淺談?wù)鎸?shí)世界證據(jù)在抗腫瘤藥品生命周期管理中的作用

王小巖 林毅楠 孫皛 劉述森

摘 要 藥品的生命周期包括初期的基礎(chǔ)研究、上市前臨床研究和上市后銷(xiāo)售等階段。隨著真實(shí)世界證據(jù)概念的提出和真實(shí)世界數(shù)據(jù)處理技術(shù)的發(fā)展，真實(shí)世界證據(jù)在藥品生命周期管理中的作用開(kāi)始受到關(guān)注和重視，目前多國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)均傾向于允許將真實(shí)世界證據(jù)用于罕見(jiàn)病和某些腫瘤治療藥品的監(jiān)管決策支持。本文介紹國(guó)內(nèi)外抗腫瘤藥品的真實(shí)世界研究現(xiàn)狀，從藥品的臨床開(kāi)發(fā)、審評(píng)審批和上市后研究3個(gè)方面探討如何利用真實(shí)世界證據(jù)強(qiáng)化抗腫瘤藥品的生命周期管理，同時(shí)對(duì)我國(guó)真實(shí)世界研究的未來(lái)發(fā)展進(jìn)行展望。

關(guān)鍵詞 抗腫瘤藥品 生命周期管理 真實(shí)世界數(shù)據(jù) 真實(shí)世界證據(jù)

中圖分類(lèi)號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2021）03-0006-04

Views on the role of real-world evidence in lifecycle management of oncology drugs

WANG Xiaoyan1， LIN Yinan2， SUN Xiao3， LIU Shusen1*（1. Digital China Health Technologies Co.， Ltd.， Beijing 100080， China； 2. Beijing Fuming Medical Health Exchange Center， Beijing 100043， China； 3. Lianren Digital Health Co.， Ltd.， Shanghai 200131， China）

ABSTRACT The lifecycle of a drug consists of initial basic research， pre-marketing clinical research， and post-market surveillance. With the development of regulatory advice and technical guidelines on real-world evidence （RWE） and realworld data， the role of RWE in drug lifecycle management has gained broad attention and acceptance. Multiple official agency guidelines favor the use of RWE for regulatory decision support in the field of rare diseases and oncology drugs. This article summarizes the current situation of worldwide real-world studies on oncology drugs and discussew how to use real-world data to provide impetus for R&D， marketing and application of oncology drugs in its lifecycle from the aspects of clinical development， drug approval， marketing and post-marketing research and meanwhile looks into the future development of real-world research in China.

KEY WORDS oncology drugs； lifecycle management； real-world data； real-world evidence

真實(shí)世界研究是一種采用真實(shí)世界樣本來(lái)反映真實(shí)世界總體，進(jìn)而尋找符合真實(shí)世界實(shí)情的臨床證據(jù)的醫(yī)學(xué)研究樣式。真實(shí)世界研究這一概念最早于1993年的一項(xiàng)藥物流行病學(xué)研究中被正式提出[1]，該研究是一項(xiàng)基于常規(guī)臨床實(shí)踐的多中心、開(kāi)放性、前瞻性研究，分析了591例原發(fā)性高血壓患者服用雷米普利的療效。近年來(lái)全球新藥研發(fā)投入不斷增加，尤其是在抗腫瘤藥品領(lǐng)域，新的藥物靶點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)，新型治療藥品陸續(xù)進(jìn)入臨床應(yīng)用。國(guó)內(nèi)已出臺(tái)多個(gè)文件，鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新?？鼓[瘤藥品的研發(fā)和應(yīng)用是制藥企業(yè)和臨床研究機(jī)構(gòu)關(guān)注的焦點(diǎn)之一。在我國(guó)2019年藥品上市申請(qǐng)隊(duì)列中，有249個(gè)藥品獲得優(yōu)先審評(píng)審批資格，其中61個(gè)是抗腫瘤藥品。本文探討在抗腫瘤藥品研發(fā)階段真實(shí)世界研究如何發(fā)揮作用、藥品上市申請(qǐng)階段真實(shí)世界證據(jù)如何服務(wù)于決策制定，以及藥品上市后有效性和安全性研究的策略和價(jià)值等。

