生物醫(yī)用金屬表面水滑石涂層的研究進(jìn)展

李峰，殷正正，張芬，鄒玉紅，崔藍(lán)月，曾榮昌

（山東科技大學(xué) a.材料科學(xué)與工程學(xué)院 輕合金腐蝕實(shí)驗(yàn)室； b.化學(xué)與生物工程學(xué)院，山東 青島 266590）

當(dāng)前，我國(guó)人口老齡化問(wèn)題逐漸加劇，人們對(duì)生物醫(yī)療器械和植入材料需求也與日俱增[1]。與醫(yī)用高分子材料相比，金屬具有較高的力學(xué)性能，是醫(yī)療設(shè)備或植入材料中不可或缺的原材料，已廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

常見(jiàn)醫(yī)用金屬主要分為兩類：不可降解金屬和可降解金屬。不可降解金屬由于具有良好機(jī)械性能，可作為支撐材料或結(jié)構(gòu)材料，如骨支架、心血管支架等，人們重點(diǎn)關(guān)注其耐蝕性、生物相容性和機(jī)械強(qiáng)度等方面的性能；而對(duì)于可降解金屬，人們主要利用其可控降解性能，實(shí)現(xiàn)植入材料在生物體內(nèi)的修復(fù)功能，起到治療病癥，在一定時(shí)間內(nèi)支撐生物體和避免第二次手術(shù)的作用，要求著重提升金屬材料的生物相容性、可控降解性等。

目前，以可降解金屬（鎂、鐵和鋅）、納米晶金屬、大塊非晶合金為代表的新型醫(yī)用金屬材料加速變革，正從生物惰性材料逐步向生物活性和生物功能化（抗菌、抗增生﹑抗腫瘤）材料方向發(fā)展[2]。常用醫(yī)療器械以不銹鋼、鈦合金、鈷鉻合金等惰性金屬材質(zhì)為主，主要面臨抗菌效果不足，容易在手術(shù)過(guò)程中造成感染等問(wèn)題。另外，這些惰性金屬植入材料容易出現(xiàn)免疫排斥等問(wèn)題。植入金屬或合金的一些性能，如耐蝕性、生物相容性等，往往不能滿足實(shí)際醫(yī)用需求，這時(shí)就有必要對(duì)金屬表面進(jìn)行改性[3,4]。制備醫(yī)用金屬材料表面涂層方法有許多，包括化學(xué)轉(zhuǎn)化、微弧氧化、離子注入等。近年來(lái)，LDHs 涂層由于制備工藝簡(jiǎn)單、成本低、效果好而備受關(guān)注[5-7]。

水滑石，也稱類水滑石化合物[8]。1842 年，天然LDHs 在瑞典被發(fā)現(xiàn)，并于100 年后由Feitknecht 合成[9]。LDHs 的分子式為[M2+1-xM3+x(OH)2]x(Am?)x/m·nH2O，其中M2+和M3+分別表示二價(jià)金屬陽(yáng)離子（例如Mg2+、Ca2+、Cu2+、Mn2+、Zn2+）和三價(jià)金屬陽(yáng)離子（例如Al3+、Cr3+、Fe3+、Co3+），其結(jié)構(gòu)如圖1 所示[10]。由于具有特殊的層狀結(jié)構(gòu)和高比表面積，因此具備多種較為特殊的物化性質(zhì)，如耐蝕性[11-13]、吸附性[14-15]、離子交換性[16]、光催化性[17]和阻燃性[18]等。除此之外，藥物插層LDHs[19]在生物醫(yī)療應(yīng)用中的研究進(jìn)展迅速。因此LDHs 在材料[20]、工程[21]、生物醫(yī)用[22]等多個(gè)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。

本文在前人工作的基礎(chǔ)上，介紹了近年來(lái)LDHs的幾種主要用途與發(fā)展方向，著重總結(jié)了LDHs 作為藥物載體及在生物醫(yī)用金屬涂層方面的研究進(jìn)展，旨在為更好理解并研究醫(yī)用金屬LDHs 涂層提供思路和方法，期望其能得到更廣泛的應(yīng)用發(fā)展。

1 水滑石醫(yī)用藥物載體

LDHs 制備方法簡(jiǎn)便多樣，主要有水熱法、共沉淀法、離子交換法、溶膠凝膠法、煅燒-再水化法等。不同的材料使用方法不盡相同，但主要原理都是利用LDHs 雙層結(jié)構(gòu)和離子交換特點(diǎn)，向通道中插入不同特性的物質(zhì)或離子，以期達(dá)到生物相容、控制藥物釋放或耐蝕等目的。由于具有層狀結(jié)構(gòu)和層板間陰離子可交換的特點(diǎn)[23]，可將LDHs 作為藥物載體，當(dāng)向中間層插入其他功能性有機(jī)分子，可賦予其某些特定功能，使之得到具體應(yīng)用。目前，在LDHs 上載入藥物已經(jīng)獲得卓有成效的進(jìn)展，插入LDHs 中的藥物類型有超15 種之多[22]，尤其在非甾體抗炎藥[24]、蛋白質(zhì)類藥物[25]、抗癌藥[26]等方面的研究頗多。

