水平與下降率比較

表4 兩組殘余蛋白尿水平比較 (g/24 h)

2.3 兩組血肌酐水平比較入組時(shí)和隨訪第6月時(shí)，兩組間的血肌酐水平相當(dāng)(P>0.05)。各組第6月時(shí)血肌酐與入組時(shí)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組隨訪期間血肌酐水平比較

2.4 兩組結(jié)局指標(biāo)比較第6個(gè)月時(shí)兩組殘余尿蛋白有效下降的累積頻率比較，HCQ聯(lián)合治療組50.0%，傳統(tǒng)治療組43.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.608)。

2.5 安全性與不良事件入組前對(duì)所有門診使用HCQ的患者均進(jìn)行了眼底檢查，檢查結(jié)果均未見異常。隨訪期間，觀察到有1例患者發(fā)生輕微眼脹不適，經(jīng)眼底檢查后未見明確的視網(wǎng)膜病變，因此繼續(xù)了HCQ治療。同時(shí)有21.4%的患者在使用HCQ治療過程中，出現(xiàn)血肌酐的輕度升高，但增長(zhǎng)未超過入組時(shí)的30%。在其余入組患者中未觀察到有心慌、腹痛、惡心、頭暈、過敏等不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，在優(yōu)化的支持治療、激素及免疫抑制劑治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用HCQ治療，第6個(gè)月的殘余蛋白尿下降率明顯高于對(duì)照組，隨訪期間的殘余蛋白尿下降趨勢(shì)較對(duì)照組更為顯著。在隨訪期間，兩組均未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。研究結(jié)果提示，在優(yōu)化的支持治療、激素及免疫抑制劑治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)用HCQ治療能有效降低IgA腎病患者的殘余蛋白尿。

持續(xù)性蛋白尿是慢性腎臟病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。研究表明，蛋白尿水平越低，慢性腎臟病患者進(jìn)入終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)也越低，而持續(xù)高蛋白尿患者往往表現(xiàn)出更快的腎功能下降[2，8]。前期研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)優(yōu)化的支持、激素、免疫抑制劑治療后，仍有一部分IgAN患者的蛋白尿持續(xù)高于0.3 g/24 h[4]。基于此，本研究提出一個(gè)新的概念——?dú)堄嗟鞍啄?，定義為經(jīng)優(yōu)化的支持、激素、免疫抑制劑治療至少6個(gè)月后，24小時(shí)尿蛋白定量仍≥0.3 g/24 h。

HCQ作為一種抗瘧藥物，廣泛應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等風(fēng)濕免疫疾病[9，10]。其中，狼瘡腎炎是最常見的繼發(fā)性免疫性腎臟疾病[11，12]。2019年EULAR指南建議，HCQ作為基礎(chǔ)藥物在狼瘡腎炎中全程使用[13]。研究發(fā)現(xiàn)，HCQ能夠有效降低狼瘡腎炎患者的腎損害的發(fā)生，提高腎臟存活率，降低終末期腎病、心血管死亡及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)[14，15]。但HCQ在IgAN等自身免疫背景的腎小球腎炎中是否均有類似的腎臟保護(hù)作用，目前仍需要進(jìn)一步的探究。近年來小樣本的回顧性研究及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HCQ對(duì)IgA腎病有抗尿蛋白的作用，相比于激素，安全性更佳，目前受到腎科臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注[5，9，16，17]。

本研究是一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究，樣本量小，隨訪時(shí)間短。一方面，是由于當(dāng)下新冠肺炎在世界范圍的流行，IgAN的門診患者往往每2～3個(gè)月就診一次，蛋白尿定量資料獲取較為困難。另一方面，可能是我們采用了較為嚴(yán)格的納入要求，每個(gè)入組患者要求必須同時(shí)有腎活檢時(shí)、入組時(shí)和入組第6個(gè)月的尿蛋白定量資料。另外，本研究觀察到，有21.4%使用HCQ的患者會(huì)出現(xiàn)血肌酐的輕度升高，但肌酐的增長(zhǎng)均未超過入組時(shí)的30%，這可能與HCQ會(huì)干擾腎小管對(duì)肌酐的排泌有關(guān)。因此，目前仍需要進(jìn)行多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證HCQ對(duì)IgAN患者抗殘余蛋白尿的作用及其安全性，為臨床治療IgAN提供更多的證據(jù)與幫助。