1 腫瘤相關(guān)真實(shí)世界研究現(xiàn)狀

從研究數(shù)量上看，Insight和ClinicalTrial數(shù)據(jù)庫(kù)中腫瘤相關(guān)觀察性研究共有10 127項(xiàng)，涉及具體藥品的有511項(xiàng)，包括涉及化學(xué)藥的355項(xiàng)、生物藥的108項(xiàng)、天然藥物的3項(xiàng)。中國(guó)大陸開(kāi)展的腫瘤相關(guān)觀察性研究有767項(xiàng)，其中85項(xiàng)由制藥企業(yè)參與申辦。767項(xiàng)研究中與治療藥品相關(guān)的有96項(xiàng)，其中20項(xiàng)由制藥企業(yè)獨(dú)立申辦。

在研究數(shù)據(jù)來(lái)源方面，注冊(cè)研究是腫瘤相關(guān)研究中最常用的研究方式，其采用觀察性研究方法收集數(shù)據(jù)（臨床和其他方面的數(shù)據(jù)），用于評(píng)估特定疾病或患者人群的特定結(jié)局，具備科學(xué)性、臨床性和決策性。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果網(wǎng)絡(luò)是美國(guó)腫瘤發(fā)病情況及其患者生存情況的權(quán)威信息來(lái)源，收集了1973年以來(lái)覆蓋近28%的美國(guó)人口的18種惡性腫瘤的登記數(shù)據(jù)，是真實(shí)世界研究的較好的數(shù)據(jù)來(lái)源，在罕見(jiàn)惡性腫瘤治療研究中起著傳統(tǒng)臨床研究無(wú)法取代的作用。

研究結(jié)果方面，在PubMed上檢索“real-world data”“real-world evidence”或“registry study”，結(jié)果共見(jiàn)有文獻(xiàn)6 163篇，其中2009—2019年間發(fā)表的臨床研究報(bào)告有2 261篇，與腫瘤相關(guān)的有941篇，明確為觀察性研究或臨床試驗(yàn)的有196篇，這些研究成果主要來(lái)自于美國(guó)、英國(guó)、德國(guó)、中國(guó)、意大利、加拿大和法國(guó)等國(guó)。

2 真實(shí)世界研究在抗腫瘤藥品生命周期管理中的應(yīng)用

2.1 真實(shí)世界研究在抗腫瘤新藥研發(fā)中的應(yīng)用

藥品的生命周期包括初期的基礎(chǔ)研究（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等）、上市前臨床研究（Ⅰ～ Ⅲ期試驗(yàn)）和上市后銷(xiāo)售等階段，一般會(huì)延續(xù)10年以上，其中研發(fā)階段是成本和風(fēng)險(xiǎn)控制的關(guān)鍵階段。

藥品研發(fā)階段的核心工作是在保證有效性和安全性的前提下探索最佳給藥方案，包括給藥劑量、給藥頻率和給藥途徑等，需在一定數(shù)量的患者人群中構(gòu)建藥品的量效關(guān)系，從而確定合理的藥品治療窗。然而，很多治療晚期腫瘤患者的新藥的研發(fā)很難通過(guò)常規(guī)的臨床隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial， RCT）來(lái)獲得這些數(shù)據(jù)。對(duì)惡性程度高、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、病情進(jìn)展快或患者狀態(tài)不佳的疾病，其治療新藥的研發(fā)難度更大。有調(diào)查顯示，全球小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)瘤、胰腺癌和肝癌等治療藥品的Ⅲ期臨床試驗(yàn)成功率在40%以下[2]。因此，需通過(guò)新的研究方法或工具來(lái)提高新藥研發(fā)的效率。

真實(shí)世界研究觀察到的藥品的效益、風(fēng)險(xiǎn)和治療價(jià)值更接近于臨床實(shí)際，但藥品審批依賴(lài)的仍是臨床試驗(yàn)得到的藥品安全性和有效性證據(jù)。真實(shí)世界研究結(jié)果在支持藥品審批時(shí)的典型應(yīng)用是將傳統(tǒng)的RCT和觀察性研究的優(yōu)點(diǎn)結(jié)合起來(lái)，開(kāi)發(fā)混合試驗(yàn)方法來(lái)產(chǎn)生臨床證據(jù)，為藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)決策提供依據(jù)。例如，以真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為外部對(duì)照組進(jìn)行單組臨床試驗(yàn)，以及利用創(chuàng)新的數(shù)據(jù)采集方法/工具獲取連續(xù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，從而評(píng)價(jià)藥品的長(zhǎng)期安全性和療效等。這些方法已得到全球多個(gè)國(guó)家的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。