依托度酸（Etodolac）是一種吡喃羧酸類非甾體抗炎藥。Hayashi 等[27]通過(guò)離子交換反應(yīng)，在甲醇中合成依托度酸和LDHs 的配合物，目的是用LDHs 包衣來(lái)抑制依托度酸苦味，效果明顯，且方法較為簡(jiǎn)便。溶解度實(shí)驗(yàn)證明[28]，與含有粉狀藥物片劑相比，將撲熱息痛插入LDHs 中，釋放速度較慢，緩釋性較好。同樣，具有易電離、含有羧基的有機(jī)芳族化合物藥物被插層到LDHs 時(shí)，增加了藥物溶解度，且降低了藥物副作用。Rives 等[29]已成功將雙氯芬酸/酮洛芬/琥珀酸氯霉素插入LDHs，形成良好結(jié)晶固體。藥物與LDHs 之間強(qiáng)烈的相互作用可以說(shuō)明，插入藥物的LDHs 需要在更高溫度下才能熱分解，這說(shuō)明該方法制備的LDHs 結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。但值得注意的是，就應(yīng)用于生物醫(yī)用方面，尤其是制備藥物來(lái)說(shuō)，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定可能會(huì)導(dǎo)致藥物在生物體內(nèi)不易分解的問(wèn)題。

18β-甘草次酸（Gly）是甘草根和莖的主要生物活性成分，具有抗病毒、抗炎、抗氧化、抗真菌等多種作用，但水溶性低，在醫(yī)用健康領(lǐng)域用途有限。Pagano 等[30]討論了提高18β-甘草次酸（Gly）溶出率的技術(shù)，在系統(tǒng)和局部治療中將Gly 與LDHs 結(jié)合，制備了Mg-Al-Gly-LDHs 和Zn-Al-Gly-LDHs。與結(jié)晶形式相比，插入LDHs 中的甘氨酸結(jié)合物可提高Gly在腸道環(huán)境中的溶解速度，體現(xiàn)出甘氨酸具有高釋放量特性，這在一些需要快速降解、釋放藥物的醫(yī)療應(yīng)用中有潛力。甲硝唑也是一種抗生素。Loredana 等[31]使用簡(jiǎn)單的共沉淀法將甲硝唑活性分子插入Mg-Al- LDHs 內(nèi)部空間，研究表明，甲硝唑藥物與LDHs 納米材料復(fù)合效率和穩(wěn)定性顯著提升，并改善了口腔健康。酮洛芬是一種芳基烷酸類化合物，具有鎮(zhèn)痛、消炎等作用。Jaba 等[32]探究在不同實(shí)驗(yàn)條件下，使用兩種基質(zhì)（Mg-Al-LDHs 和Zn-Al-LDHs）通過(guò)離子交換法將酮洛芬（Ket）嵌入LDHs 中的體內(nèi)外行為。與單獨(dú)的酮洛芬相比，插入LDHs 中的酮洛芬具有更強(qiáng)的抗破壞性，且藥物效果維持時(shí)間更長(zhǎng)，而Mg- Al-Ket-LDHs 表現(xiàn)出比Zn-Al-Ket-LDHs 更好的鎮(zhèn)痛效果。目前，還需要研究該藥物L(fēng)DHs 在體內(nèi)釋放的動(dòng)力學(xué)特征，以便于實(shí)際應(yīng)用。另外，阿司匹林也具有出色的止痛、解熱和抗炎特性，通常用于預(yù)防心血管疾病。

除此之外，載藥LDHs 在定向追蹤領(lǐng)域也有需 求。為此，Zhang 等[24]首次通過(guò)共沉淀法制備一種新型含LDHs 的發(fā)光藥物，其樣品顯示出藍(lán)色發(fā)光，并能夠連續(xù)釋放藥物。根據(jù)發(fā)光強(qiáng)度變化，能更好地跟蹤和監(jiān)控藥物釋放，這在生物醫(yī)用領(lǐng)域，是一項(xiàng)很有創(chuàng)造性的研究，為藥物靶向運(yùn)輸和特定疾病治療的發(fā)展開(kāi)辟了一個(gè)新思路。

LDHs 除了可載上述抗炎藥和發(fā)光藥物，也可載蛋白質(zhì)或氨基酸類藥物。其中纖維素酶是一種由真菌、細(xì)菌或原生動(dòng)物產(chǎn)生的纖維素分解酶。Plank 等[33]嘗試將纖維素酶插入LDHs 中，希望該酶具有更長(zhǎng)保存期限和更高的溫度穩(wěn)定性。LDHs 結(jié)構(gòu)提高了纖維素酶的熱穩(wěn)定性，提高了纖維素酶從LDHs 結(jié)構(gòu)中得以控制釋放的可能性。Wei 等[34]通過(guò)離子交換法和共沉淀法，將藥物肌肽和沒(méi)食子酸兩種具有代表性的抗氧化劑插入Mg-Al-LDHs 中。研究發(fā)現(xiàn)，從LDHs 中釋放的肌肽和沒(méi)食子酸是清除DPPH 自由基的優(yōu)秀抗氧化劑。因此，Mg-Al-LDHs 可用作有效的無(wú)機(jī)主體基質(zhì)，在使用抗氧化劑前的儲(chǔ)存過(guò)程中抑制氧化，并除去具有可控釋放特性的自由基。

另外，在LDHs 中插入抗癌藥物的研究意義十分重大，近年來(lái)，已得到廣泛研究[35]。木瓜蛋白酶是木瓜果實(shí)中一種蛋白水解酶，Lichtenbergstr 等[36]發(fā)現(xiàn)LDHs 是適合插入生物分子（例如酶）的宿主結(jié)構(gòu)，同時(shí)插入LDHs 中的木瓜蛋白酶具有提供時(shí)間可控的緩釋效果的潛力，這可能在藥物輸送和生物傳感器中得到應(yīng)用?？鼓[瘤藥物5-氟尿嘧啶（5-FU）是一種氟化嘧啶類似物，Huang 等[26]發(fā)現(xiàn)可通過(guò)離子交換法將5-FU 嵌入Mg-Al-LDHs，通過(guò)口服來(lái)獲得更穩(wěn)定的藥物載體，這對(duì)于抗癌藥物的穩(wěn)定載入十分重要。

