列線圖預測經(jīng)翼點入路夾閉破裂前循環(huán)動脈瘤患者的預后

李繼波，代金龍，杜向陽，呂 楠

(1.安徽省六安市中醫(yī)院神經(jīng)外科，安徽 六安 237001；2.海軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，上海 200433)

顱內動脈瘤(intracranial aneurysm，IA)破裂是蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)最主要的病因，前循環(huán)動脈瘤是最常見的IA，約占80%[1，2]。研究表明，對于破裂出血的IA患者應積極手術治療，經(jīng)翼點入路顯微手術較血管內介入手術治療前循環(huán)動脈瘤術野更直觀，技術操作成熟，可術中清除血腫，術后復發(fā)率低。但由于不同患者個體情況及基礎狀態(tài)的不同，即使采用同一術式患者的預后情況也不盡相同，因此若能術前預測患者的預后，盡早實施個性化治療措施對臨床治療具有重要意義[3，4]。相關資料顯示，患者的預后與年齡、Hunt-Hess分級、改良Fisher評分等多項因素有關[5，6]。這些因素對經(jīng)翼點入路夾閉破裂前循環(huán)動脈瘤患者預后的影響目前已經(jīng)闡明，但鮮有可執(zhí)行的針對個體的預測方法。本研究基于我院收治的前循環(huán)動脈瘤破裂患者的臨床數(shù)據(jù)進行分析，篩選影響預后的因素并建立列線圖預測模型，旨在為個體化治療提供依據(jù)，改善其臨床預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年2月至2020年2月六安市中醫(yī)院神經(jīng)外科收治的71例前循環(huán)動脈瘤破裂的患者，所有患者均接受經(jīng)翼點入路夾閉術治療。納入標準：①發(fā)病至入院時間≤7d；②病歷數(shù)據(jù)、影像學資料及隨訪資料記錄完整。排除標準：①聯(lián)合其他手術方式治療的患者；②合并肝、腎等重要臟器功能不全者；③合并嚴重凝血功能障礙者；④合并惡性腫瘤者。完整記錄納入研究患者的臨床資料。71例患者中男21例，女50例，年齡為36～87歲[(61.61±12.33)歲]，臨床多以突發(fā)劇烈頭痛和不同程度意識障礙為常見表現(xiàn)。術前Hunt-Hess分級Ⅰ級26例，Ⅱ級25例，Ⅲ級12例，Ⅳ級7例，V級1例[7]。改良Fisher評分1分28例，2分25例，3分12例，4分6例[7]。患者或家屬均知情同意，本研究通過我院倫理委員會批準。

1.2 影像學檢查CTA檢查：采用美國GE Light Speed VCT 64排螺旋CT掃描儀，DSA檢查：采用西門子DSA造影機，均使用碘海醇作為對比劑。術前經(jīng)頭顱CT檢查診斷為SAH，并經(jīng)CT血管造影術(CTA)或數(shù)字減影血管造影術(DSA)檢查診斷為前循環(huán)動脈瘤破裂。由2名經(jīng)驗豐富的醫(yī)師對影像學檢查圖像進行判讀，測量并記錄動脈瘤位置、數(shù)目、瘤徑及瘤頸(寬頸：頸≥4 mm或體/頸比﹤2，余為窄頸)。71例患者中單發(fā)性動脈瘤67例，包括前交通動脈瘤21例、后交通動脈瘤19例、大腦中動脈瘤14例、大腦前動脈瘤10例、眼動脈瘤3例。多發(fā)性動脈瘤4例，包括前交通動脈瘤+大腦中動脈M1段動脈瘤1例，前交通動脈瘤+大腦前動脈瘤1例，前交通動脈瘤+后交通動脈瘤1例，雙側后交通動脈瘤1例。

1.3 實驗室檢查所有患者術前均抽取靜脈血，運用全自動生化分析儀(美國，Beckman公司)測定血糖(GLU)，血脂[甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)]，血常規(guī)[白細胞計數(shù)(WBC)、中性粒細胞計數(shù)及淋巴細胞計數(shù)]，肝功[丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、白蛋白(ALB)]，腎功[尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)]，全自動多功能酶標儀(美國 Thermo 公司)酶聯(lián)免疫吸附ELISA法測定白介素-6(Interleukin-6，IL-6)。計算中性粒細胞與淋巴細胞的比值(NLR，NLR=中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù))。

