兒童腺病毒肺炎防治進展

郭曉理 陳健華

摘 要 腺病毒肺炎是兒童病毒性肺炎常見的感染類型，具有呼吸道癥狀明顯、易發(fā)展為重癥肺炎、并發(fā)癥多、病死率高等特點。迄今為止，對腺病毒仍缺乏有效的抗病毒藥物。因此，了解兒童腺病毒肺炎流行病學特點，對于預防病毒性肺炎發(fā)生、降低群體發(fā)病率、減少重癥患者發(fā)生率尤為重要。本文就近年來兒童腺病毒肺炎的流行特點、治療進展及預防措施進行概述。

關鍵詞 腺病毒 肺炎 兒童 疾病預防控制

中圖分類號：R725.6 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）03-0055-05

*基金項目：國家自然科學基金項目（81803090）；上海市科學技術委員會項目（18DZ1910102）；南通市科學技術局項目（YYZ16003）

Progress in prevention and treatment of adenovirus pneumonia in children*

GUO Xiaoli1， CHEN Jianhua2**

（1. Department of Pediatric Medicine， Affiliated Hospital of Nantong University， Jiangsu Nantong 226001， China； 2. Department of Oncology， Tenth Peoples Hospital of Tongji University， Shanghai 200072， China）

ABSTRACT Adenovirus pneumonia is a common viral pneumonia in children. It is characterized by obvious respiratory symptoms， more likely to develop into severe pneumonia with many complications and high mortality. So far， there is still lack of effective antiviral drugs for adenovirus. Therefore， understanding the epidemiological characteristics of adenovirus pneumonia in children is particularly important for preventing the occurrence of viral pneumonia， reducing the incidence of severe patients. This article summarized the epidemic characteristics， treatment progress and preventive measures of adenovirus pneumonia in children in recent years.

KEY WORDS adenovirus； pneumonia； child； disease prevention and control

腺病毒是最常見的呼吸道病毒感染的病原體之一，占兒童呼吸道感染的5% ～ 10%，成人呼吸道感染的1% ～ 7% [1-2]。呼吸道感染癥狀在免疫正常的成年人中多呈自限性，少有重癥患者。兒童患者呼吸道感染癥狀尤為明顯，在新生兒及嬰兒中腺病毒肺炎的發(fā)生率高達20%[3-4]。免疫功能正常的兒童患者中也不乏因腺病毒感染發(fā)生肺炎死亡的報道，嚴重的腺病毒肺炎的病死率可能超過50%[5]。

近年來，腺病毒呼吸道感染的發(fā)生呈上升趨勢，對兒童健康造成較大影響。腺病毒呼吸道感染的防治對腺病毒肺炎控制有重要的臨床意義。目前臨床上對腺病毒肺炎的治療仍是以支持對癥治療為主，輔以中醫(yī)藥治療。本文對近年來國內腺病毒呼吸道感染的研究進行梳理，并結合作者自身對兒童重癥腺病毒感染的治療體會對兒童腺病毒肺炎的診治及預防進行綜述。

1 腺病毒概述及兒童腺病毒肺炎流行病學

腺病毒是直徑為90 ～ 100 nm無包膜的雙鏈脫氧核糖核酸病毒，由252個（12個五鄰體以及240個六鄰體）殼粒成二十面體排列，六鄰體蛋白、五鄰體基質和纖維蛋白組成腺病毒的外殼。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)并命名79種不同的基因型，分為7個亞群（A ～ G）[6]。腺病毒侵染宿主細胞時，外殼中的纖維蛋白與靶細胞的柯薩奇（Coxsakie）腺病毒受體結合，五鄰體基質與靶細胞表面整合素相互作用，促進病毒顆粒侵入細胞，病毒粒子被逐級分解，最終將病毒 DNA 釋放到細胞核。

一方面，腺病毒是呼吸道病毒感染的常見病原體；另一方面，不斷有被改建的腺病毒作為載體在臨床試驗中用于腫瘤治療，常見的腺病毒載體為C亞群中的5型和2型腺病毒。由腺病毒改造而成的溶瘤腺病毒是最為普遍的一種溶瘤病毒治療載體，具有在腫瘤細胞中選擇性復制的特點。2015年，中國食品藥品監(jiān)督管理局（Chinese Food and Drug Administration， CFDA）批準了第一個溶瘤腺病毒（H101）用于臨床腫瘤治療。