在研究載藥LDHs 的過(guò)程中，含有某些特定元素的LDHs 在生物醫(yī)用方向的影響也不可忽視。Liu 等[37]通過(guò)共沉淀法制備了Mg-Al、Mg-Fe、Zn-Al、Zn-Fe四種LDHs（如圖2 所示）。研究表明，含鎂的LDHs表現(xiàn)出更好的細(xì)胞相容性，而含鋅的LDHs 表現(xiàn)出更好的抗菌性能。LDHs 因具有適當(dāng)?shù)膹椥阅Ａ亢土己每煽氐纳飳W(xué)效應(yīng)，有望用于骨植入物材料中。

LDHs 作為藥物載體，與脂質(zhì)體、水凝膠等相比，具有穩(wěn)定性強(qiáng)、治療效率高兩大特點(diǎn)。若能將LDHs作為載體的研究發(fā)展成體系，讓其實(shí)現(xiàn)可控載藥、釋放及靶向輸送藥物等作用，發(fā)展前景廣闊。當(dāng)前，癌癥仍然是威脅人類健康和生命的重大病癥，關(guān)于抗癌藥物的研究和臨床應(yīng)用有限，LDHs 若想承擔(dān)作為抗癌藥物載體的重大使命，仍任重道遠(yuǎn)。另外，含有某些特殊元素（如Mg 和Zn）的LDHs 在生物醫(yī)用時(shí)，也會(huì)具有特定作用，相關(guān)研究仍待進(jìn)一步發(fā)展。 Chen 等[44]分別在Hank’s 模擬體液和NaCl 溶液中研究了帶有LDHs 涂層的AZ31 基體，發(fā)現(xiàn)致密的LDHs涂層可以為模擬體液中的AZ31 鎂合金提供初始保護(hù)。在模擬體液中浸入15 天后，涂層大部分區(qū)域仍能保持完整，因?yàn)槌练e的磷酸鎂鈣鹽和碳酸鈣腐蝕產(chǎn)物層可增強(qiáng)LDHs 涂層的阻擋作用。與在NaCl 溶液中相比，LDHs 涂層在模擬體液中可以提供更長(zhǎng)時(shí)間的保護(hù)。說(shuō)明相比結(jié)構(gòu)材料，該涂層用于生物醫(yī)用方面具有更大潛能。

2 醫(yī)用金屬表面的水滑石涂層

近年來(lái)，人們對(duì)無(wú)機(jī)涂層的研究逐漸從被動(dòng)防護(hù)轉(zhuǎn)移到主動(dòng)防護(hù)，LDHs 作為金屬基體防護(hù)涂層，對(duì)金屬的保護(hù)兼具物理阻隔屏蔽和化學(xué)修復(fù)作用。物理屏蔽是從空間上隔絕腐蝕性物質(zhì)對(duì)金屬的破壞，化學(xué)修復(fù)作用是對(duì)深入基體內(nèi)部的破壞起到自愈合效果[38]。所以醫(yī)用金屬（鎂、鋅和鈦）表面LDHs 涂層因防護(hù)效果優(yōu)良而得到廣泛研究。

2.1 鎂合金表面水滑石涂層

鎂（Mg）合金，有密度低、生物可降解性和生物相容性優(yōu)良等特點(diǎn)，因而備受關(guān)注[39]。由于其具有與人體骨骼較為相近的彈性模量，故作為一種新型可生物降解醫(yī)用金屬材料具有良好前景[40]。近年來(lái)，鎂合金的醫(yī)療器材和骨釘已有應(yīng)用，然而鎂合金的可控降解仍是一個(gè)突出的問(wèn)題，限制了其在植入材料和臨床應(yīng)用方面的發(fā)展[41-42]。所以，在鎂合金表面制備LDHs 涂層，提高耐蝕性，是研究其作為生物醫(yī)用材料的一項(xiàng)很有意義的工作。

為使鎂合金作為植入材料，Ba 等[43]通過(guò)原位生長(zhǎng)法在純Mg 基體上制備了Mg-Mn-LDHs 涂層。在模擬體液中，改性后的Mg 腐蝕電流密度約為純Mg基體的1/3。此方法簡(jiǎn)單、易操作，且耐蝕效果良好。

同樣，Ma 等[45]也通過(guò)原位生長(zhǎng)法制備了四種含有聚磷酸（PPA）的Mg-Al-LDHs 涂層，涂層附著力強(qiáng)，對(duì)基體提供了有效腐蝕防護(hù)。Liu 等[46]則通過(guò)新開(kāi)發(fā)的兩步法在鎂合金上原位制備了Mg-Fe-LDHs和Mg-Mn-LDHs 涂層：首先通過(guò)電化學(xué)沉積法在鎂合金上制備非晶態(tài)羥基氧化膜（FeOOH）中間產(chǎn)物，隨后該產(chǎn)物被用作前體，再利用水熱工藝制備Mg-Fe-LDHs 涂層。該方法制備的LDHs 涂層可有效提高鎂合金耐蝕性和生物相容性，但電沉積時(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致LDHs 涂層出現(xiàn)微裂紋，并降低其耐腐蝕性。值得注意的是，除了以FeOOH 作為反應(yīng)物來(lái)制備Mg-Fe-LDHs 涂層之外，由MnOOH 也能成功制備Mg-Mn-LDHs 涂層，這為其他金屬表面制備LDHs提供了良好的思路。

