真實(shí)世界肺癌免疫治療的有關(guān)問題和思考

鄧海怡 王李強(qiáng) 王飛 周承志

呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床研究中心 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 廣州呼吸健康研究院510120

近日，據(jù)GLOBOCAN 2020統(tǒng)計(jì)，肺癌的發(fā)病率占癌癥總發(fā)病人數(shù)的11.4%，僅次于乳腺癌(11.7%)；病死率居首位，占癌癥總死亡人數(shù)的18%[1]。近年來，免疫治療快速發(fā)展，尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (i mmune checkpoint inhibitors，ICI)取得重大的突破。臨床研究表明ICI比傳統(tǒng)化療明顯延長晚期肺癌患者總生存期[2]。但臨床研究入組條件嚴(yán)格，排除了PS評(píng)分高、高齡、自身免疫疾病、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、有癥狀的腦轉(zhuǎn)移等患者。真實(shí)世界這些特殊人群的免疫治療是值得探討的問題。臨床研究表示ICI無論在一線還是二線，單藥還是聯(lián)合都有顯著療效。在真實(shí)世界中何時(shí)應(yīng)用免疫治療、是單藥治療還是聯(lián)合治療也是值得思考的問題。本文結(jié)合臨床研究與真實(shí)世界的數(shù)據(jù)加以分析，以供廣大臨床工作者參考。

一、肺癌免疫治療現(xiàn)狀

目前，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于肺癌的有Nivolu mab、 Pembrolizu mab、 Atezolizu mab、Dur val u mab、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、信迪利單抗 (表1)，還有不少原研藥物正處于臨床研究中。信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療鱗狀非小細(xì)胞肺癌 (non-s mall cell lung cancer，NSCLC)的Ⅲ期臨床研究ORIENT-12 (NCT03629925)；特瑞普利單抗用于EGFR-TKI治療失敗的EGFR 突變陽性T790 M 陰性晚期NSCLC 患者的Ⅱ期研究CT18 (NCT03513666)；替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線 治 療 非 鱗 狀 NSCLC 的 Ⅲ 期 研 究RATIONALE304 (NCT03663205)。真實(shí)世界肺癌免疫治療的研究也有不少報(bào)道(表2)。

二、免疫治療的療效

(一)ICI單藥一線治療

KEYNOTE-024 研究顯示在PD-L1 表達(dá)≥50%的晚期NSCLC，Pe mbr olizu mab組的中位總生存期 (median overall survival，mOS)和中位無進(jìn)展生存期 (median pr ogression-free survival，mPFS)均優(yōu)于化療組[4]。KEYNOTE-042研究顯示無論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何，晚期NSCLC一線治療Pembrolizu mab 都優(yōu)于化療組，亞組分析顯示PD-L1表達(dá)≥50%是主要獲益人群[5]。日本的一項(xiàng)真實(shí)世界研究顯示，Pembrolizu mab在治療PD-L1表達(dá)≥50%的晚期NSCLC，mPFS 為8.3個(gè)月，mOS 為17.8個(gè)月[6]。法國的一項(xiàng)研究也顯示Pe mbr olizu mab一線治療PD-L1 高表達(dá)的晚期NSCLC患者的優(yōu)勢[7]。兩項(xiàng)真實(shí)世界研究顯示總生存期均能獲益，但均短于臨床研究。

(二)ICI二線及以上單藥治療

4項(xiàng)大型的臨床研究表明，ICI單藥二線或以上治療晚期NSCLC 的療效也顯著優(yōu)于化療組，ICI組的mPFS 為2.3～4.0個(gè)月，mOS 為9.2～12.7個(gè)月；而多西他賽化療組的mPFS 為2.8～4.2個(gè)月，mOS為6.0～9.6個(gè)月[8-11]。本文總結(jié)了4項(xiàng)真實(shí)世界中ICI 單藥二線及以上治療晚期NSCLC的研究[12-15]，數(shù)據(jù)顯示mPFS為2.0～5.3個(gè)月，mOS為6.5～13.21個(gè)月。真實(shí)世界研究的mOS比臨床研究稍短。

(三)免疫治療應(yīng)用的時(shí)機(jī)