在世界范圍內兒童腺病毒感染呈地方性、流行性或散發(fā)性等多種類型。急性呼吸道感染中腺病毒B、C、E感染占3% ～ 5%。腺病毒C型通常感染上呼吸道，人腺病毒（HAdV）3、4和7型以及最近重新發(fā)現(xiàn)的14和55型常導致嚴重的呼吸道疾病[7]。兒童病毒性肺炎中腺病毒肺炎發(fā)生率僅次于呼吸道合胞病毒。20世紀50年代末至60年代早期，中國北方發(fā)生大規(guī)模腺病毒肺炎流行，主要發(fā)生在年齡為6個月 ～ 3歲的兒童，病死率高達30%，主要病原體為腺病毒3型和7型[8]。

在中國，兒童腺病毒感染有明顯地域相關的季節(jié)性，華北地區(qū)秋冬季高發(fā)，華南發(fā)病高峰為春秋季[9]。感染類型中7型腺病毒在北方占主導地位，3型腺病毒在南方占主導。HAdV-7是重要的兒童重癥肺炎相關病原體，基因型分析表明其已重新成為中國南方主要的流行基因型[10]。最近報道，發(fā)現(xiàn)有HAdV-14和HAdV-55感染的兒童病例[11-12]。HAdV-55已成為中國北方兒童肺炎的常見病原體。此外，需注意腺病毒的流行類型會隨著時間的推移而不斷發(fā)生變化。

2 腺病毒肺炎診斷

腺病毒呼吸道感染進展為重癥腺病毒肺炎后會顯著影響預后，因此，全軍傳染病專業(yè)委員會與新突發(fā)傳染病中西醫(yī)臨床救治課題組于2013年共同發(fā)布《腺病毒感染治療指南》，對重癥腺病毒肺炎的診斷標準進行了重點闡述和更新。但該指南中重癥腺病毒肺炎診斷標準主要基于軍隊中的流行狀況，標準適用于成人，對兒童患者只能作為參考。之后發(fā)布的《人腺病毒呼吸道感染預防控制技術指南（2019年版）》，對重癥與危重癥人腺病毒肺炎病例給出了主要和次要診斷標準。在其次要標準中，對兒童進行了年齡段劃分，具有較強的兒童參考價值。國家衛(wèi)生健康委員會與國家中醫(yī)藥管理局組織制定的《兒童腺病毒肺炎診療規(guī)范（2019年版）》更是重點強調了重癥病例的早期識別、早期診斷。

確診主要依據(jù)實驗室病原學檢查，包括呼吸道標本的人腺病毒特異性核酸、人腺病毒特異性抗原、分離培養(yǎng)的人腺病毒以及急性期與恢復期雙份血清標本人腺病毒特異性IgG抗體監(jiān)測。《兒童腺病毒肺炎診療規(guī)范（2019年版）》中指出對宏基因進行測序在腺病毒感染診斷以及分型方面具有優(yōu)勢。

3 腺病毒肺炎治療

3.1 抗病毒治療

利巴韋林是目前臨床常見的抗病毒藥物，在人體中沒有顯著的抗腺病毒活性，通常不建議用于治療嚴重的腺病毒感染[13]。其他抗病毒藥物，包括阿糖腺苷、雙脫氧胞苷和更昔洛韋可能有活性，但在控制腺病毒感染方面的療效不確定[1]。

西多福韋（cidofovir， CDV）是抑制DNA聚合酶的胞嘧啶核苷酸類似物，是目前可用的抗病毒藥物[14]，具有強大的抗腺病毒活性。CDV通過靜脈注射給藥，標準劑量為5 mg/kg（每1 ～ 2周）或1 mg/kg（每周2次），根據(jù)臨床反應調整治療持續(xù)時間[15]。通常情況下耐受性良好[15-16]，不良反應包括腎毒性、骨髓抑制和葡萄膜炎。水化可減小腎毒性，需監(jiān)測腎功能。