Chen 等[47]用一步水熱法將天冬氨酸（ASP）成功插入Zn-Al-LDHs 和Mg-Al-LDHs 涂層中。Zn-Al- ASP-LDHs 涂層呈多孔層狀納米片結(jié)構(gòu)，而Mg-Al- ASP-LDHs 涂層表現(xiàn)出具有高孔隙率的三維玫瑰狀結(jié)構(gòu)。Mg-Al-ASP-LDHs 比Zn-Al-ASP-LDHs 涂層具有更好的耐蝕性和長(zhǎng)期浸泡的耐久性。兩種涂層均能降低腐蝕電流密度2～3 個(gè)數(shù)量級(jí)，顯著提高M(jìn)g 合金的耐蝕效果。而天冬氨酸廣泛存在于生物合成過(guò)程中，因此該法制備的LDHs 涂層有用于生物植入材料的潛力。

醫(yī)用鎂合金表面LDHs 涂層在提高基體耐蝕性、生物可降解性等方面優(yōu)點(diǎn)突出。目前為止，鎂合金作為當(dāng)今生物醫(yī)用金屬材料的熱點(diǎn)，其優(yōu)勢(shì)已取得共識(shí)。但因其降解速率過(guò)快，單一LDHs 涂層尚不能做到理想的腐蝕可控，不能滿足骨骼生長(zhǎng)對(duì)力學(xué)性能的需求。這些不足嚴(yán)重制約了其應(yīng)用，亟待解決[48]。目前，關(guān)于鎂的生物相容性、植入體的抗菌性以及對(duì)人體內(nèi)環(huán)境的調(diào)控或影響等方面尚且缺乏臨床實(shí)踐研究，有待繼續(xù)研究。

2.2 鋅合金表面水滑石涂層

鋅（Zn）也是活潑輕金屬，是人體中所需的微量元素，具有類似鎂的諸多性質(zhì)，如密排六方結(jié)構(gòu)、易氧化、腐蝕等。同時(shí)，鋅具有刺激骨生長(zhǎng)和促進(jìn)成骨細(xì)胞活性的能力，還具有抗菌特性[49]。因此，鋅有望作為生物可降解金屬，具有發(fā)展為醫(yī)用植入材料的潛力[50]。但鋅也有一定生物毒性，人體最大需求為15 mg/d，過(guò)高的含量或降解速度會(huì)帶來(lái)毒性風(fēng)險(xiǎn)。目前，在金屬鋅表面制備具有耐蝕性和生物相容性的LDHs 涂層，已取得一定研究進(jìn)展。

為探索鋅表面LDHs 的生長(zhǎng)，Yasakau 等[51]在酸性Al(NO3)3/NaNO3水溶液條件下，在純鋅表面合成了Zn-Al-NO3-LDHs 轉(zhuǎn)化膜，并研究了其生長(zhǎng)機(jī)理，如圖3 所示。此方法操作簡(jiǎn)便，無(wú)需額外陰離子交換即可制備LDHs，且耐蝕作用較好。他們還提出了LDHs 生長(zhǎng)模型，同時(shí)涉及電化學(xué)和化學(xué)過(guò)程，極具創(chuàng)造性，可為后續(xù)鋅基LDHs 涂層的制備提供重要參考依據(jù)，研究成果意義重大。

另外，Liu 等[52]則通過(guò)原位生長(zhǎng)和硬脂酸改性技術(shù)在鋅片表面制備超疏水LDHs 涂層，在多種惡劣條件下，LDHs 涂層均具有優(yōu)異的超疏水穩(wěn)定性和自清潔能力。更重要的是，該LDHs 涂層對(duì)室外環(huán)境適應(yīng)性強(qiáng)，具有良好的防冰能力。這些優(yōu)點(diǎn)為擴(kuò)大鋅及其合金在一些低溫嚴(yán)寒環(huán)境中的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用提供可能。Bouali 等[53]的部分工作是研究純鋅基體上原位形成的Zn-Al-NO3-LDHs，選擇氯離子來(lái)研究陰離子交換反應(yīng)，當(dāng)LDHs 用于腐蝕保護(hù)時(shí)，是釋放抑制劑的主要觸發(fā)劑。在該研究中，作者提出陰離子交換反應(yīng)動(dòng)力學(xué)以及層間陰離子重排對(duì)工藝的影響。說(shuō)明除了需要準(zhǔn)確研究底物組成對(duì)LDHs 生長(zhǎng)的影響以外，還需要對(duì)各種陰離子之間的交換反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)研究，以便對(duì)機(jī)理建立更清晰的認(rèn)識(shí)。這對(duì)鋅合金表面LDHs涂層應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，提供了更多理論支持和參考價(jià)值。

雖然金屬鋅不如鎂活潑，但純鋅耐蝕性比鎂好。目前，在鋅或鋅合金上LDHs 涂層的研究成果不如鎂合金多，且大多是關(guān)于耐蝕性能方面，應(yīng)用于生物相容性等方向的研究較少。鋅合金植入物目前在動(dòng)物體內(nèi)已有研究[54]，人體內(nèi)的研究尚待進(jìn)一步探索。當(dāng)前，醫(yī)用鋅合金表面LDHs 涂層面臨的主要問(wèn)題是：相關(guān)研究剛起步，發(fā)展緩慢，鋅合金上LDHs 生長(zhǎng)機(jī)理研究有限，嚴(yán)重制約后續(xù)相關(guān)制備方法、制備材料和性能的研究。

