ST段抬高型心肌梗死患者微血管阻塞對(duì)左室功能及預(yù)后的影響

胡培堃，何 杰，吳連明，葛 恒，許建榮，卜 軍

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海200127

隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）技術(shù)的進(jìn)步，ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI） 患者的總體預(yù)后趨于改善［1］，但仍有部分患者在術(shù)中出現(xiàn)“無(wú)復(fù)流”現(xiàn)象［2］，繼而導(dǎo)致圍術(shù)期不良結(jié)局及遠(yuǎn)期不良事件的發(fā)生［3］，其主要病理生理基礎(chǔ)是心肌微血管阻塞（microvascular obstruction，MVO）［4］。我 們 在 既 往 研究［5-6］中觀察到STEMI患者再灌注后發(fā)生MVO 的比例高達(dá)60%～70%，且在PCI 或溶栓等再灌注方式之間差異不明顯。

心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）技術(shù)能夠有效識(shí)別MVO 并依賴于釓對(duì)比劑（釓劑）增強(qiáng)對(duì)其進(jìn)行定量分析。根據(jù)釓劑注入后采集圖像時(shí)間的早晚，可將MVO 分為早期MVO 和晚期MVO。研究［7-8］表明，早期MVO 與晚期MVO 均與左室不良重構(gòu)及患者不良事件有關(guān)，且晚期MVO 的預(yù)測(cè)價(jià)值較早期MVO 更高。目前，MVO對(duì)STEMI患者左室功能及預(yù)后的具體影響尚不十分清楚。本研究利用CMR技術(shù)識(shí)別STEMI患者的心肌微循環(huán)障礙，量化評(píng)估晚期MVO 與心功能及預(yù)后的關(guān)系，以期為STEMI 患者再灌注治療后的臨床干預(yù)提供更多依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2016 年1 月—2017 年12 月期間于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科就診的STEMI 患者124 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合STEMI 診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］。②為首次發(fā)作，起病12 h 內(nèi)成功行再灌注治療。③成功行CMR 檢查，且臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在血壓、心率等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)異常。②合并心房顫動(dòng)等心律失常。③CMR 圖像質(zhì)量不佳。④不配合隨訪。

本研究已經(jīng)過(guò)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查（批件號(hào)：仁濟(jì)倫審［2020］006 號(hào)），并于臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：NCT03768453）。所有入組對(duì)象均知情同意。

1.2 臨床資料收集

患者的基線特征數(shù)據(jù)由接診醫(yī)師詢問(wèn)、檢查和記錄，包括：年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、高血脂、胸痛史、腎功能不全、卒中史、發(fā)病至再灌注治療時(shí)間、再灌注治療方式、犯罪血管、Killip 分級(jí)、發(fā)病至CMR檢查時(shí)間等。

所有患者在首次醫(yī)療接觸時(shí)由急診護(hù)士完成采血，即刻檢測(cè)的血生化指標(biāo)包括：C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、白 細(xì) 胞 計(jì) 數(shù)（white blood cell count，WBC）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)BG）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率（international normalized ratio，INR）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）等。于收治入院次日清晨早飯前采血，檢測(cè)的血生化指標(biāo)包括：空腹血糖（glucose，Glu）、三酰 甘 油（triacylglycerol， TAG）、 總 膽 固 醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-Ch）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-Ch） 等。在住院期間，血清磷酸肌酸激酶（creatine phosphokinase，CPK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB，CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、B 型腦鈉肽（type B brain natriuretic peptide，BNP）等血生化指標(biāo)每24 h復(fù)測(cè)1次，取其住院期間的峰值進(jìn)行記錄。

記錄患者再灌注治療后30 d 內(nèi)的不良事件，包括全因死亡、心肌梗死復(fù)發(fā)（患者需再次行PCI并開(kāi)通犯罪血管）、胸痛復(fù)發(fā)（患者出現(xiàn)與術(shù)前類(lèi)似的胸痛癥狀，但無(wú)需再次行PCI）、心力衰竭發(fā)作等?；颊咦≡浩陂g發(fā)生的不良事件由臨床醫(yī)師記錄，出院后的不良事件通過(guò)電話隨訪和門(mén)診隨訪采集并記錄。

