補(bǔ)腎活血湯對骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折PKP術(shù)后患者疼痛和骨代謝的影響

林巧璇 劉晶 盧莉銘 郭澤興 劉洪 張良志 曾維銓 修忠標(biāo)，3，4△

骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折(Osteoporotic Vertebral Compression Fracture，OVCF)是骨質(zhì)疏松癥最常見的并發(fā)癥，發(fā)病率高、疾病負(fù)擔(dān)高[1-2]。經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)(PKP)是OVCF推薦的治療方案[3]，但仍有不同程度的術(shù)后殘余痛和再骨折等情況發(fā)生[4]。中醫(yī)藥特色療法能夠通過調(diào)節(jié)骨重建延緩OVCF進(jìn)展[5]，補(bǔ)腎活血湯為全國名老中醫(yī)王和鳴教授經(jīng)驗方，運(yùn)用于臨床數(shù)十年，對腎虛血瘀型OVCF患者療效確切。本研究擬從臨床療效和骨代謝角度觀察補(bǔ)腎活血湯對OVCF術(shù)后患者的影響，為補(bǔ)腎活血湯防治OVCF提供理論依據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

將2018 年1月至2019年12月，福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院骨傷二科病房收治的，70例腎虛血瘀型骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折PKP術(shù)后患者，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組35例。本研究經(jīng)福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過(批件號為2018-043-02)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2017年中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)：基于雙能X線吸收檢測法(DXA)測量的股骨頸骨密度值符合低骨量T值≤-2.5。正常：T值≥-1.0。骨量減少：-2.5

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)單個椎體壓縮性骨折；3)在發(fā)病1～2周內(nèi)住院行PKP手術(shù)治療及常規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療；4)PKP術(shù)后復(fù)查X線提示未出現(xiàn)骨水泥滲漏，臨床上未出現(xiàn)神經(jīng)根受壓癥狀；5)近3個月內(nèi)均未參加其他臨床試驗；6)了解所有風(fēng)險，并自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)患有繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥或椎體結(jié)核、腫瘤、感染性病變引起的病理性骨折；2)合并有嚴(yán)重心、肺、肝、腎、造血系統(tǒng)及精神類疾患；3)已接受其他有關(guān)治療，可能存在影響本研究試驗結(jié)果；4)嚴(yán)重壓縮性骨折，椎體高度丟失大于75%，椎體后壁不完整，骨折片突入椎管壓迫脊髓神經(jīng)根等未能行PKP治療；5)過敏體質(zhì)及對本藥過敏；6)未完成骨代謝生化指標(biāo)、骨密度、X線等檢查項目；7)不愿意被隨機(jī)分組，未簽署同意書。

1.5 方法

1.5.1觀察組 于PKP術(shù)后第2天在常規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療上，予補(bǔ)腎活血湯治療。常規(guī)抗骨質(zhì)疏松治療：碳酸鈣D3片(惠氏-百宮制藥有限公司生產(chǎn))，口服1片/次，1次/d；骨化三醇(Catalent Germany Eberbach，GmbH公司生產(chǎn))，口服1片/次，2次/d；補(bǔ)腎活血湯：藥物組成：巴戟天10 g，淫羊藿10 g，骨碎補(bǔ)10 g，鹿角膠10 g，生牡蠣10 g，生龍骨10 g，雞血藤10 g，枸杞10 g，黃瓜子6 g，分早晚2次餐后溫服。連續(xù)治療6個月。

1.5.2對照組 于PKP術(shù)后常規(guī)抗骨質(zhì)疏松藥物治療，服用藥物及方法同觀察組。

1.6 療效評定方法

1.6.1視覺模擬評分法(VAS)[8]于治療前、治療3個月、治療6個月3個時間點記錄患者在靜止、翻身、腰椎屈伸、行走、腰椎壓痛狀態(tài)下疼痛程度。用1條10 cm長的橫線，兩端分別標(biāo)有“無疼痛”和“最嚴(yán)重的疼痛”，病人在線上標(biāo)出感覺疼痛程度的相應(yīng)點，無痛為0分，最嚴(yán)重的疼痛為10分。

1.6.2日常生活能力評定(ADL) 參照“Barthel指數(shù)評定法”[9]，在治療前、治療3個月、治療6個月3個時間點的ADL進(jìn)行評估。0～20分為極嚴(yán)重功能障礙，20～45分為嚴(yán)重功能障礙，50～70分為中度功能障礙，75～95分為輕度功能障礙，100分為ADL自理。