2.3 鈦合金表面水滑石涂層

鈦（Ti）及其合金由于具有優(yōu)異的機(jī)械性能和令人滿意的耐腐蝕性而得到廣泛應(yīng)用[55]。其強(qiáng)度較高，密度低，生物相容性好，且具有與骨相接近的彈性模量[56]，但是其表面的天然氧化物涂層較薄，易受到破壞。利用現(xiàn)有技術(shù)對(duì)鈦合金進(jìn)行表面處理以提高生物相容性后，用于生物醫(yī)用領(lǐng)域的潛力巨大。

為研究LDHs 在鈦合金成骨性方面的發(fā)展，Liu等[57]通過(guò)水熱處理在酸刻蝕的純鈦表面制備了一系列的Mg-Fe-LDHs，通過(guò)調(diào)節(jié)Mg/Fe 比例來(lái)調(diào)整LDHs層間距。體外實(shí)驗(yàn)表明，Mg-Fe-LDHs 涂層修飾的鈦表面具有良好的生物相容性和成骨活性，當(dāng)Mg/Fe比為4，Mg-Fe-LDHs 可形成適合干細(xì)胞分化、生長(zhǎng) 和成骨的堿性微環(huán)境。這表明Mg-Fe-LDHs 在增強(qiáng)植入物材料成骨性能方面具有潛在應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)為可控堿性環(huán)境的調(diào)節(jié)提供新途徑。

Badar 等[58]研究表明，載有抗生素的LDHs 涂層在體外具有抗菌作用。在小鼠體內(nèi)的多孔鈦上，LDH涂層可延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間并改善粘附細(xì)胞增殖。在生理溶液中，LDHs 涂層變脆，鈦上的孔隙可防止涂層過(guò)早脫落，而含有抗生素LDHs 涂層的多孔植入物可阻止細(xì)菌感染達(dá)1 周以上。這表明鈦?zhàn)鳛榻Y(jié)構(gòu)植入材料，通過(guò)表面LDHs 涂層緩釋藥物大有潛力。

目前，在鈦合金上制備涂層來(lái)提高其抗菌性能的研究逐漸增多，臨床上作為人工植入關(guān)節(jié)應(yīng)用廣泛。但是通過(guò)LDHs 涂層來(lái)提高性能以用于生物醫(yī)用的研究較少，需要進(jìn)一步發(fā)展，以期實(shí)現(xiàn)鈦合金表面LDHs涂層在臨床中的應(yīng)用。

在當(dāng)前的研究中，探索金屬基體上LDHs 涂層的原位生長(zhǎng)方法是一個(gè)熱門研究課題[14]。原位生長(zhǎng)是指LDHs 納米片直接以金屬基體為二價(jià)陽(yáng)離子源，在合金表面生長(zhǎng)，因此制備的LDHs 涂層通過(guò)化學(xué)鍵牢固結(jié)合在金屬表面，并且有效抑制金屬基體腐蝕。目前，水熱處理和蒸氣涂覆是在合金上原位制造LDHs 涂層的常用方法，在鎂、鋅等醫(yī)用金屬上均有研究，利用這些基體提供陽(yáng)離子源，采用原位生長(zhǎng)法制備LDHs已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)，但是在鈦合金表面采用原位生長(zhǎng)法來(lái)制備LDHs 相關(guān)研究較少。這可能歸因于鎂、鋅等醫(yī)用金屬比鈦基體本身更容易活化，所以能夠提供更多原位生長(zhǎng)的生長(zhǎng)位點(diǎn)，而關(guān)于在其他醫(yī)用金屬表面原位生長(zhǎng)制備LDHs 還需要進(jìn)一步研究?？傊?，在合金表面采用原位生長(zhǎng)法制備LDHs 涂層較為靈活簡(jiǎn)便。本文總結(jié)了部分醫(yī)用金屬表面不同LDHs 的制備方法及優(yōu)點(diǎn)，如表1 所示。

表1 醫(yī)用金屬表面不同LDHs 的制備方法及優(yōu)點(diǎn)列表 Tab.1 Preparation methods and advantages of different LDHs on medical metal surfaces

3 醫(yī)用金屬表面水滑石復(fù)合涂層

LDHs 具有眾多優(yōu)點(diǎn)，除了可以作為藥物載體和單獨(dú)作為醫(yī)用金屬涂層外，也可以和其他材料形成復(fù)合涂層，共同發(fā)揮作用。

3.1 水滑石/無(wú)機(jī)復(fù)合涂層

微弧氧化（MAO）技術(shù)是一種環(huán)保技術(shù)，MAO陶瓷層表現(xiàn)出優(yōu)異的性能，制備LDHs 和MAO 復(fù)合涂層，可以很好地結(jié)合水滑石與MAO 涂層的優(yōu)點(diǎn)，彌補(bǔ)MAO 涂層疏松多孔的不足。Wu 等[59]在不同電壓條件下，在鎂合金AZ31 表面制備MAO 涂層，隨后在MAO 涂層上原位生長(zhǎng)了Mg-Al-LDHs。發(fā)現(xiàn)LDHs 的生長(zhǎng)和復(fù)合涂層的最終性能很大程度上取決于MAO 涂層的溶解程度，MAO 涂層厚度隨施加電壓增大而增大。結(jié)果表明：LDHs 和尖晶石（MgAl2O4）對(duì)涂層腐蝕防護(hù)具有協(xié)同作用。此外，負(fù)載腐蝕抑制劑的MAO/LDHs 復(fù)合涂層也有望獲得優(yōu)異的耐腐蝕性和自修復(fù)能力。該方法目前未應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，但在鎂合金表面制備的自修復(fù)耐蝕涂層，也可為醫(yī)用植入物的發(fā)展提供可能。