1.4 手術方法患者均氣管插管全麻后行標準翼點入路夾閉動脈瘤，其中38例發(fā)病后超早期(≤1 d)手術，22例早期(>1～3 d)手術，余11例中期(4d～1 W)手術治療。經(jīng)翼點入路開顱，切開硬膜后在顯微鏡下，依次銳性分離側裂池、頸動脈池等相關腦池，并釋放腦脊液，血腫明顯者仔細吸除蛛網(wǎng)膜下腔積血，暴露動脈瘤、載瘤動脈及相關血管，根據(jù)動脈瘤的形態(tài)、大小、暴露情況及周圍結構，選擇合適型號的瘤夾、下夾角度夾閉動脈瘤，并檢查瘤夾位置，以免誤夾。關顱前使用鹽水沖洗蛛網(wǎng)膜下腔，罌粟堿棉片濕敷各級動脈，防治腦血管痙攣。

1.5 隨訪及分組所有患者于術后6個月接受隨訪并記錄患者的預后情況。采用格拉斯哥預后評級(glasgow outcome scale，GOS)評估患者預后[7]。預后不良者GOS評級為Ⅰ～Ⅲ級，預后良好者GOS評級為Ⅳ～Ⅴ級，以此分為預后不良及預后良好組。

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS 21.0軟件、Medcalc 19軟件和R軟件(Windows版3.6.2)進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的計量資料用(均數(shù)±標準差)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用卡方檢驗。采用秩和檢驗對等級資料、不符合正態(tài)分布的計量資料進行對比。將兩組對比有顯著差異的變量納入多因素Logistic回歸分析，確定獨立影響因素并建立列線圖，以預測前循環(huán)動脈瘤破裂患者接受翼點入路夾閉手術的預后。列線圖的內部驗證通過Bootstrap重采樣(1000次)分析進行，使用Hosmer-Lemeshow測試進行校準度分析。利用受試者操作特征曲線(ROC)的曲線下面積(AUC)分析列線圖的區(qū)分度。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 隨訪結果71例患者中，GOS評級：Ⅰ級1例，Ⅱ級3例，Ⅲ級8例，Ⅳ級25例，Ⅴ級34例。術后預后不良組(Ⅰ～Ⅲ級)共12例，預后良好組(Ⅳ～Ⅴ級)共59例。

2.2 影響患者預后的影響因素分析預后不良組患者中，年齡、原發(fā)性高血壓病史比例、Hunt-Hess分級、改良Fisher分級及實驗室指標中的GLU、WBC、NLR、IL-6均高于預后良好組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。進一步多因素Logistic回歸顯示，年齡，IL-6，NLR，改良Fisher評分和Hunt-Hess分級是預測經(jīng)翼點入路夾閉破裂前循環(huán)動脈瘤患者預后的獨立影響因素(均P<0.05)，見表2。

表1 預后良好組與預后不良組臨床及實驗室指標比較

表2 影響患者手術預后的多因素logistic回歸分析

2.3 預測模型的建立與評價基于多因素分析結果建立用于預測經(jīng)翼點入路夾閉破裂前循環(huán)動脈瘤患者預后的列線圖，如圖1所示。本研究最終預測模型納入了年齡、Hunt-Hess分級、改良Fisher評分、IL-6及NLR，共五個指標。將各指標在圖中對應的軸上找到對應的點，然后通過該點作垂直于橫軸的直線，該直線在評分標尺上的交點讀數(shù)即為該指標的分數(shù)。將各指標的分數(shù)相加即為總分，按照同樣的方法，總分在風險值上的交點讀數(shù)即為該患者預后不良的概率。列線圖的AUC為0.916(圖2)，顯示出良好的區(qū)分度(> 0.75)，且校準測試表明沒有明顯的偏離(χ2=9.125，P=0.362，Hosmer-Lemeshow檢驗)，顯示列線圖的校準很好。

圖1 用于預測經(jīng)翼點入路夾閉破裂前循環(huán)動脈瘤患者預后情況的列線圖

圖2 列線圖區(qū)分度的ROC曲線

2.4 列線圖預測預后不良發(fā)生率的準確性分析ROC曲線顯示，年齡(AUC=0.669，95%CI：0.579～0.751)、Hunt-Hess分級(AUC=0.680，95%CI：0.591～0.761)、改良Fisher評分(AUC=0.572，95%CI：0.480～0.661)、NLR(AUC=0.698，95%CI：0.609～0.777)和IL-6(AUC=0.808，95%CI：0.728～0.873)預測經(jīng)翼點入路夾閉破裂前循環(huán)動脈瘤患者預后情況的準確度低于列線圖(AUC=0.916，95%CI：0.887～0.969)(P<0.05)。這表明每個預測因子都不能獨立準確地預測經(jīng)翼點入路夾閉破裂前循環(huán)動脈瘤患者術后6個月預后不良的風險。見圖3。