1.6.3骨密度測定 使用EXAE-3000型雙能X線骨密度儀(韓國)測定在治療前、治療6個月對研究對象股骨頸進(jìn)行骨密度檢測。

1.6.4骨代謝生化指標(biāo)的測定 分別于治療前、治療3個月及6個月，清晨空腹于患者肘部抽取靜脈血5 mL，于離心機(jī)中以3 500 r/min離心20 min。離心后取上層血清放置于Ep管中儲存于-80 ℃冰箱，等待檢測。選擇上海酶聯(lián)生物科技有限公司IL-6，BGP，PINP，ICTP 酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測試劑盒檢測，并按說明書操作步驟測定不同時間點各個人血清樣本中IL-6，BGP，PINP，ICTP吸光度。以450 nm波長檢測各孔的吸光度，經(jīng)空白孔調(diào)零后，通過Mircsoft Office Excel 2019軟件進(jìn)行線性擬合，分別得出擬合度R2>0.99的IL-6，BGP，PINP，ICTP直線方程，計算樣品濃度。

1.6.5安全性評價 觀察治療后患者的一般生命體征(體溫、呼吸、脈搏、血壓)、肝腎功是否異常，記錄異常的指標(biāo)；且詳細(xì)記錄出現(xiàn)的不良反應(yīng)、持續(xù)及消失時間、臨床癥狀及處理方法。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者在年齡、性別、骨折部位間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料

2.2 兩組患者治療前后VAS疼痛評分比較

兩組治療前在靜止痛、翻身痛、腰椎屈伸痛、行走痛、腰椎壓痛狀態(tài)下VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3個月后，兩組不同狀態(tài)下VAS評分較治療前均有不同程度下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，且觀察組VAS評分下降程度高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療6個月后，兩組VAS評分較治療3個月時均所下降，且觀察組下降程度明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。不同狀態(tài)下VAS評分，觀察組的效果與對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F靜止痛=33.537，P<0.01；F翻身痛=176.144，P<0.01；F腰椎屈伸痛=45.123，P<0.01；F行走痛=94.531，P<0.01；F腰椎壓痛=35.976，P<0.01)，治療后不同時間段的效果差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F靜止痛=196.629，P<0.01；F翻身痛=158.540，P<0.01；F腰椎屈伸痛=311.536，P<0.01；F行走痛=219.485，P<0.01；F腰椎壓痛=170.422，P<0.01)，表現(xiàn)為治療6個月的效果最好，治療3個月次之，見表2。

表2 兩組中不同時間點的不同姿勢下VAS評分比較

2.3 兩組患者治療前后ADL生活能力評分比較

兩組治療前ADL的數(shù)據(jù)結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3個月后，兩組ADL較治療前均有不同程度下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，且觀察組比對照組ADL下降程度明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療6個月后，兩組ADL較治療3個月時有不同程度下降(P<0.01)，且觀察組比對照組ADL下降程度更加明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。在ADL評分中，觀察組的效果與對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(FADL=542.584，P<0.01)，治療后不同時間段的效果差異有統(tǒng)計學(xué)意義(FADL=21 484.427，P<0.01)，表現(xiàn)為治療6個月的效果最好，治療3個月次之，見表3。

表3 兩組患者ADL評分比較

2.4 兩組患者治療前后骨密度改善情況比較

兩組治療前骨密度的數(shù)據(jù)結(jié)果，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療6個月后，兩組骨密度較治療前均有所升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組的骨密度水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表4。

表4 兩組患者治療前后BMD變化

2.5 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)改善情況比較

兩組治療前血清BGP，PINP，ICTP，IL-6含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3個月后，兩組血清BGP，PINP含量均明顯升高，血清ICTP，IL-6含量明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；觀察組比對照組血清BGP，PINP含量顯著升高，ICTP，IL-6含量顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療6個月后，兩組血清BGP，PINP含量進(jìn)一步升高，血清ICTP，IL-6含量進(jìn)一步降低，觀察組比對照組血清BGP，PINP含量升高更顯著，ICTP，IL-6含量降低更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。觀察組的效果與對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(FBGP=219.045，P<0.01；FPINP=653.448，P<0.01；FICTP=23.203，P<0.01；FIL-6=58.100，P<0.01)，治療后不同時間段的效果差異有統(tǒng)計學(xué)意義(FBGP=219.489，P<0.01；FPINP=1 536.352，P<0.01；FICTP=115.628，P<0.01；FIL-6=3 465.566，P<0.01)，表現(xiàn)為治療6個月的效果最好，治療3個月次之，見表5。