1.3 影像學(xué)檢查、后處理及患者分組

在入組患者再灌注治療后的（7±4）d 內(nèi)，評(píng)估患者風(fēng)險(xiǎn)并予以知情同意后，行CMR 檢查。采用3.0T 磁共振儀（Philips，荷蘭），視野為350 mm×350 mm。在定位后，進(jìn)行穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動(dòng)序列（steady state free precession，SSFP）掃描，以獲得左室短軸無(wú)間隔切面與長(zhǎng)軸兩腔心、三腔心、四腔心切面的電影圖像用于評(píng)估左室功能。隨后采用馬根維顯（Bayer HealthCare Pharmaceuticals，德國(guó)）作為對(duì)比劑，以0.15 mmol/kg 的劑量進(jìn)行靜脈注射，完畢后延遲約10 min以相位敏感的反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（phasesensitive inversion recovery，PSIR）采集左室短軸切面圖像8～10 層， 以獲得延遲釓增強(qiáng)（late gadoliniumenhancement，LGE）圖像用于評(píng)估患者晚期MVO。主要掃描參數(shù)為：回波時(shí)間（echo time，TE）1.7 ms，重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）3.3 ms，翻轉(zhuǎn)角25°，掃描前采用Look-Locker序列選定合適的反轉(zhuǎn)時(shí)間（inversion time，TI）抑制正常心肌信號(hào)。

采用CVI 42 軟件（Circle Cardiovascular Imaging，加拿大）對(duì)CMR圖像進(jìn)行后處理，由2名對(duì)患者情況不知情的影像科或心內(nèi)科醫(yī)師分別獨(dú)立完成。后處理獲得的CMR 指標(biāo)包括左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、心肌梗死百分比、心肌MVO 百分比。具體操作過(guò)程為：在左室電影圖像中，利用軟件測(cè)量左室舒 張 末 容 積 （left ventricular end diastolic volume，LVEDV）和左室收縮末容積（left ventricular end systolic volume，LVESV），以獲得LVEF。心肌梗死區(qū)在LGE 圖像中表現(xiàn)為高信號(hào)區(qū)，梗死區(qū)中心的低信號(hào)區(qū)為心肌MVO 區(qū)。利用軟件對(duì)左室短軸切面圖像的心內(nèi)膜及心外膜進(jìn)行描記，軟件識(shí)別描記點(diǎn)到與內(nèi)膜、外膜重合的輪廓線。隨后軟件自動(dòng)識(shí)別心肌梗死區(qū)和心肌MVO區(qū)（圖1），必要時(shí)需手動(dòng)調(diào)整識(shí)別區(qū)域。完成描記和識(shí)別后，軟件即可計(jì)算出心肌梗死百分比（即心肌梗死區(qū)體積在左室心肌體積中所占百分比）和心肌MVO 百分比（即心肌MVO 體積在左室心肌體積中所占百分比）。根據(jù)患者心肌MVO 情況，當(dāng)心肌MVO 百分比>0.01%時(shí)劃分為MVO（+） 組，反之則劃分為MVO（-） 組。其中，MVO（+）組依據(jù)心肌梗死百分比的四分位數(shù)進(jìn)一步分為4個(gè)亞組，依次為Q1組、Q2組、Q3組、Q4組。

圖1 CVI 42軟件識(shí)別心肌梗死區(qū)和心肌MVO區(qū)Fig 1 Identification of myocardial infarction region and myocardial MVO region by CVI 42 software

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有研究數(shù)據(jù)均采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定性資料以頻數(shù)（百分比）表示，根據(jù)檢驗(yàn)方法的適用條件選擇使用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法進(jìn)行比較。采用Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)對(duì)定量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，若符合正態(tài)分布則以x±s 表示，并采用t 檢驗(yàn)進(jìn)行比較；若符合偏態(tài)分布則以M（Q1，Q3）表示，并采用Wilcoxon ranksum 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。在MVO（+）組中，采用Pearson 相關(guān)分析對(duì)心肌MVO百分比與LVEF之間的關(guān)系進(jìn)行分析。采用受試者操作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC curve，ROC 曲線）分析心肌MVO 百分比對(duì)MVO（+）患者30 d 內(nèi)不良事件的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的基線特征比較

根據(jù)心肌MVO 百分比的計(jì)算結(jié)果，本研究中MVO（+）組患者為82 例（占66.1%），MVO（-）組患者為42 例（占33.9%）。對(duì)患者的基線特征數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果（表1）顯示2 組患者的所有指標(biāo)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 2組患者的血生化指標(biāo)及CMR指標(biāo)比較