對(duì)罕見(jiàn)病和兒童惡性腫瘤治療藥品，采用靈活、創(chuàng)新的研究設(shè)計(jì)可大大降低臨床研究的難度，這促使更多的制藥企業(yè)開(kāi)始資助或申辦真實(shí)世界研究。Yescarta（axicabtagene ciloleucel）就是通過(guò)比較“ZUMA-1”研究結(jié)果與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)而于2017—2018年間分別獲得美國(guó)FDA和歐盟批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)或難治的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤[3]。類(lèi)似例子還有治療轉(zhuǎn)移性默克爾細(xì)胞癌的Bavencio（avelumab，2017年獲得美國(guó)FDA和歐盟批準(zhǔn)）、治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的Lutathera[lutetium （177Lu） dotatate，2018年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)]等。

在患者數(shù)量少、無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案或治療存在倫理問(wèn)題時(shí)，真實(shí)世界證據(jù)也可用作藥品有效性的證據(jù)。美國(guó)FDA已在部分臨床急需藥品（以罕見(jiàn)病用藥為主）的有條件上市許可申請(qǐng)中允許將真實(shí)世界的療效證據(jù)作為主要療效證據(jù)使用。歐盟是否批準(zhǔn)此類(lèi)藥品上市則在很大程度上取決于來(lái)自擴(kuò)大準(zhǔn)入計(jì)劃（Expanded Access Programme）的真實(shí)世界數(shù)據(jù)。例如，治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的Unituxin（dinutuximab）即在療效評(píng)價(jià)中使用了來(lái)自RCT的370例患者、單組臨床試驗(yàn)的44例患者和真實(shí)世界的54例患者數(shù)據(jù)。在某些罕見(jiàn)惡性腫瘤治療藥品的療效評(píng)價(jià)中，可能半數(shù)以上的患者數(shù)據(jù)來(lái)自于真實(shí)世界的患者[4]。

2.2 利用真實(shí)世界證據(jù)支持抗腫瘤藥品的市場(chǎng)準(zhǔn)入

在支持醫(yī)保和市場(chǎng)準(zhǔn)入方面，使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估（health technology assessment， HTA）可使制藥企業(yè)在藥品定價(jià)和醫(yī)保談判時(shí)有更科學(xué)的依據(jù)。由于RCT提供的是藥品的效力（efficacy）而非效用（effectiveness）數(shù)據(jù)，故多個(gè)國(guó)家的HTA機(jī)構(gòu)都在積極探討真實(shí)世界數(shù)據(jù)可否作為評(píng)價(jià)藥品有效性的可靠數(shù)據(jù)來(lái)源這一問(wèn)題。各國(guó)的HTA政策有所差異，在能否將真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于藥品相對(duì)效用評(píng)估（relative effectiveness assessments）上的做法明顯不同[5]。我國(guó)目前還沒(méi)有完善的HTA體系，但可預(yù)見(jiàn)的是，真實(shí)世界證據(jù)在藥品醫(yī)保和支付方?jīng)Q策中的重要性必會(huì)逐漸凸顯。

2.3 藥品上市后開(kāi)展的真實(shí)世界研究

藥品上市后研究是指藥品獲準(zhǔn)上市后進(jìn)行的臨床研究，主要目的在于評(píng)價(jià)藥品在真實(shí)世界中的安全性和療效，并為其醫(yī)保和市場(chǎng)準(zhǔn)入作準(zhǔn)備。藥品上市后研究分為兩大類(lèi)，一類(lèi)是對(duì)有條件批準(zhǔn)所承諾需開(kāi)展的研究，另一類(lèi)是為了解藥品在真實(shí)世界中的安全性和療效、擴(kuò)大適應(yīng)證、執(zhí)行市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)策略和醫(yī)學(xué)計(jì)劃而開(kāi)展的研究。

有條件批準(zhǔn)是指藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)為治療重大疾病或滿(mǎn)足臨床急需而設(shè)立的一種特殊的新藥審批途徑，如美國(guó)的突破性療法認(rèn)定、快通道等。我國(guó)近年來(lái)也針對(duì)臨床急需用藥出臺(tái)了一系列加速審批政策。許多抗腫瘤創(chuàng)新藥依循相關(guān)政策，為縮短研發(fā)時(shí)間，或在研究中采用了臨床替代終點(diǎn)，或基于Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)獲準(zhǔn)上市，故都需進(jìn)行上市后研究來(lái)進(jìn)一步確認(rèn)藥品的療效和安全性，其中包括真實(shí)世界研究。

