COVID-19疫苗的有效性和安全性的系統(tǒng)評價

邢凱 涂曉燕 劉苗 梁章武 陳江南 李姣姣 江利國 邢富強 姜毅

（武漢大學人民醫(yī)院兒科，湖北武漢 430060）

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情暴發(fā)至今已1年余。雖然COVID-19疫情在我國已經(jīng)得到了有效控制，但全球整體疫情形勢依然嚴峻。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，截至歐洲中部時間2021年2月15日16 : 05，全球累計COVID-19確診病例達到108 579 352例，累計死亡人數(shù)達到2 396 408人[1]。作為全球的重大公共衛(wèi)生事件，COVID-19疫情成為全人類首要的健康威脅，世界政治經(jīng)濟文化也受到巨大沖擊[2-3]。導致COVID-19的嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）是以RNA為遺傳物質(zhì)的β屬冠狀病毒，通過刺突蛋白結(jié)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2進入細胞[4-5]。COVID-19患者的首發(fā)癥狀以發(fā)熱和干咳多見，在多臟器損傷中，肺臟受損最為嚴重[2,5-6]。在疫情控制上，佩戴口罩和保持社交距離已經(jīng)在中國抗擊疫情的實踐中被確認為阻斷病毒傳播最為有效的措施[3,7-9]。在對COVID-19患者的治療上，隔離和對癥支持治療仍占主要地位[5]，而關(guān)于抗病毒藥物和中藥等的療效還需更多證據(jù)的支持[10-11]。由于口罩在國外普及率的低下和治療方案的局限性[12-13]，越來越多的希望被寄托在COVID-19疫苗的開發(fā)上。根據(jù)靶點和技術(shù)的不同，疫苗可以被分為以下幾類：滅活疫苗、重組刺突蛋白疫苗、病毒載體疫苗、RNA疫苗、減毒活疫苗和病毒樣顆粒疫苗等[14-16]。目前，已有數(shù)百項COVID-19候選疫苗的項目在美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫（clinicaltrials.gov）注冊[15,17]，數(shù)種疫苗的3期臨床試驗結(jié)果予以發(fā)表[18-22]。截至2021年1月1日，中、俄、美、英等國家先后批準了本國疫苗在人群中的大規(guī)模接種計劃。本研究通過系統(tǒng)文獻復習及定性分析已發(fā)表的COVID-19疫苗臨床試驗結(jié)果，評估COVID-19疫苗的安全性與有效性。

1 資料與方法

本系統(tǒng)評價遵循《系統(tǒng)評價和Meta分析的首選報告項目（PRISMA）》中的準則完成[23-24]。

1.1 文獻納入標準

文獻納入標準包括：（1）試驗對象為18歲及以上的健康男性或未孕女性；（2）干預措施為接種COVID-19疫苗；（3）試驗類型為隨機、對照、盲法試驗；（4）臨床試驗結(jié)果指標至少包括以下一項或幾項：局部不良反應（疼痛、瘙癢、發(fā)紅、腫脹和硬結(jié)等）、全身不良反應（發(fā)熱、腹瀉、疲勞、惡心/嘔吐等）、末次疫苗接種14 d或28 d后以活病毒中和試驗測得的中和抗體幾何平均滴度（GMT）、血清轉(zhuǎn)化率及其他實驗室檢測指標。

1.2 文獻排除標準

具備以下條件之一的文獻被排除：（1）文獻類型為醫(yī)學新聞、科普文章、非醫(yī)學類論文、綜述、信件、評論、基礎研究、病例報告、會議摘要；（2）無法獲取全文或以中文、英文外的第三種語言發(fā)表的文獻；（3）若兩項研究的受試者存在重疊，則其中之一被排除；（4）若文獻的數(shù)據(jù)被之后發(fā)表的文獻包含在內(nèi)，前者予以排除。