對(duì)2 組患者的血生化指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果（表2）顯示CPK 峰值（P=0.000）、CK-MB 峰值（P=0.000）、cTnI 峰值（P=0.022）、WBC（P=0.016）、TC（P=0.039）間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且上述指標(biāo)均在MVO（+）組患者中更高。對(duì)2 組患者的CMR 指標(biāo)分析，結(jié)果（表2）顯示，與MVO（-）組相比，MVO（+）組患者的LVEF 更低（P=0.000），心肌梗死百分比更高（P=0.000）。

2.3 心肌MVO與左室功能的關(guān)系

采用Pearson 相關(guān)分析對(duì)MVO（+）組亞組的心肌MVO百分比與LVEF的相關(guān)性進(jìn)行研究，結(jié)果（圖2）顯示，所有亞組的心肌MVO 百分比與LVEF 均呈負(fù)相關(guān)（均P<0.05）。

表1 2組患者的基線特征比較Tab 1 Comparison of baseline characteristics between the two groups

表2 2組患者的血生化指標(biāo)及CMR指標(biāo)比較Tab 2 Comparison of blood biochemical indexes and CMR indexes between the two groups

Continued Tab

圖2 MVO（+）亞組的心肌MVO百分比與LVEF的相關(guān)性Fig 2 Correlation between the percentage of myocardial MVO size and LVEF in the MVO(+)subgroup

2.4 2組患者的不良事件分析

對(duì)所有患者再灌注治療后30 d 內(nèi)發(fā)生的不良事件進(jìn)行記錄，結(jié)果（表3）顯示MVO（+）組患者心力衰竭發(fā)作的比例高于MVO（-）組（P=0.018）。采用ROC 曲線分析心肌MVO 百分比與心肌梗死百分比對(duì)MVO（+）患者30 d 內(nèi)不良事件的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果（圖3）顯示心肌MVO 百分比的曲線下面積為0.889 （95%CI 0.823～0.975），心肌梗死百分比的曲線下面積為0.785（95%CI 0.660～0.911）；且根據(jù)ROC 曲線比較二者的預(yù)測(cè)價(jià)值發(fā)現(xiàn)，心肌MVO 百分比的敏感度和特異度都高于心肌梗死百分比（表4）。

表3 2組患者30 d內(nèi)不良事件比較Tab 3 Comparison of adverse events within 30 days between the two groups

圖3 心肌MVO 百分比與心肌梗死百分比對(duì)MVO（+）患者30 d內(nèi)不良事件預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線Fig 3 ROC curve of predictive value of the percentage of myocardial MVO size and myocardial infarction size for adverse events within 30 days in the MVO(+)patients

表4 心肌MVO百分比與心肌梗死百分比預(yù)測(cè)價(jià)值的比較分析Tab 4 Comparative analysis of predictive value of the percentage of myocardial MVO size and the percentage of myocardial infarction size

3 討論

近年來(lái)，隨著再灌注治療技術(shù)的進(jìn)步，STEMI 患者的住院死亡率不斷下降，但心力衰竭的發(fā)生并無(wú)明顯改善［10］；且有研究［11］提示，MVO 可能在其中發(fā)揮了重要作用。因此，如何準(zhǔn)確評(píng)估MVO對(duì)進(jìn)一步改善STEMI患者的預(yù)后十分重要。在目前的診療工作中，STEMI 患者的冠狀動(dòng)脈主干及主要分支狹窄已被及時(shí)開(kāi)通，但其心肌微循環(huán)障礙仍不易被評(píng)估和干預(yù)。CMR 技術(shù)的出現(xiàn)，因其無(wú)創(chuàng)、相對(duì)易行、空間分辨率較好等優(yōu)勢(shì)成為了臨床上用于評(píng)估MVO 的主要方法。研究顯示該技術(shù)可分析早期MVO 及晚期MVO，前者是在釓對(duì)比劑注入2～5 min后采集圖像，以獲得早期釓增強(qiáng)（early gadoliniumenhancement，EGE）圖像［12］；后者則是在釓對(duì)比劑注入10～15 min 后采集圖像，以獲得LGE 圖像［13］。本研究即利用LGE圖像對(duì)STEMI患者的晚期MVO進(jìn)行分析。