KEYNOTE-001 顯 示，Pe mbr olizu mab 一 線比二線治療療效更顯著，mOS和5年生存率分別是22.3個(gè)月比10.5個(gè)月和23.2% 比15.5%[16]。KEYNOTE-024[4]、KEYNOTE-189[17]交 叉 治 療組分析顯示一線免疫治療較一線化療后選擇免疫治療明顯增加患者生存獲益，而且不良反應(yīng)也低。一項(xiàng)真實(shí)世界研究顯示，Pe mbr olizu mab一線比二線治療的mOS延長10.9個(gè)月[18]。Afzal等[19]的研究比較Pe mbr olizu mab 聯(lián)合化療和單純化療，化療組中45.9%進(jìn)展后選擇免疫治療，但也不如一線免疫治療的療效顯著。因此，無論臨床研究還是真實(shí)世界均證實(shí)早期應(yīng)用免疫治療獲益更大。早用免疫治療獲益更長久，而且不良反應(yīng)發(fā)生率也低。

(四)單藥還是聯(lián)合

KEYNOTE-189[17]、KEYNOTE-407[20]分 別顯示在晚期非鱗和鱗狀 NSCLC 中證實(shí)了Pe mbr olizu mab 聯(lián)合化療相對(duì)于化療顯著延長mOS。I Mpower150 研究[21]對(duì)比Atezolizu mab+貝伐珠單抗+化療(ABCP組)與貝伐珠單抗+化療(BCP組)一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC，結(jié)果顯示：ABCP 組mPFS優(yōu)于BCP 組，基因野生型患 者 中 ABCP 組 mOS 較 BCP 組 延 長。Check Mate227 研 究[22]顯 示 在 高 T MB 組，Ipili mu mab聯(lián)合Nivolu mab組mPFS 和客觀緩解率均優(yōu)于化療。Check Mate9LA[23]表明雙免疫聯(lián)合2 周期化療比單純化療延長總生存期 (overall sur vival，OS)。而MYSTIC研究[24]則顯示，相比化療組和Durval u mab 單藥組，Durvalu mab 聯(lián)合Tre meli mu mab組在PD-L1表達(dá)≥25%的患者中，無進(jìn)展生存期 (progression-free survival，PFS)和OS均無獲益，僅在血液檢測的腫瘤突變負(fù)荷≥20 mut/Mb的患者中，聯(lián)合治療組OS延長。

免疫單藥治療比化療明顯改善生存期，但KEYNOTE-042研究表明療效與PD-L1表達(dá)有關(guān)。PD-L1 低表達(dá)患者優(yōu)選聯(lián)合化療治療。KEYNOTE-024、 KEYNOTE-042、 KEYNOTE-189 研 究 的 數(shù) 據(jù) 顯 示，PD-L1 表 達(dá)≥50% 的NSCLC單藥與聯(lián)合化療的2年生存率相近，但單藥OS風(fēng)險(xiǎn)比 (hazar d ratio，HR)更低，安全性更好[4-5，17]。綜上，PD-L1 高表達(dá)人群可以單藥，低表達(dá)人群更傾向聯(lián)合；聯(lián)合的方式：化療為主，抗血管數(shù)據(jù)少，雙免疫有爭議。

三、特殊人群

(一)老年人與PS評(píng)分

一項(xiàng)匯總了4項(xiàng)NSCLC的臨床試驗(yàn)對(duì)不同年齡進(jìn)行分析顯示：年齡＜65歲、≥65歲且＜70

歲、≥70歲且＜75歲和≥75歲的OS的HR 分別是0.71、0.66、0.67和0.81；≥75歲患者3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率比年輕組更低[25]。Check Mate153[26]和Check Mate171[27]顯示，高齡組與總體人群的OS相近，而PS評(píng)分為2分的OS顯著降低。但最近一項(xiàng)Pembrolizu mab治療PS評(píng)分為2分的NSCLC單臂Ⅱ期臨床研究顯示療效與PS評(píng)分為0～1分的相似，而且并不增加不良反應(yīng)[28]。在真實(shí)世界中：一項(xiàng)意大利的研究數(shù)據(jù)顯示年齡對(duì)療效的影響并不顯著，而PS評(píng)分越高療效越差[29]；加拿大的一項(xiàng)研究也顯示高齡并不降低療效，但PS評(píng)分為0～1分比≥2分的mOS 延長9.9個(gè)月[30]。因此，年齡不是大問題，PS評(píng)分影響可能更大。