1.3 文獻檢索

對英文數(shù)據(jù)庫PubMed、Embase、Cochrane圖書館和clinicaltrials.gov數(shù)據(jù)庫進行了檢索。檢索的中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)和中國臨床試驗注冊中心。為了保證檢索結(jié)果的全面性，本系統(tǒng)評價運用布爾運算邏輯，采取“主題詞+自由詞”方式進行了檢索。主要檢索詞包括：COVID-19、2019-nCoV、SARS-CoV-2、2019 novel coronavirus、vaccines、vaccination、COVID-19 vaccines、mRNA-1273 vaccine、Ad5-nCoV vaccine、ChAdOx1 COVID-19 vaccine、BNT162 vaccine、controlled clinical trial、randomized controlled trials、controlled clinical trial、random、blind、placebo、trial、Meta等。中文檢索詞包括新型冠狀病毒、新冠肺炎、新型冠狀病毒肺炎、疫苗、試驗、隨機對照試驗、隨機對照研究、隨機對照、隨機、元分析、Meta、薈萃等。

1.4 文獻篩選和資料提取

文獻篩選和資料提取工作由兩位研究者獨立完成。若結(jié)果匯總時出現(xiàn)分歧，由兩位研究者討論處理或交由第3位研究者決定。在數(shù)據(jù)庫中獲得的所有檢索結(jié)果導入NoteExpress（武漢大學圖書館版）軟件中，使用軟件的查重功能機械地去除重復文獻。然后通過閱讀標題和摘要完成初次篩選，通過閱讀全文完成二次篩選。在第二次篩選中，每一篇文獻被剔除的原因均被記錄。所提取數(shù)據(jù)包括：第一作者、疫苗類型、接種劑量、接種間隔時間、受試者人數(shù)及基線特征（種族、性別比例、年齡范圍或平均年齡）、研究設計方案、局部和全身不良反應、實驗室檢查指標，以及基金、贊助商和注冊號等。

1.5 方法學質(zhì)量評價

依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊評估偏倚風險[25-26]。

1.6 統(tǒng)計學分析

本系統(tǒng)評價的主要結(jié)果包括疫苗的安全性和有效性。評估安全性的指標包括局部不良反應（疼痛、瘙癢、紅腫、硬結(jié)等）及全身不良反應（咳嗽、腹瀉、疲倦、發(fā)燒、頭痛、惡心/嘔吐、瘙癢、肌肉疼痛、關(guān)節(jié)痛/不適、厭食等）。評估免疫原性的指標包括GMT、血清轉(zhuǎn)化率、IgG或其他特異性抗體對受體結(jié)合域的反應。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

檢索了截至2020年12月 31日之前發(fā)表的所有相關(guān)文獻，共得到753篇。經(jīng)過篩選后納入13篇[19-22,27-35]進入本系統(tǒng)評價。文獻篩選的具體流程見圖1。

2.2 納入研究的方法學質(zhì)量評價

納入的13項研究[19-22,27-35]均采用了隨機對照的方法，其中10項[21-22,27-32,34-35]實施了雙盲法，2項[20,33]實施了單盲法，1項[19]在不同試驗地點分別使用了單盲法和雙盲法；所有試驗均隱藏了分配方案；9項[19,22,27,29-31,33-35]數(shù)據(jù)不完整或選擇性報告，其中2項[22,29]預印本缺失數(shù)據(jù)較多，其余7項[19,27,30-31,33-35]缺失個別數(shù)據(jù)；9項[19-20,22,29-32,34-35]存在其他類型偏倚，如Keech等[30]在試驗設計中未做病毒中和試驗。總的來講，所納入文獻的偏倚風險較低。見圖2和表1。

2.3 納入研究的基本特征

所納入的13項研究均為隨機、盲法、對照試驗，共涉及滅活疫苗5種[21-22,27-29,34]、重組刺突蛋白疫苗2種[30,32]、RNA疫苗2種[20,31,33]和腺病毒載體疫苗2種[19,35]，疫苗特性、開發(fā)者等信息見表2。有6項研究比較了疫苗單劑量與雙劑量接種的效應[19,27,30-31,33,35]。大部分研究比較了以2周、3周或4周為間隔注射兩劑疫苗的差別。大部分研究也比較了低、中、高不同注射劑量的差別。所有試驗的參與者均為成年人，有5篇文獻報道了疫苗在老年人群體中的結(jié)果[19-20,32-33,35]。所納入研究參與者的基線特征見表3。