由于致密的復(fù)合涂層對(duì)基體的保護(hù)往往勝于單一涂層，所以關(guān)于LDHs 復(fù)合涂層的研究工作頗多。Liu 等[60]通過(guò)簡(jiǎn)單的水熱處理法，在可生物降解鎂合金表面Mg(OH)2涂層上成功制備Mg-Al-LDHs。體外和體內(nèi)測(cè)試表明，Mg(OH)2涂層顯著提高了基體耐腐蝕性，大大增強(qiáng)了細(xì)胞粘附、遷移和增殖水平，溶血率也降低到臨床應(yīng)用水平。與純Mg(OH)2涂層和未處理鎂合金相比，Mg(OH)2/LDHs 復(fù)合涂層組織相容性更好，而Mg-Al-LDHs 涂層耐腐蝕性增強(qiáng)是其具有良好生物相容性的原因。股骨植入結(jié)果表明[61]，鎂表面的Mg-Al-LDHs 涂層可增強(qiáng)骨再生和骨整合。而體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)則系統(tǒng)研究了與成骨和血管生成的相關(guān)細(xì)胞對(duì)LDHs 涂層的反應(yīng)及涂層本身的免疫反應(yīng)，結(jié)果表明，Mg-Al-LDHs 具有應(yīng)用為醫(yī)用骨科Mg 合金植入材料保護(hù)涂層的潛力。另外，Peng 等[62-63]通過(guò)結(jié)合等離子體電解氧化法（PEO）或微弧氧化和水熱處理，成功開(kāi)發(fā)PEO/Mg-Al-LDHs 復(fù)合涂層，這兩種結(jié)構(gòu)相互補(bǔ)充，在鎂表面形成了有效的耐腐蝕層，而PEO 工藝在維持長(zhǎng)期使用植入物的完整性方面至關(guān)重要[64]。隨著時(shí)間延長(zhǎng)，LDHs 耐蝕性和成骨活性大大提高，并且賦予復(fù)合涂層出色的藥物傳遞能力。短期植皮和長(zhǎng)期植骨測(cè)試表明，耐蝕性和生物相容性均顯著提升。體外和體內(nèi)良好的生物活性表明，PEO/Mg-Al-LDHs 復(fù)合涂層有望應(yīng)用于骨科手術(shù)、整形外科或牙科等。另外，該團(tuán)隊(duì)還制備了不同Zn 含量的PEO/Mg-Zn-Al-LDHs 復(fù)合涂層，如圖4 所示[65]。其中鋅含量低的復(fù)合涂層沒(méi)有細(xì)胞毒性，但成骨活性顯著改善，而較高Zn 含量的涂層會(huì)嚴(yán)重抑制細(xì)胞增殖?？傮w而言，由于鋅離子釋放，所有復(fù)合涂層均顯示出較強(qiáng)抗菌作用，且摻鋅復(fù)合涂層表現(xiàn)出比PEO/ LDHs 涂層更高的耐蝕性。因此，在復(fù)合涂層中引入適量Zn 元素，可以為后續(xù)獲得具有強(qiáng)耐蝕性、成骨活性和抗菌能力的鎂基植入材料提供參考。

圖4 制備含Zn 的PEO/Mg-Zn-Al-LDHs 復(fù)合涂層示意圖[65] Fig.4 Schematic diagram of preparing PEO/Mg-Zn-Al-LDHs composite coating containing Zn[65]

除了鎂，金屬鈦表面LDHs 復(fù)合涂層也有進(jìn)展。Wu 等[66]在蘋果酸中對(duì)Ti-10V-2Fe-3Al 合金陽(yáng)極氧化，然后用共沉淀法制備Mg-Al-LDHs 對(duì)鈦合金進(jìn)行封孔處理。陽(yáng)極涂層主要由非晶態(tài)TiO2和少量銳鈦礦組成，LDHs 的封孔作用使復(fù)合材料的結(jié)晶度提高。LDHs 納米片和陽(yáng)極涂層在提高鈦合金耐蝕性上具有協(xié)同作用，既提供強(qiáng)烈阻隔作用，又顯著提高Ti-10V- 2Fe-3Al 合金耐磨性能。另外，該團(tuán)隊(duì)[67]通過(guò)水熱工藝在Ti-10V-2Fe-3Al 合金表面制備LDHs 涂層，并用ZrO2和MoS2納米顆粒通過(guò)電泳沉積對(duì)LDHs 涂層進(jìn)行改性，發(fā)揮了LDHs 涂層和兩種納米顆粒在耐磨性能方面的協(xié)同作用。該方法目前沒(méi)有應(yīng)用于生物醫(yī)用，但是良好的耐蝕性和耐磨性使其具有用于醫(yī)療設(shè)備材料方面的潛力。

LDHs 除了用作上層涂層，也可作為復(fù)合涂層的底層。D. Seifzadeh 等[68]在AM60B 鎂合金上使用水熱處理得到LDHs 涂層，然后通過(guò)電鍍?cè)贚DHs 涂層上生成沉積物，通過(guò)增加水熱時(shí)間可使LDHs 涂層覆蓋鎂合金。該LDHs 涂層顯示片狀形態(tài)，然后在其表面制備具有花椰菜狀、形態(tài)均勻、致密無(wú)孔的Ni-P涂層，具有良好的附著力。隨著處理時(shí)間增加，LDHs涂層的耐蝕性相應(yīng)增加，主要?dú)w因于其阻隔作用和離子交換能力。由于所得涂層的致密性和細(xì)晶粒結(jié)構(gòu)，在Ni-P 電鍍之后，提高了合金的顯微硬度，所以該方法有望在醫(yī)用設(shè)備材料中得到應(yīng)用。Wu 等[69]在鎂合金表面制備Mg-Al-LDHs 涂層，然后通過(guò)電沉積將不同濃度的Al2O3納米顆粒沉積到LDHs 涂層表面。LDHs 涂層和LDHs/Al2O3復(fù)合涂層均在不同程度上保護(hù)了基材。而LDHs 涂層和Al2O3納米顆粒對(duì)鎂合金AZ31 的耐磨損和耐腐蝕性能具有協(xié)同作用。用2.5 g/L 的Al2O3納米顆粒溶液制備的LDHs/Al2O3復(fù)合涂層，表現(xiàn)出最好的耐磨性，而以0.5 g/L 制備的復(fù)合涂層表現(xiàn)出最好的耐蝕性。這說(shuō)明復(fù)合涂層比單一涂層耐蝕性更好，而良好的耐蝕性又為鎂合金在生物醫(yī)用方面提供更多選擇余地。