表1 肺癌免疫治療的適應(yīng)證

表2 真實(shí)世界研究結(jié)果

(二)腦、肝轉(zhuǎn)移患者

KEYNOTE-189研究顯示腦轉(zhuǎn)移患者的HR為0.41，無腦轉(zhuǎn)移患者的HR 為0.59[17]。但真實(shí)世界的3項(xiàng)免疫單藥治療研究都顯示有腦轉(zhuǎn)移的療效比無腦轉(zhuǎn)移差，mOS 分別為5.09～8.6個(gè)月和11.4～16.3個(gè)月[31-33]。一項(xiàng)非隨機(jī)Ⅱ期臨床研究顯示免疫單藥用于腦轉(zhuǎn)移的NSCLC有療效[34]。美國一項(xiàng)研究顯示，在腦轉(zhuǎn)移患者中，免疫聯(lián)合化療比單純化療組的客觀緩解率高 (80%比41.7%)[19]?？梢?，腦轉(zhuǎn)移患者也能從免疫治療中獲益。KEYNOTE-189研究顯示肝轉(zhuǎn)移的HR 為0.62，而無肝轉(zhuǎn)移患者的HR 為0.58，聯(lián)合治療對(duì)比單純化療在肝轉(zhuǎn)移組和無肝轉(zhuǎn)移組的mOS 分別是12.6個(gè)月比6.6個(gè)月和23.7個(gè)月比13.2個(gè)月[17]。而一項(xiàng)真實(shí)世界的研究顯示，肝轉(zhuǎn)移患者比無肝轉(zhuǎn)移的mOS明顯縮短，HR 為2.02[31]。另一項(xiàng)日本的研究也顯示肝轉(zhuǎn)移影響療效，HR 為1.60[35]。可見，肝轉(zhuǎn)移患者免疫治療獲益有限?？傊?，腦轉(zhuǎn)移患者療效不差，肝轉(zhuǎn)移患者療效欠佳。

(三)糖皮質(zhì)激素的使用

一項(xiàng)回顧性研究顯示在免疫治療的前30天內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素，mOS 顯著下降 (4.3個(gè)月比11個(gè)月)[36]。Fucà等[37]的研究顯示免疫治療前應(yīng)用激素組比未使用激素組的疾病控制率更低(34%比62%)，mOS縮短10.28個(gè)月，但在免疫治療期間因不良反應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素對(duì)療效影響并不顯著。另一項(xiàng)研究回顧性分析顯示在免疫開始時(shí)使用潑尼松≥10 mg 患者的客觀緩解率降低，mPFS 和mOS也明顯縮短[38]。糖皮質(zhì)激素影響療效，盡量不用，若確需使用要選擇短療程低劑量。

(四)合并自身免疫性疾病患者

一項(xiàng)真實(shí)世界的研究納入的751例患中11.3%有自身免疫性疾病，數(shù)據(jù)顯示自身免疫性疾病的患者不良反應(yīng)明顯增加 (65.9%比39.9%)，但PFS和OS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[39]。另一項(xiàng)研究也顯示45例自身免疫性疾病患者中2級(jí)及以上的不良反應(yīng)會(huì)增多，但免疫治療療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[40]。該類患者的療效與未合并者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但要更加重視不良反應(yīng)的管理。

四、療效標(biāo)志物的探索

相關(guān)標(biāo)志物的檢測可以評(píng)估患者對(duì)免疫治療獲益的可能性。目前研究的正性標(biāo)志物有PD-L1、TMB、d MMR/MSI-H、TP-53、KRAS、CD8+TIL等，負(fù)性標(biāo)志物有STK11、KEAP1、MDM2/4、EGFR 突變、PTEN 缺失等。KEYNOTE-001[16]、KEYNOTE-042[5]證實(shí)了PD-L1 表達(dá)水平高的患者療效更顯著[22]。Check Mate227 研究顯示T MB可作為正性標(biāo)志物，但在2019年的世界肺癌大會(huì)，KEYNOTE-189[41]和KEYNOTE-021[42]則顯示T MB無法預(yù)測免疫治療聯(lián)合化療的療效。有文獻(xiàn)報(bào)道d MMR/MSI-H 與療效成正相關(guān)[43]，2017年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了Pembrolizu mab用于治療MSI-H/d MMR 變異的任何實(shí)體瘤患者[44]。生物標(biāo)志物的研究仍在不斷深入，但PDL1是目前唯一推薦的療效標(biāo)志物。

五、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

免疫治療與傳統(tǒng)化療不同，可出現(xiàn)假性進(jìn)展和超進(jìn)展，用傳統(tǒng)的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是無法做出準(zhǔn)確的評(píng)估。隨著對(duì)免疫治療的認(rèn)識(shí)，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也在不斷完善，包括2009 年免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(ir RC)[45]、2013年實(shí)體瘤免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(ir RECIST)[46]和2017年基于RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)體瘤免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (i RECIST)[47]。i RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)已評(píng)定為進(jìn)展的患者還不能確認(rèn)免疫治療進(jìn)展，即未確定的疾病進(jìn)展，未確定的疾病進(jìn)展后仍可能出現(xiàn)“免疫”完全緩解或部分緩解或疾病穩(wěn)定，需4～8周再次評(píng)估，若影像學(xué)評(píng)估證實(shí)靶病灶增加至少5 mm，則可評(píng)為確認(rèn)的疾病進(jìn)展[47]。2018年i mRECIST[48]提出疾病進(jìn)展后可以繼續(xù)使用免疫治療，但需結(jié)合患者病情及預(yù)測獲益情況慎重決定。即RECIST 1.1是目前臨床研究的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)；i RECIST 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚少，可用于真實(shí)世界療效評(píng)估；i mRECIST 僅適用于經(jīng)驗(yàn)豐富的專家和治療團(tuán)隊(duì)。