另一類(lèi)上市后研究是藥品上市后常規(guī)開(kāi)展的臨床研究。我國(guó)新版藥品管理法中明確指出，藥品上市許可持有人必須對(duì)已上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性定期開(kāi)展上市后評(píng)價(jià)。對(duì)上市后疫苗、藥品等的安全性監(jiān)測(cè)和有效性評(píng)價(jià)，真實(shí)世界研究是非常合適的研究方法。例如，一項(xiàng)真實(shí)世界研究通過(guò)分析四價(jià)人乳頭瘤病毒（human papillomavirus， HPV）疫苗的接種率和接種后5 ～ 7年的HPV感染率后發(fā)現(xiàn)，18 ～ 50歲女性接種四價(jià)HPV疫苗后的HPV感染率降至0.6%[6]。

在腫瘤治療方面，真實(shí)世界研究對(duì)優(yōu)化治療方案、提高腫瘤治療效果有很大的價(jià)值。由于在腫瘤治療中藥品的選擇越來(lái)越強(qiáng)調(diào)整體證據(jù)（intelligent evidence），所以醫(yī)生臨床決策時(shí)需參考的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)將包括藥品上市前、后的安全性和有效性數(shù)據(jù)，以及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等證據(jù)。真實(shí)世界證據(jù)在指導(dǎo)臨床用藥、提高治療效果方面也具有十分重要的作用。例如，近期發(fā)表的一項(xiàng)真實(shí)世界研究結(jié)果表明，分子特征檢測(cè)和與之相匹配的治療能大大改善特定胰腺癌患者的生存期[7]。胰腺癌進(jìn)展快，以往評(píng)價(jià)胰腺導(dǎo)管腺癌靶向治療的臨床試驗(yàn)或歸于失敗，或缺乏總生存期數(shù)據(jù)。該研究由美國(guó)安德森癌癥治療中心領(lǐng)銜進(jìn)行，采用回顧性分析方法，共納入2014—2019年間接受同一治療方案治療的1 856例胰腺癌患者，利用已有病例資源解決了以往臨床研究未能回答的問(wèn)題。

總之，不論是為滿(mǎn)足藥品監(jiān)管要求開(kāi)展的還是制藥企業(yè)自發(fā)進(jìn)行的藥品上市后真實(shí)世界研究，其對(duì)抗腫瘤創(chuàng)新藥的良性發(fā)展都具有十分重要的作用。當(dāng)然，由于真實(shí)世界研究所需樣本量很大且隨訪時(shí)間相對(duì)更長(zhǎng)，研究成本可能非常昂貴。如何提高研究效率是關(guān)鍵。一個(gè)可行的解決辦法是利用已有的病例資源，對(duì)既往數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性的橫段面分析，以經(jīng)濟(jì)、快速地獲得真實(shí)世界證據(jù)。此外，制藥企業(yè)也在廣泛資助藥品或病例注冊(cè)研究，鼓勵(lì)研究者在腫瘤診治過(guò)程中規(guī)范采集和整理患者的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，這亦可為真實(shí)世界研究提供可靠的真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)源。

3 我國(guó)抗腫瘤真實(shí)世界研究的發(fā)展現(xiàn)狀與展望

醫(yī)療領(lǐng)域的真實(shí)世界數(shù)據(jù)包括除了傳統(tǒng)的臨床研究數(shù)據(jù)以外的所有數(shù)據(jù)，如醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)、醫(yī)藥費(fèi)用賬單數(shù)據(jù)、患者個(gè)人的醫(yī)療設(shè)備數(shù)據(jù)、藥品或疾病的注冊(cè)研究數(shù)據(jù)和健康管理軟件的數(shù)據(jù)等。

目前國(guó)內(nèi)報(bào)告的真實(shí)世界研究以對(duì)傳統(tǒng)病歷數(shù)據(jù)的回顧性分析為主。我國(guó)患者基數(shù)龐大而多樣，采集他們的日常醫(yī)療數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行相應(yīng)的臨床研究不僅簡(jiǎn)易、經(jīng)濟(jì)，且研究結(jié)果（成本效益比、風(fēng)險(xiǎn)和治療價(jià)值）也更貼近于臨床實(shí)際。然而，真實(shí)世界數(shù)據(jù)的質(zhì)量存在很大的不確定性，包括數(shù)據(jù)的完整性差、不同醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)的變量不同等。另外，由于結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)數(shù)量有限，數(shù)據(jù)提取工作中包含大量的文本信息提取，此會(huì)進(jìn)一步增加真實(shí)世界數(shù)據(jù)采集的難度和成本。研究者在使用數(shù)據(jù)進(jìn)行分析之前需先投入大量的時(shí)間和精力去完成數(shù)據(jù)管理工作。