十六烷氧基丙基-CDV或溴氰菊酯（CMX001），是一種口服活性親脂形式的CDV，具有優(yōu)異的口服生物利用度，每周1 ～ 2次給藥，在體外和動物模型中具有抗腺病毒活性[17]，在小樣本臨床試驗中有報道[18]。與CDV相比，CMX001腎毒性較低，對治療有反應的患者有更好的預后[19]。一項用于評估CMX001治療免疫抑制腺病毒感染患者的安全性和有效性的開放性3期試驗（NCT02087306）正在進行中。多項針對造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation， HSCT）和實體器官移植（solid organ transplantation， SOT）受試者的非隨機研究證實了CDV的有效性。由于缺乏對照試驗，且與靜脈注射免疫球蛋白同時使用，目前的數(shù)據(jù)不足以評估CDV療效[20]，因此對于CDV的適應證和療效仍存在爭議。

迄今為止，腺病毒感染的治療很少有前瞻性研究，治療選擇仍有限，并且在疾病過程中治療干預的最佳時機尚不清楚，截至目前還沒有抗病毒藥物被批準用于治療腺病毒感染。

3.2 免疫相關治療

免疫重建在控制腺病毒感染中發(fā)揮關鍵作用。血清型特異性中和抗體與腺病毒的清除密切相關[21]。大部分成人血清中存在常見血清型抗腺病毒中和抗體，以保護機體抵御病毒感染。然而腺病毒血清型有數(shù)十種，且腺病毒衣殼表面包含多種中和抗體抗原表位。因此，中和抗體的保護作用僅限于常見的血清型。靜脈用丙種球蛋白可通過抑制和中和炎癥因子、中和病毒等發(fā)揮一定作用。

干擾素（interferon， IFN）由活化的T細胞和NK細胞產(chǎn)生，激活固有免疫細胞發(fā)揮抗病毒作用，也可以通過抗原呈遞啟動適應性免疫應答以清除病毒。發(fā)生腺病毒肺炎時，血清中IFN-γ水平會下降[22]。有臨床研究中使用IFN霧化治療兒童腺病毒肺炎，結果顯示其能有效緩解患兒癥狀[23]，但無不良反應相關監(jiān)測結果。加入IFN治療能否切實改善患兒腺病毒肺炎病情，還有待進一步的臨床觀察。

淋巴細胞計數(shù)、CD4+ T細胞計數(shù)的增加與腺病毒感染的清除相關，與生存率呈正相關[21]。T細胞對于清除腺病毒至關重要。腺病毒抗原特異性T細胞的過繼輸注可以重建對腺病毒的免疫力[24]。腺病毒和多病毒特異性T細胞可以實現(xiàn)批量生產(chǎn)，可以安全地用于患有嚴重腺病毒感染的患者，移植物抗宿主?。╣raft versus host disease， GVHD）發(fā)生率低[25]，大多數(shù)接受輸注的患者對其腺病毒感染有完全或部分反應。值得注意的是，并非所有的腺病毒感染或病毒血癥的患者都需要治療。在26例兒童HSCT受試者的隊列中，7例腺病毒病毒血癥患者未經(jīng)治療而病毒被清除[26]。

3.3 呼吸衰竭處理

腺病毒肺炎病變具有不均一性和易累及小氣道特點，容易出現(xiàn)嚴重喘息和二氧化碳潴留并存，進而發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS），治療棘手。根據(jù)病情可考慮使用無創(chuàng)及有創(chuàng)機械通氣，體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation， ECMO）技術的出現(xiàn)，可以實現(xiàn)對重癥心肺功能衰竭患者進行長時間心肺支持，為危重癥的搶救贏得了寶貴時間。

高流量鼻導管通氣（high flow nasal cannula， HFNC）是一種新型無創(chuàng)輔助通氣模式，在兒科ICU有廣泛的適應證[27]。盡管HFNC作為一種非侵入性供氧方式被廣泛接受，但仍有產(chǎn)生氣胸、皮下氣腫等不良反應的可能。因此，應持續(xù)密切監(jiān)測HFNC的使用情況[28]。部分患者出現(xiàn)HFNC治療無效往往與初發(fā)血氧飽和度低、呼吸性酸中毒、動脈血氧飽和度/吸入氣體氧含量（SpO2/FiO2， SF）比值小于195等有關[29]。