目前，LDHs/無(wú)機(jī)復(fù)合涂層已有諸多研究工作。一般來(lái)說(shuō)，LDHs 涂層主要作為復(fù)合涂層中的上層涂層。初步分析是由于LDHs 涂層致密、結(jié)構(gòu)完整、生長(zhǎng)效果好，作為上層涂層可以封孔其他涂層，獲得結(jié)構(gòu)緊密的復(fù)合涂層，達(dá)到更佳的耐蝕效果。值得注意的是，LDHs/無(wú)機(jī)復(fù)合涂層對(duì)應(yīng)用在生物體內(nèi)的無(wú)機(jī)物要求較高，需具有無(wú)毒無(wú)害、副作用小、生物相容性好等特點(diǎn)，相關(guān)研究仍有待進(jìn)一步發(fā)展。

3.2 水滑石/有機(jī)復(fù)合涂層

對(duì)于鎂基體而言，其快速降解和較差的生物相容性阻礙了臨床應(yīng)用。對(duì)此，Zeng 等[70]創(chuàng)造性地通過(guò)低溫水浴法，在高pH 值條件下，在AZ31 鎂合金表面MAO 涂層上，原位制備出Mg-Al-LDHs 涂層來(lái)調(diào)控鎂合金降解速率。此方法不同于前人通常在高溫或低pH 值下制備水滑石，開(kāi)創(chuàng)了原位制備LDHs 涂層的一種新方法。并且提出EDTA 可以加速Al3+沉積，促進(jìn)LDHs 涂層生長(zhǎng)。由于LDHs 涂層擴(kuò)散和離子交換特性，所以具有很強(qiáng)的封孔修復(fù)能力。在長(zhǎng)時(shí)間耐蝕浸泡過(guò)程中，MAO/LDHs 復(fù)合涂層完整無(wú)裂痕，并保持了LDHs 的納米片狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)更有利于Ca-P 產(chǎn)物沉積，從而表現(xiàn)出優(yōu)異的耐蝕性。此外，MAO/LDHs 復(fù)合涂層對(duì)于MC3T3-E1 成骨細(xì)胞具有良好的生物相容性，因此該涂層在整形外科骨植入材料中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。另外，Zeng 等[71]通過(guò)共沉淀和水熱工藝，將厚的聚乳酸（PLA）涂層密封在Zn-Al-LDHs 涂層的多孔外層上，具有強(qiáng)附著力，可延遲侵蝕性離子滲透，提供更長(zhǎng)的有效保護(hù)時(shí)間。LDHs/PLA 復(fù)合涂層具有出色的防腐蝕性能，主要?dú)w因于其良好的阻隔、離子交換和自修復(fù)能力，有應(yīng)用于醫(yī)療設(shè)備材料的潛力。

除此之外，鎂合金表面LDHs/有機(jī)復(fù)合涂層也有應(yīng)用于植入材料的潛力。Liu 等[72]在AZ31 合金表面成功制備LDHs/聚多巴胺復(fù)合涂層（LDHs/PDA）。該涂層對(duì)AZ31 基體具有明顯防腐作用，并將溶血率提高到適合臨床應(yīng)用的水平，可明顯改善人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）的粘附和促進(jìn)長(zhǎng)期增殖，其細(xì)胞相容性可與在體外的鈦相媲美。LDHs/PDA 復(fù)合涂層為各種二次表面修飾提供了理想的粘附平臺(tái)，隨著肝素在LDHs/PDA 涂層上固定，LDHs/PDA/HEP 涂層的耐腐蝕能力和HUVECs 的長(zhǎng)期增殖能力略低于LDHs/ PDA 涂層，但仍明顯優(yōu)于AZ31、單一的LDHs 以及PDA 涂層。此外，肝素的引入可極大提高HUVECs的遷移速率并抑制血小板粘附，這對(duì)血管支架至關(guān)重要。LDHs/PDA 和LDHs/PDA/HEP 復(fù)合涂層消除了PDA 涂層在體內(nèi)對(duì)AZ31 基體不良生物相容性影響，而LDHs/PDA 復(fù)合涂層結(jié)合肝素固定是一種很有前途的表面改性鎂合金的方法，有應(yīng)用于生物醫(yī)用可降解支架的潛力。