本研究在比較了MVO（+）組與MVO（-）組患者的基線特征后，對(duì)其血生化指標(biāo)和CMR 指標(biāo)進(jìn)行比較分析，并進(jìn)一步對(duì)MVO（+）亞組患者的心肌MVO 百分比與LVEF的相關(guān)性進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，在所有納入的患者中，MVO（+） 組患者占比66.1%，這與既往的報(bào)道［14］相接近；在2 組患者的基線特征無(wú)顯著差異的前提下，MVO（+）組患者的心肌酶相關(guān)指標(biāo)（包括CPK、CK-MB、cTnI）、TC 均顯著高于MVO（-）組，且CMR指標(biāo)檢測(cè)也表明MVO（+）組心肌梗死百分比顯著高于MVO（-）組，進(jìn)一步提示MVO 的形成伴隨著更嚴(yán)重的心肌損傷及微血管損傷，這與已有的病理生理學(xué)研究及臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)相一致［15］。此外，WBC亦在MVO（+）組中表現(xiàn)出了更高的水平，這可能與MVO 形成過(guò)程中的細(xì)胞聚集有關(guān)，其相關(guān)機(jī)制可能包括：①血管內(nèi)皮損傷后可暴露內(nèi)皮下組織，引起血小板的黏附、聚集等反應(yīng)［16］。②因局部炎癥反應(yīng)的存在，中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞也被募集［17］。但由于WBC 指標(biāo)易受其他因素干擾，且同一患者的WBC 可能存在較大變化，故仍需進(jìn)一步研究加以驗(yàn)證。

在分析MVO 對(duì)左室功能的影響時(shí)，本研究將所有MVO（+）組患者按照心肌梗死百分比的四分位數(shù)依次分為4 個(gè)亞組，Pearson 相關(guān)分析顯示在各亞組中心肌MVO 百分比與LVEF 均呈顯著的負(fù)相關(guān)；繼而提示，MVO 的嚴(yán)重程度與左室功能的損害程度密切相關(guān)。根據(jù)相關(guān)報(bào)道［18-19］顯示，MVO對(duì)左室功能的影響可能存在如下原因：一方面，MVO 的嚴(yán)重程度與心肌梗死的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，更大范圍的MVO 通常伴隨著更大范圍的心肌梗死，而后者則可加重左室結(jié)構(gòu)和功能的損害；另一方面，MVO 的形成與再灌注后心肌的不可逆損傷有關(guān)。此外有研究［20］發(fā)現(xiàn)，在對(duì)心肌梗死范圍控制變量的情況下，MVO 仍可獨(dú)立預(yù)測(cè)LVEF 的下降，其預(yù)測(cè)價(jià)值可能與MVO對(duì)左室功能的影響有關(guān)。

本研究隨訪了患者30 d 內(nèi)不良事件的發(fā)生情況，并利用ROC 曲線對(duì)MVO（+）組的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示心肌MVO 百分比對(duì)MVO（+）組患者30 d 內(nèi)發(fā)生不良事件的預(yù)測(cè)價(jià)值較好，且優(yōu)于心肌梗死百分比。既往已有大量證據(jù)表明LVEF與STEMI患者的預(yù)后相關(guān)［21］，且LVEF 可通過(guò)心臟彩色多普勒超聲進(jìn)行測(cè)量，簡(jiǎn)便易行，因此已廣泛應(yīng)用于對(duì)患者預(yù)后的評(píng)估。然而，與LVEF 檢測(cè)相比，MVO 測(cè)量過(guò)程相對(duì)復(fù)雜，但仍存在如下優(yōu)勢(shì)：①M(fèi)VO可作為STEMI患者發(fā)生不良事件的預(yù)測(cè)因素［22］，與左室不良重構(gòu)關(guān)系更為密切［23］。②MVO 可反映患者術(shù)后心肌修復(fù)情況［24］，故用于評(píng)估預(yù)后時(shí)更為有利。③MVO 測(cè)量不易受到血流動(dòng)力學(xué)等因素的干擾［25］，以及由人為主觀因素帶來(lái)的誤差影響。因此，采用MVO 評(píng)估STEMI 患者預(yù)后有望獲得更為準(zhǔn)確的結(jié)論，從而更易于患者收益。

本研究尚存在一定的局限性：①為單中心研究，且樣本量相對(duì)較小。②研究納入的均為KillipⅠ～Ⅲ級(jí)的患者，部分基礎(chǔ)心功能更差的患者未能行CMR 檢查和納入研究。③隨訪時(shí)間較短，尚缺乏中長(zhǎng)期的預(yù)后趨勢(shì)。

STEMI 患者的左室功能對(duì)患者的預(yù)后及生活質(zhì)量至關(guān)重要，因此在診治過(guò)程中調(diào)整有關(guān)用藥時(shí)需要慎重考慮。綜上，本研究發(fā)現(xiàn)了STEMI患者在合并MVO時(shí)的左室功能更差，傾向于更差的臨床結(jié)局，因此臨床實(shí)踐中對(duì)相應(yīng)患者的治療應(yīng)更為積極。