圖2 文獻偏倚風險評估

表1 納入研究的方法學質(zhì)量評價

表2 納入研究的試驗設計和開發(fā)者

表3 納入研究的基線特征

2.4 定性分析結(jié)果

2.4.1 疫苗的有效性和安全性 在10項研究中，受試者的28 d血清轉(zhuǎn)化率超過80%[21-22,27-34]；在兩項萬人規(guī)模的臨床試驗中，Polack等[20]報道的RNA疫苗（BNT162b2）取得了95%的有效率，Voysey等[19]報道的腺病毒重組載體疫苗（ChAdOx1 nCoV-19）取得了70.4%的有效率；Zhu等[35]報道的腺病毒重組載體疫苗在受試者中的28 d血清轉(zhuǎn)化率低于60%。見表4。

在6項研究中，志愿者在接種疫苗后的28 d內(nèi)不良反應發(fā)生率低于30%[20-22,27-28,34]；Richmond等[32]報道的重組刺突蛋白疫苗（SCB-2019）和Walsh等[33]報道的RNA疫苗的不良反應率分別為34.7%和39.1%；Mulligan等[31]報道的RNA疫苗（BNT162b1）和Zhu等[35]報道的腺病毒重組載體疫苗的不良反應率分別為52.8%和73.0%；3項研究無法獲取不良反應率[19,29-30]。所有疫苗接種的受試者發(fā)生不良反應事件絕大部分都是輕度到中度，且在接種后24 h內(nèi)可緩解；所有疫苗接種最常見的局部不良反應均為注射部位疼痛或壓痛[19-22,27-35]；疲勞在9項研究中被報道為最常見的系統(tǒng)性不良反應[19-20,22,28-29,31,33-35]。此外，發(fā)熱在2項研究中被報道為最常見的系統(tǒng)性不良反應[21,27]，也有2項研究報道軀體痛為最常見的系統(tǒng)性不良反應[30,32]。見表4。

2.4.2 劑量差異的影響 注射劑量的不同是影響疫苗免疫原性和安全性的重要因素。共有9項研究[21-22,27-29,32-35]發(fā)現(xiàn)接受不同劑量疫苗接種的受試者獲得的GMT和血清轉(zhuǎn)化率存在顯著性差異，其中8項[20-22,28-29,31,34-35]發(fā)現(xiàn)GMT隨著疫苗劑量的增加而增加，4項[22,28-29,32]發(fā)現(xiàn)受試者血清轉(zhuǎn)化率隨疫苗劑量的增加而增加。但隨著接種劑量的加大，不良反應的發(fā)生率也相對增加[22,28-29,32]。因此，當臨床試驗進入Ⅲ期階段，研究者將中等劑量設定為疫苗的標準劑量[19-20]。

2.4.3 年齡差異的影響 有4項研究專門招募了60歲及以上的老年人群，并在結(jié)果中進行了專門的亞組分析。Richmond等[32]報道使用微量中和試驗在老年人組測得的GMT范圍為1 567～3 625，低于18～59歲組的2 510～4 452；而老年人在第1次注射后的全身不良反應發(fā)生率為17%，低于18～59歲組的38%。Xia等[27]也報道老年人組GMT低于18～59歲組，且達到血清轉(zhuǎn)化時間晚于18～59歲組；而老年人在接種后7 d內(nèi)的全身不良反應發(fā)生率為28.6%，低于18～59歲組的41.7%。Polack等[20]和Walsh等[33]兩項研究也報道了相似結(jié)果?？傊啾扔?8～59歲的健康人群，老年人群按照相同的程序接種同種疫苗后，血清中所檢測到的GMT顯著偏低，但相應地老年人群中不良反應發(fā)生率也顯著偏低[20,27,32-33]。