六、不良反應(yīng)

免疫相關(guān)性不良反應(yīng) (i mmune-related adverse events，ir AEs)可以累及人體的任何器官，大多數(shù)ir AEs為1～2級(jí)，但仍有部分患者會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的、甚至威脅生命的3～4級(jí)免疫異常毒性反應(yīng)[49]。Wang等[50]回顧性查詢WHO 藥物警戒數(shù)據(jù)庫，報(bào)道了613例致命性ir AEs，其發(fā)生率在CTLA-4抑制劑中最高是結(jié)腸炎，而在抗PD-1/PD-L1中最高的是肺炎；心肌炎發(fā)生率低，但病死率最高 (39.7%)。在6 項(xiàng)真實(shí)世界的PD-1/PD-L1抑制劑研究，≥3級(jí)ir AEs發(fā)生率為12.5%～26%，其 中 發(fā) 生 率 最 高 的 也 是 肺 炎[6，12，15，31-32，35]。致死性ir AEs 發(fā)生率并不高 (0.36% ～1.23%[50])，但是發(fā)展迅速，病死率高，應(yīng)早期識(shí)別，盡早診斷和治療。

有輕度ir AEs的患者免疫治療療效反而顯著。一項(xiàng)薈萃分析顯示，有ir AE 的癌癥患者PFS 和OS都獲益 (OS 的HR 為0.54，95%CI：0.45～0.65)，輕度ir AE與OS獲益相關(guān) (HR 為0.57)，而 重 度ir AE 與 OS 沒 有 顯 著 相 關(guān) (HR 為0.99)[51]。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示首次出現(xiàn)≥2 級(jí)ir AE對(duì)PFS 和OS 都有積極影響 (HR 為0.63、0.57)[52]。不良反應(yīng)與療效相關(guān)，輕度不良反應(yīng)有利于長生存，重點(diǎn)關(guān)注致死性不良反應(yīng)。

七、小細(xì)胞肺癌的免疫治療

廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療方案30多年一直未變，直到2018年首個(gè)PD-L1單抗Atezolizu mab陽性結(jié)果出現(xiàn)，即I Mpower133[53]，Atezolizu mab聯(lián)合化療比化療組療效更顯著 (mPFS：5.2個(gè)月比4.3個(gè)月，mOS：12.3個(gè)月比10.3個(gè)月)。隨后，相似的CASPIAN 研究對(duì)比Durvalu mab聯(lián)合化療與單純化療，結(jié)果顯示2組的PFS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但免疫聯(lián)合組的mOS明顯延長 (13.0個(gè)月比10.3個(gè)月)[54]。

八、結(jié)語

肺癌已步入免疫治療時(shí)代，ICI藥物相繼上市，真實(shí)世界中使用免疫治療的人群越來越多。真實(shí)世界研究與臨床研究結(jié)果基本一致：免疫治療可以明顯延長肺癌患者的生存期，而且越早應(yīng)用免疫治療獲益更大。免疫治療可以根據(jù)患者PD-L1的表達(dá)情況選擇單藥還是聯(lián)合治療。高齡、PS評(píng)分差、自身免疫疾病等特殊人群并不是免疫治療的禁忌證。年齡并非影響免疫治療的重要因素，更需要關(guān)注的是患者的PS評(píng)分情況。PS 評(píng)分影響免疫治療的療效，積極治療肺癌的并發(fā)癥可改善患者PS評(píng)分。腦轉(zhuǎn)移患者同樣能從免疫治療中獲益，自身免疫疾病并不影響免疫治療的療效，不良反應(yīng)的管理是關(guān)鍵所在。糖皮質(zhì)激素會(huì)降低免疫治療的療效，盡量減少不必要的使用。目前在肺癌方面僅推薦PD-L1 的檢測，多維度檢測是未來方向。RECIST 1.1仍然是目前臨床研究的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，但在真實(shí)世界需要結(jié)合臨床個(gè)體化考慮。免疫治療耐受性良好，大部分ir AEs程度較輕，但也存在致命性ir AEs，早期識(shí)別、及時(shí)治療是關(guān)鍵。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突