表5 兩組患者治療前后血清骨代謝指標(biāo)變化

2.6 兩組患者治療前后安全性評價結(jié)果比較

治療過程中，兩組患者在生命征、肝腎功能均未見異常。

3 討論

骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折是以腰背部疼痛、活動受限為特征的衰老性疾病，是影響中老年人生活質(zhì)量的重要疾病之一。據(jù)中國國家衛(wèi)生健康委員會流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果顯示，我國50歲以上人群中約有19.2%患有骨質(zhì)疏松癥，65歲以上人群中發(fā)病率達(dá)32.0%，且絕經(jīng)后女性發(fā)病率遠(yuǎn)高于男性[10]。骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折是骨質(zhì)疏松癥最常見、危害最大的并發(fā)癥，與積極接受手術(shù)治療患者相比4 a內(nèi)死亡率下降43%[11]。因此，積極防治骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折具有重要意義。

PKP能夠早期、快速減輕80%～90%急性或持續(xù)性疼痛，維持椎體高度，糾正后凸畸形，增強(qiáng)椎體的穩(wěn)定性，是臨床常用的手術(shù)治療方案[12]。盡管這一方案能夠早期快速緩解疼痛，但術(shù)后仍有慢性疼痛、鄰近椎體再骨折、感染等不良事件的發(fā)生，其中慢性疼痛的發(fā)病率約為7.8%[13]，是影響了中老年人的生活質(zhì)量和精神狀態(tài)的重要原因之一，及時有效緩解慢性疼痛有助于提高OVCF患者生活質(zhì)量。目前西醫(yī)治療多以階梯性應(yīng)用非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥和阿片類藥物，至少需要2～4 a緩解OVCF慢性疼痛，長期服用有可能會出現(xiàn)肝腎損傷、胃腸道刺激等不良反應(yīng)。中醫(yī)學(xué)是我國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，以“辨證論治、內(nèi)外兼治”為基本原則，在緩解骨質(zhì)疏松性疼痛方面療效顯著[14]。王巧靈等[15]運(yùn)用補(bǔ)腎法內(nèi)外治并施治療骨質(zhì)疏松癥，能夠降低神經(jīng)感受器興奮性從而緩解疼痛，增加骨骼的強(qiáng)韌性。李煜等[16]運(yùn)用補(bǔ)腎法治療OVCF不僅能夠抑制骨的吸收、減少骨的丟失，還能促進(jìn)骨折愈合、減輕疼痛，認(rèn)為有可能與糾正局部“血瘀”狀態(tài)、減少肌肉炎性因子和致痛物質(zhì)的釋放有關(guān)[17]。胡敬暖等[18]在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)腎活血湯連續(xù)1個月治療OVCF患者，認(rèn)為補(bǔ)腎活血湯能夠改善局部血液循環(huán)，抑制炎性反應(yīng)因子釋放，從而緩解腰背部疼痛。

歷代醫(yī)籍中雖無“骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折”這一說法，但根據(jù)其癥狀、體征可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“骨折病”“腰痛病”“骨痿”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎藏精，精生髓，髓居骨中以養(yǎng)骨，若腎精不足，骨髓無以化生，骨骼失養(yǎng)，如見《素問·痿論》言“腎主身之骨髓……腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓虛，發(fā)為骨痿”。且人體生命規(guī)律遵循“生、長、壯、老、已”這一過程?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩弧拔迤?，陽明脈衰，面始焦，發(fā)始焦……五八，腎氣衰，發(fā)墮齒槁……七八，肝氣衰，筋不能動，天癸竭，精少，腎藏衰，形體皆極”，中老年年人年俞四旬，肝腎二氣漸衰，無以濡養(yǎng)筋骨，筋骨失養(yǎng)，故見肌肉萎軟無力、骨骼骨量下降。因此，腎精不足、腎氣虛弱是OVCF發(fā)生的關(guān)鍵因素?！墩w類要》曰“肢體損于外，則氣血傷于內(nèi)”，無論是OVCF還是PKP術(shù)均會阻礙局部氣血運(yùn)行，血不循經(jīng)，逸于脈外，形成瘀血，故OVCF和PKP術(shù)后患者多兼有血瘀之證，多治以補(bǔ)益肝腎、活血化瘀之法。