2.4.4 接種程序差異的影響 雖然多項研究設計了不同接種程序的對比，但試驗結(jié)果是復雜的。Zhang等[34]的研究表明，以2周為間隔接種疫苗的受試者獲得了更快的免疫反應，但以4周為間隔接種疫苗的受試者獲得了更強的免疫反應。但Che等[28]在以2周為間隔接種疫苗的受試者中檢測到了更強的免疫反應，Xia等[21]也發(fā)現(xiàn)以2周為間隔接種疫苗的受試者不良反應發(fā)生率低于以4周為間隔接種疫苗的受試者。在6項比較了疫苗的單劑量與雙劑量接種的研究中，4項研究顯示疫苗雙劑量接種比單劑量接種產(chǎn)生更強的免疫反應[19,31,33,35]。

2.4.5 疫苗類型差異的影響 Polack等[20]報道的RNA疫苗（BNT162b2）和Voysey等[19]報道的腺病毒重組載體疫苗（ChAdOx1 nCoV-19）受試者人數(shù)超過10 000人，都采用相對危險度計算有效率，顯示前者有效率為95%[20]，后者有效率為70.4%[19]。其他臨床試驗的設計存在差異，受試者規(guī)模較小，結(jié)局指標也有所不同，其有效率尚無法比較。

表4 疫苗的有效性和安全性

3 討論

本系統(tǒng)評價得出以下結(jié)論：（1）除了Zhu等[35]報道的疫苗外，所有候選疫苗都具有良好的免疫原性和安全性。接種后28 d內(nèi)，受試者血清GMT顯著增加，血清轉(zhuǎn)化率大多大于80%，大部分疫苗的不良反應率低于30%，且以輕到中度為主，24 h內(nèi)緩解。（2）接種后產(chǎn)生的效價和不良反應率與劑量呈正相關(guān)，因此，大部分臨床試驗進入Ⅲ期階段后，選擇了中等劑量作為標準劑量，這可能是對有效性和安全性綜合考慮的結(jié)果。（3）相同條件下，疫苗對60歲以上的老年人的免疫原性較差，但不良反應率也偏低，一種可能的解釋是這與人體的免疫衰老有關(guān)。老年人群對疫苗的耐受性需要繼續(xù)研究。此外，目前尚沒有針對未成年人的臨床試驗結(jié)果發(fā)表。（4）大部分疫苗研究都推薦雙劑量接種，但接種間隔時間需進一步研究。

然而，本系統(tǒng)評價有一定的局限性：（1）缺乏疫苗的長期有效性和安全性的證據(jù)。由于疫苗研發(fā)的急迫性，大部分試驗只隨訪到了接種后28 d，中和性抗體能否長期維持，接種疫苗后是否有遲發(fā)的不良反應，仍需要更長時間的隨訪。（2）為了納入更多最新證據(jù)，本系統(tǒng)評價也將預印本文獻包含在內(nèi)，這些文獻沒有經(jīng)過同行評議，且其中一些數(shù)據(jù)無法獲取。（3）本系統(tǒng)評價只納入了隨機、雙盲、對照試驗，而觀察性研究、回顧性病例分析及早期的動物試驗均被排除在外。如Anderson等[36]實施的一項開放標簽試驗發(fā)現(xiàn)mRNA-1273疫苗在老年人群體具有較好的安全性，Logunov等[37]在非隨機臨床試驗中報道了兩種腺病毒重組載體疫苗制劑（rAd26-S和rAd5-S）在18～60歲健康人群具有較好的安全性和免疫原性。（4）各項臨床試驗的設計存在差異，導致無法對不同類型疫苗的優(yōu)劣進行比較，如Voysey等[19]和Polack等[20]采用相對危險度計算有效率，Keech等[30]未做病毒中和試驗，其余10項研究雖然均完成了病毒中和試驗，但試驗設計方案差異較大[21-22,27-29,31-35]。（5）本系統(tǒng)評價只檢索了中英文文獻，以日文、法文等其他語言發(fā)表的文獻被排除在外。

綜上所述，本系統(tǒng)評價總結(jié)了COVID-19疫苗相關(guān)的臨床試驗結(jié)果，表明大部分疫苗都具有較好的安全性和有效性。這讓我們有理由相信，隨著COVID-19疫苗的廣泛接種，有望控制、終結(jié)COVID-19的全球大流行。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。