圖3 預測預后不良的潛在指標ROC曲線

3 討論

SAH患者死亡率高，存活的患者中約50%會遺留嚴重神經(jīng)功能損害[8]。早期預測經(jīng)翼點入路夾閉破裂前循環(huán)動脈瘤患者預后情況，并及時進行干預能夠避免或降低患者預后不良的風險。本研究通過對經(jīng)翼點入路夾閉破裂前循環(huán)動脈瘤患者的臨床數(shù)據(jù)進行定量分析，發(fā)現(xiàn)年齡、Hunt-Hess分級、改良Fisher評分、NLR、IL-6與患者預后密切相關，基于上述因素建立的用于預測經(jīng)翼點入路夾閉破裂前循環(huán)動脈瘤患者預后情況的列線圖顯示出比單一指標更好的預測效能。

本研究發(fā)現(xiàn)71例經(jīng)翼點入路夾閉破裂前循環(huán)動脈瘤患者預后不良的發(fā)生率為16.90%，這與Yamahata等[9]及Yu 等[10]等的研究結論基本一致。說明有必要在經(jīng)翼點入路夾閉術治療后密切跟蹤患者的預后情況，并探索早期預測患者預后不良的風險方法。本研究利用多因素logistic回歸進行篩選后發(fā)現(xiàn)年齡、改良Fisher評分、Hunt-Hess分級是患者預后不良的獨立影響因素，這與既往的研究結果一致[11～13]。然而本研究的ROC曲線卻提示年齡、Hunt-Hess分級、改良Fisher評分均無法準確預測預后情況。這是因為Hunt-Hess分級、改良Fisher評分都屬于定性指標，僅適合用于傾向性評估，獨立預測經(jīng)翼點入路夾閉破裂前循環(huán)動脈瘤患者預后不良風險的準確性有限，因此無法針對每位病情不同的患者預后做出準確預測。年齡雖然是定量指標，但其特異性較低，易受患者本身的生理儲備及基礎狀態(tài)影響，無法獨立用于評估患者預后不良的風險。

血漿NLR及IL-6水平在本研究中同樣是預后不良的獨立影響因素。這可能與并發(fā)遲發(fā)性腦缺血(delayed cerebral ischemia，DCI)有關[14，15]。DCI是SAH常見的嚴重并發(fā)癥，炎癥反應及腦血管痙攣是并發(fā)DCI的主要原因，嚴重影響患者預后[16]。Giede-Jeppe等[17]對319例SAH患者的研究發(fā)現(xiàn)，NLR是預測不良功能結局的獨立影響因素。Yang等[18]及Sarrafzadeh等[19]等的報道同樣提示，中性粒細胞增生活化，淋巴細胞減少，致使NLR升高，在神經(jīng)功能缺損嚴重的SAH患者中更為明顯。既往的研究[15，20]主要認為腦脊液中IL-6具有早期預測SAH患者術后并發(fā)DCI的潛在能力。但Kao等[21]研究發(fā)現(xiàn)，SAH患者血漿中IL-6水平也顯著增高，亦可作為評估患者預后的預測因子，這與我們的研究結果一致。但在預測患者預后方面，ROC曲線顯示血漿NLR及IL-6水平均不足以獨立預測患者預后不良的風險。

本研究繪制了經(jīng)翼點入路夾閉破裂前循環(huán)動脈瘤患者預后不良風險的列線圖，其預測預后情況的準確性高(AUC=0.916)，且與實際發(fā)生情況一致性較好。臨床應用中，醫(yī)生可以將本研究構建的列線圖中指標對應的分數(shù)相加得到總分，通過總分得到每位患者預后不良的風險，有助于臨床及早干預、及時調整治療方案，避免或降低預后不良的可能。

本研究的不足在于列線圖的準確性僅依賴于本組資料的內部驗證，數(shù)據(jù)有限，其結果可能存在偏倚。后續(xù)仍然需要更大樣本量進行外部驗證。本研究進一步計劃將通過大樣本多中心研究，對列線圖的準確性和可靠性進行驗證，以期用更詳細的研究來完善結論。

綜上所述，基于患者的臨床數(shù)據(jù)建立的列線圖有望準確預測經(jīng)翼點入路夾閉破裂前循環(huán)動脈瘤患者的預后情況，為臨床基于個體情況采取個體化治療措施提供理論依據(jù)。