全國名老中醫(yī)王和鳴教授師從全國骨傷科名家尚天裕教授、南少林骨傷流派林如高老先生，認(rèn)為OVCF的病機(jī)是以腎虛為本、氣滯血瘀為標(biāo)[19]，在診療過程中當(dāng)遵循骨折損傷“瘀去、新生、損續(xù)”的演變規(guī)律，緊抓“腎虛、血瘀”兩個病機(jī)，以補(bǔ)腎填精、祛瘀生新為治法，并根據(jù)多年經(jīng)驗總結(jié)出補(bǔ)腎活血湯，運(yùn)用于臨床治療OVCF 40余年，療效確切。同時，王和鳴教授認(rèn)為補(bǔ)腎活血湯核心要點在于以用大量補(bǔ)腎填精類藥物改善人體“腎虛”狀態(tài)，從而調(diào)節(jié)肝、脾二臟的生理功能，使得周身經(jīng)絡(luò)氣血通暢，起塞因塞用之效果。故補(bǔ)腎活血湯由巴戟天、淫羊藿、骨碎補(bǔ)、鹿角膠、生牡蠣、生龍骨、雞血藤、枸杞、黃瓜子九味中藥組成，方以補(bǔ)腎填精、強(qiáng)筋健骨、化瘀止痛生新。方中以四大南藥之一、福建省地道藥材巴戟天為君藥，具有補(bǔ)腎陽、壯筋骨的功效；鹿角膠、淫羊藿、骨碎補(bǔ)強(qiáng)化補(bǔ)腎強(qiáng)筋為為臣藥；佐以生龍骨、生牡蠣益腎精、補(bǔ)骨髓，調(diào)和陰陽；雞血藤、枸杞，補(bǔ)益肝腎，益精養(yǎng)血；使藥以黃瓜子潤腸續(xù)筋、壯骨通絡(luò)。諸藥合用，使肝腎得補(bǔ)，瘀血得祛，標(biāo)本同治。

本研究結(jié)果表明：補(bǔ)腎活血湯能夠有效緩解腎虛血瘀型骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折PKP術(shù)后患者在進(jìn)行靜止、翻身、腰椎屈伸活動、行走、局部按壓等日?；顒忧闆r下的疼痛感，特別是在連續(xù)服用6個月后腰背部疼痛明顯低于對照組。補(bǔ)腎活血湯中諸藥不僅具有調(diào)節(jié)骨重建作用，還能夠改善損傷部位血液循環(huán)、炎性反應(yīng)狀態(tài)，這一觀點也得到現(xiàn)代藥理學(xué)的證實。其中巴戟天多糖能夠提高骨礦物質(zhì)、骨密度、骨鈣素及1，25-二羥基維生素D的含量，同時降低IL-6和TNF-α表達(dá)水平，提高5-HT和VEGF的含量及血清磷的水平[20]，有助于調(diào)控成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞之間動態(tài)平衡關(guān)系；淫羊藿中含有淫羊藿總黃酮，能提高堿性磷酸酶活性，增強(qiáng)成骨細(xì)胞分泌的護(hù)骨素相關(guān)基因的表達(dá)，刺激成骨細(xì)胞增殖，抑制破骨細(xì)胞生成，加速骨重建進(jìn)程，增加骨量，維持骨骼的強(qiáng)度和韌性[21]，同時該方中所用鹿角膠、骨碎補(bǔ)等不僅能抑制破骨細(xì)胞的生成，達(dá)到調(diào)控骨吸收和骨形成的功能[22-23]，還能通過延長凝血酶原時間、活化凝血活酶時間改善全身氣血情況[24]。本研究結(jié)果表明補(bǔ)腎活血湯能夠降低機(jī)體血清IL-6表達(dá)，促進(jìn)機(jī)體生成BGP和PINP，抑制ICTP形成，從而改善機(jī)體促炎性狀態(tài)和骨代謝水平，提高骨密度，達(dá)到強(qiáng)筋壯骨之效。但補(bǔ)腎活血湯究竟是如何發(fā)揮“補(bǔ)益肝腎、活血祛瘀”作用尚不可知。后續(xù)研究會進(jìn)一步開展動物實驗，探索補(bǔ)腎活血湯調(diào)節(jié)骨代謝、增強(qiáng)骨密度的作用機(jī)制，為“補(bǔ)腎祛瘀法”治療OVCF術(shù)后患者提供更多的科學(xué)依據(jù)。