另外，Zhang 等[73]首先通過(guò)原位蒸氣涂層生長(zhǎng)法在AZ31 鎂合金上合成Mg-Al-LDHs 涂層，然后通過(guò)浸入聚L-乳酸（PLLA）對(duì)其進(jìn)行改性。結(jié)果表明，與未改性的Mg-Al-LDHs 涂層相比，LDHs/PLLA 涂層致密，在PLLA 和LDHs 之間沒(méi)有明顯邊界。用PLLA 封孔的LDHs 涂層可起到物理屏障的作用，有效防止氯離子和H2O 分子滲透，進(jìn)一步延長(zhǎng)Mg-Al- LDHs 涂層的使用壽命。此外，該涂層對(duì)小鼠NIH3T3成纖維細(xì)胞具有良好的生物相容性。該團(tuán)隊(duì)通過(guò)水熱處理和真空冷凍干燥法合成 LDHs 和聚 L-谷氨酸（PGA）復(fù)合涂層，耐腐蝕性優(yōu)異[74]。研究表明，PGA對(duì)LDHs 涂層封孔，提高了涂層耐蝕性，可對(duì)AZ31基體提供長(zhǎng)期保護(hù)，使LDHs/PGA 有望成為生物醫(yī)用鎂合金的理想涂層。

目前，在醫(yī)用金屬上制備LDHs/有機(jī)涂層，主要的研究集中在鎂合金，在其他金屬上的相關(guān)工作較少。在LDHs 與有機(jī)物組成醫(yī)用金屬?gòu)?fù)合涂層時(shí)，需要兼顧有機(jī)物的生物安全性、水滑石和有機(jī)物的化學(xué)穩(wěn)定性以及涂層的致密性等。另外，在有機(jī)聚合物中的LDHs 復(fù)合涂層往往易團(tuán)聚，因此如何實(shí)現(xiàn)LDHs在有機(jī)物中更加均勻分散是一項(xiàng)關(guān)鍵內(nèi)容。當(dāng)然，在醫(yī)用金屬基體表面的LDHs 復(fù)合涂層，其耐腐蝕性、生物可降解性和生物相容性等問(wèn)題不容忽視，相關(guān)研究仍需進(jìn)一步發(fā)展。

4 總結(jié)與展望

本文主要介紹醫(yī)用LDHs 在載藥方面及在一些常見(jiàn)的醫(yī)用金屬表面改性中的研究進(jìn)展，如圖5 所示。LDHs 作為一種無(wú)機(jī)材料，結(jié)構(gòu)獨(dú)特，應(yīng)用廣泛。LDHs 作為藥物載體時(shí)，通過(guò)離子交換法可以負(fù)載多種大分子物質(zhì)，穩(wěn)定性好且易于被細(xì)胞吸附，治療效率、醫(yī)用價(jià)值高，應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)方面的發(fā)展?jié)摿Υ?。但在插層過(guò)程中，較大分子往往不易插層，有時(shí)需要先用小分子進(jìn)行預(yù)支撐處理，才能更好地插層。

LDHs 作為醫(yī)用金屬表面單一涂層時(shí)，用原位生長(zhǎng)法制備，可操作性高，與基體結(jié)合力好、穩(wěn)定性強(qiáng)，能大幅提升醫(yī)用金屬的生物相容性、耐蝕性等，醫(yī)用潛力巨大。當(dāng)LDHs 涂層起耐蝕作用時(shí)，可用于醫(yī)用設(shè)備材料；起提升生物相容性等作用時(shí)，可用于生物體植入材料?？傊琇DHs 因耐蝕性能優(yōu)異，防護(hù)效果佳而被廣泛用于鎂、鋅、鈦等多種醫(yī)用金屬表面，應(yīng)用前景廣闊。

圖5 LDHs 在載藥及醫(yī)用金屬表面改性中的研究進(jìn)展 Fig.5 Research advances of LDHs in drug loading and surface modification of medical metals

近年來(lái)，醫(yī)用金屬表面LDHs 單一涂層在促進(jìn)基體腐蝕防護(hù)或提升生物相容性等功能時(shí)，往往滿足不了實(shí)際應(yīng)用需要，所以發(fā)展LDHs 與其他物質(zhì)結(jié)合，形成醫(yī)用金屬?gòu)?fù)合涂層很有前景。不論是有機(jī)類涂 層，還是無(wú)機(jī)類涂層，與LDHs 結(jié)合可形成多功能、智能化復(fù)合涂層。而復(fù)合涂層對(duì)基體耐蝕性、生物相容性、耐磨性或自修復(fù)等性能的提升，通常會(huì)強(qiáng)于金屬表面單一LDHs 涂層。當(dāng)然，作為醫(yī)用金屬植入材料，LDHs 復(fù)合涂層在提升抗菌性能、促進(jìn)骨骼再生、提升骨組織相容性等方面的工作雖有進(jìn)展，但相關(guān)研究仍有很大的發(fā)展空間。

另外，有研究表明，含有Zn 元素的LDHs，不管是載藥LDHs 粉末，還是作為涂層，均可顯著增強(qiáng)抗菌性能，而含Mg 元素的LDHs 粉末能提高生物相容性，這兩種水滑石在臨床醫(yī)用方向值得研究與關(guān)注。但鋁元素與神經(jīng)毒性和老年性癡呆方面密切相關(guān)，含鋁的LDHs 在生物醫(yī)學(xué)研究過(guò)程中需謹(jǐn)慎對(duì)待，尤其是金屬植入材料方面。

目前，關(guān)于醫(yī)用金屬涂層中含鋰（Li）LDHs 的研究尚且沒(méi)有。已有研究表明，因?yàn)長(zhǎng)i 的存在，會(huì)使溶液中醫(yī)用金屬的機(jī)械強(qiáng)度、塑性和耐蝕性降低[75]。這可能是Li 較為活潑，不論是加入合金中，還是作為L(zhǎng)DHs 主體層板，均對(duì)金屬耐蝕性和可控降解性能造成負(fù)面影響，因而限制了其在醫(yī)用金屬LDHs 涂層中的應(yīng)用，具體的相關(guān)研究有待進(jìn)一步探索。