我國(guó)已開(kāi)展了多項(xiàng)全國(guó)性的注冊(cè)真實(shí)世界研究。例如，由我國(guó)國(guó)家癌癥中心發(fā)起的腫瘤登記項(xiàng)目覆蓋全國(guó)，可通過(guò)登記數(shù)據(jù)分析腫瘤發(fā)病率、死亡率及其患者的生存率情況，是惡性腫瘤相關(guān)研究工作的基礎(chǔ)[8]。在全國(guó)范圍內(nèi)開(kāi)展大規(guī)模的病例資料收集和患者隨訪工作具有相當(dāng)大的挑戰(zhàn)性，其中在數(shù)據(jù)采集過(guò)程中將面臨沒(méi)有穩(wěn)定的登記人員、對(duì)相關(guān)工作人員需予培訓(xùn)、數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊、缺乏多學(xué)科團(tuán)隊(duì)機(jī)制等問(wèn)題，需有很好的技術(shù)力量支持，包括提供大數(shù)據(jù)平臺(tái)的企業(yè)或機(jī)構(gòu)、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的專(zhuān)業(yè)人才等。

要提高我國(guó)腫瘤領(lǐng)域真實(shí)世界研究的質(zhì)量和效率，關(guān)鍵有以下兩個(gè)方面。

1）完善數(shù)據(jù)安全監(jiān)管體系，提高數(shù)據(jù)使用的規(guī)范程度

在開(kāi)展真實(shí)世界研究時(shí)應(yīng)關(guān)注和重視數(shù)據(jù)所有權(quán)、患者隱私保護(hù)等法律問(wèn)題。我國(guó)醫(yī)療健康數(shù)據(jù)的監(jiān)管規(guī)范現(xiàn)主要包括《國(guó)家健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、安全和服務(wù)管理辦法（試行）》《人口健康信息管理辦法（試行）》和《中華人民共和國(guó)人類(lèi)遺傳資源管理?xiàng)l例》等。此外，進(jìn)行與人體有關(guān)的臨床研究還須遵循臨床試驗(yàn)相關(guān)規(guī)范。國(guó)外許多高影響因子的科學(xué)雜志都對(duì)包括回顧性分析在內(nèi)的臨床研究有倫理審查的要求。倫理審查目前在國(guó)內(nèi)還處于初步探索階段，尚無(wú)國(guó)家層面的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[9]。

結(jié)合信息安全領(lǐng)域的實(shí)踐，一般而言，真實(shí)世界研究的申辦者、研究者應(yīng)首先與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和醫(yī)療健康數(shù)據(jù)的提供方就數(shù)據(jù)的授權(quán)使用簽署書(shū)面協(xié)議，同時(shí)保證數(shù)據(jù)使用或采集不會(huì)泄露個(gè)人信息和侵犯?jìng)€(gè)人隱私[10]。至于數(shù)據(jù)如何脫敏、數(shù)據(jù)脫敏后患者是否還有真實(shí)世界研究相關(guān)內(nèi)容的知情權(quán)、超授權(quán)范圍使用數(shù)據(jù)如何給予補(bǔ)償及補(bǔ)償標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家藥監(jiān)局是否與國(guó)家衛(wèi)健委共同對(duì)數(shù)據(jù)安全進(jìn)行監(jiān)管等問(wèn)題，尚有待政府主管部門(mén)制定相關(guān)細(xì)則予以進(jìn)一步的明確。

2）應(yīng)用大數(shù)據(jù)技術(shù)應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊問(wèn)題

盡管利用真實(shí)世界證據(jù)支持新藥上市許可和藥品新適應(yīng)證擴(kuò)展仍處于初級(jí)階段，但真實(shí)世界數(shù)據(jù)確已在協(xié)助抗腫瘤新藥研發(fā)及其上市后研究中顯現(xiàn)有不可替代的作用。醫(yī)療決策和政策制定中也已開(kāi)始逐漸采納真實(shí)世界證據(jù)。

在大數(shù)據(jù)背景下，提高真實(shí)世界研究的質(zhì)量和價(jià)值的關(guān)鍵在于數(shù)據(jù)處理技術(shù)或方法的應(yīng)用，以及醫(yī)療數(shù)據(jù)應(yīng)用相關(guān)監(jiān)管政策的完善。2020年8月，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心組織起草了《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》[11]，為在我國(guó)使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床研究提供了政策依據(jù)。隨著醫(yī)療大數(shù)據(jù)技術(shù)的發(fā)展，我國(guó)醫(yī)療健康數(shù)據(jù)的質(zhì)量將得到全面提高，進(jìn)而為真實(shí)世界研究提供可靠的數(shù)據(jù)來(lái)源。

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