常規(guī)機械通氣失敗，高頻振蕩通氣（high-frequency oscillation ventilation， HFOV）獨有的肺復張功能，ECMO提供的充分的肺休息，可作為嚴重ARDS患者的有效治療選擇。重癥肺炎有支氣管鏡使用指征時可使用支氣管鏡進行鉗夾壞死組織和/或刷取、灌洗黏液栓，以暢通氣道。

3.4 中醫(yī)藥及其他

中醫(yī)采用辨證施治，具有多靶點、低不良反應的優(yōu)勢，在病毒性肺炎的治療中作用顯著。根據(jù)小兒腺病毒肺炎發(fā)病的基本規(guī)律，中醫(yī)辨證分為3期。初期為風熱閉肺證及暑熱閉肺證，此期正盛邪少，痰擾肺絡，肺失宣肅，采用銀翹散合麻杏石甘湯治療風熱閉肺證腺病毒感染患兒，治愈率達89%[30]。極期為痰熱閉肺及毒熱閉肺證，王霞等[31]采用清熱化痰、瀉肺平喘的藥物治療痰熱閉肺證患兒，其總有效率為97.7%；楊海昊等[32]報道，對辯證為毒熱閉肺證的患者配伍清熱解毒藥物治療，其療效顯著?；謴推跒榉纹馓撟C及陰虛肺熱證，多以益陰生津為主。腺病毒肺炎嚴重者可出現(xiàn)變證，根據(jù)《兒童腺病毒肺炎診療規(guī)范（2019年版）》，可在西醫(yī)治療基礎上給予參附龍牡救逆湯加減（心陽虛衰證）或羚角鉤藤湯合牛黃清心丸加減（邪陷厥陰證）。

腺病毒肺炎可合并其他病毒、細菌、支原體、真菌感染等，混合感染需抗感染治療；有栓塞危險或已發(fā)生栓塞者，需給予抗凝治療，注意監(jiān)測凝血功能；并發(fā)癥如氣胸或縱隔、皮下氣腫的處理，必要時穿刺排氣；合并急性腎損傷時可行持續(xù)血液凈化治療，注意水電解質、酸堿平衡等。

4 預防

病原微生物的感染預防是整個診療過程中的關鍵，疫苗的作用至關重要，可稱為主動預防?？诜钕俨《疽呙缭诿绹娛氯藛T中被證明是安全和高效的。唯一被批準使用的口服活疫苗包含HAdV4型和7型，在美國軍隊使用后大大降低了軍隊呼吸道感染的發(fā)病率[33]，但尚未被批準用于一般人群。除了活疫苗，滅活疫苗、基于病毒表面表位/亞基的病毒疫苗也在研發(fā)之中。近年來，復制缺陷型腺病毒載體已成功用于癌癥的基因治療[34]，由于E1B區(qū)的敲除，使病毒不能在正常細胞中復制[35]，因此，極有可能是腺病毒疫苗研發(fā)的一個方向。

被動預防包括消毒、隔離、增強機體免疫等。落實接觸和飛沫隔離措施及手衛(wèi)生尤為重要。腺病毒在物體的表面可存活較長時間，且對乙醇、乙醚等常用消毒劑不敏感。因此，被腺病毒污染的物體表面和器具需要使用含氯、過氧乙酸等的消毒劑消毒或采用加熱消毒處理。

5 總結與展望

對癥支持治療仍在臨床中占有重要地位，需密切關注重癥傾向患者并及時干預。對于氣急明顯、血液中病毒載量高、易發(fā)生重癥的病毒株、持續(xù)性嚴重淋巴細胞減少患者，建議使用抗病毒藥物（如西多福韋）進行提前干預。外源性T細胞輸注仍然在實驗性階段，但顯示出良好的前景并且正在前瞻性臨床試驗中。中醫(yī)藥因其辨證論治的優(yōu)勢在病毒性肺炎中的作用不可小覷。疫苗接種可有效預防病毒感染，乙肝疫苗就是成功范例?；蛑亟M的具有選擇性復制能力的腺病毒疫苗研發(fā)，是疫苗研發(fā)的方向，但是由于隨機對照研究的設計入組等實際情況，腺病毒疫苗從研發(fā)到臨床還有很長的路。

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