妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦臍動脈血流參數(shù)、血清總膽汁酸、甘膽酸與新生兒肺損傷關(guān)系

程佳梨 梁月月 朱 玲

1.浙江省杭州市第九人民醫(yī)院(311225)；2.浙江省紹興市婦幼保健院

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)是妊娠期特有的并發(fā)癥，無皮損皮膚瘙癢是首發(fā)臨床表現(xiàn)，黃疸、血清總膽汁酸升高是主要診斷依據(jù)。有研究發(fā)現(xiàn)ICP的孕婦新生兒肺損傷(ALI)發(fā)生率高達13%，遠遠高于正常孕婦[1]。肺損傷影響了新生兒建立有效的氣體交換，降低血氧含量，易引起一系列并發(fā)癥。臍動脈血流參數(shù)在評估高危妊娠的嚴重程度及預測妊娠結(jié)局具有重要參考價值[2]。甘膽酸(CG)與總膽汁酸(TBA)是診斷ICP的有效指標[3]。本研究分析臍動脈血流參數(shù)及血清CG水平與ICP孕婦新生兒肺損傷的相關(guān)性，探討其預測價值，為ICP孕婦早期臨床干預提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性收集2017年3月—2020年9月本院診治的ICP孕婦臨床資料，孕周35～40周，ICP診斷標準參照相關(guān)指南[4]。排除標準：①多胎妊娠；②妊娠期間應(yīng)用阿司匹林、低分子肝素等影響血液動力學藥物；③合并妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等合并癥。本研究方法經(jīng)院倫理委員會審核通過，納入孕婦均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1臍動脈血流參數(shù)選用飛利浦IU22型超聲診斷儀，探頭頻率3.5MHz。孕婦取仰臥位，超聲探頭確定胎盤位置，取樣容積置于胎盤與臍帶連接處，調(diào)整取樣容積大小2.5mm，血流方向夾角<60°，出現(xiàn)5個穩(wěn)定標準的心動周期頻譜后，測量胎兒臍動脈的搏動指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)及收縮期最大血流速度與舒張末期血流速度比值(S/D)。

1.2.2血清學指標采集孕婦空腹靜脈血離心，酶循環(huán)法檢測TBA及CG水平，試劑盒購于上?？迫A生物工程股份有限公司。

1.3 分組及診斷標準

按是否發(fā)生ALI分為ICP組及ICP+ALI組。參照既往文獻及指南[5-6]診斷ALI：①暫時性呼吸增快癥(TTPN)：根據(jù)出生后24 h內(nèi)特征性臨床表現(xiàn)，排除其他可影響呼吸疾病(如圍生期感染、持續(xù)肺動脈高壓和胎糞吸入綜合征)，且具備以下≥3項診斷為TTPN：發(fā)紺、呼吸頻率>80次/min、呼吸表淺、呼吸暫停、三凹征、肺部濕羅音(出生后2 h)；②新生兒呼吸窘迫綜合征(RDS)：呼吸頻率>80次/min進行性加重，動脈血氧分壓與吸入氧濃度比值<200 mmHg，胸部X線片可見雙肺彌漫浸潤影伴肺水腫改變。

1.4 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 23.0。計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2分析，多因素相關(guān)分析采用二分類logistic分析，預測效能采用ROC曲線分析，計算曲線下面積(AUC)。P<0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

納入研究ICP孕婦113例，發(fā)生ALI 40例(35.4%)，其中包括TTPN 29例(25.7%)，RDS 11例(9.7%)。ICP組73例，年齡(29.4±7.0)歲，孕周(37.2±4.1)周；ICP+ALI組40例，年齡(29.9±8.3)歲，孕周(36.6±4.2)周。TTPN組29例，年齡(29.1±7.9)歲，孕周(37.3±5.7)周；RDS組11例，年齡(30.4±9.8)歲，孕周(36.0±3.2)周。各組年齡及孕周無差異(P>0.05)。

2.2 各組各相關(guān)指標比較

ICP+ALI組重度ICP比例、血清TBA、CG水平，臍動脈血流S/D、RI值均大于ICP組(P<0.001)，兩組臍動脈血流PI值無差異(P>0.05)。在ALI不同類型中，RDS組血清TBA、CG水平及臍動脈RI大于TTPN組(P<0.05)，兩組臍動脈S/D、PI值比較無差異(P>0.05)。見表1。

表1 各組孕婦各相關(guān)指標比較

2.3 ICP孕婦發(fā)生ALI及不同類型因素分析

以是否發(fā)生ALI為因變量行l(wèi)ogistic分析，重度ICP、血清TBA、CG水平、臍動脈RI值是ALI的獨立危險因素(OR>1，P<0.05)；臍動脈S/D值與ALI無相關(guān)性(P>0.05)；以ALI類型中RDS為因變量行l(wèi)ogistic分析，血清TBA、CG水平是RDS的獨立危險因素(OR>1，P<0.05)；重度ICP、臍動脈S/D值、RI值與RDS無相關(guān)性(P>0.05)。見表2。

表2 ICP孕婦發(fā)生ALI及不同類型的多因素分析

2.4 ICP孕婦臍動脈血流參數(shù)及血清CG水平對ALI的預測價值

ROC曲線分析結(jié)果顯示：血清TBA、CG水平對ALI具有預測效能(P<0.001)。以TBA、CG的截斷值及臍動脈血流RI均數(shù)(0.79)為節(jié)點，TBA+RI、CG+RI、TBA+CG對ALI均具有預測效能(P<0.05)。見表3。

表3 臍動脈血流參數(shù)及血清TBA、CG水平預測ALI效能

3 討論

ICP孕婦不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風險遠高于正常孕婦[7]，ALI是不良妊娠結(jié)局之一，嚴重者可能發(fā)生多器官臟器功能衰竭。血清高TBA水平是ICP主要實驗室診斷指標，研究發(fā)現(xiàn)ICP孕婦TBA水平越高，不良妊娠結(jié)局發(fā)生風險越大[8]。一項動物研究發(fā)現(xiàn)ICP孕鼠高TBA血癥對胎鼠肺組織有明顯毒性損傷，導致肺組織發(fā)生嚴重病理改變[9]。TBA能引起肺表而活性物質(zhì)功能障礙及血管內(nèi)皮細胞損傷，使肺血管痙攣，影響新生兒肺功能，且這種改變有TBA濃度依賴性。國內(nèi)有臨床研究證實[10]ICP孕婦肺損傷程度與孕婦TBA水平及胎兒高血清TBA暴露時間呈正相關(guān)。CG是膽酸和甘氨酸結(jié)合而形成的結(jié)合膽酸，ICP患者膽汁排泄障礙會導致CG在外周血循環(huán)堆積。國內(nèi)學者田小飛[11]研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生了ALI的ICP孕婦血清CG濃度明顯高于未發(fā)生ALI孕婦，但該研究未矯正其他因素，亦未分析預測價值。本研究發(fā)現(xiàn)ICP+ALI組孕婦重度ICP比例、血清TBA、CG水平均大于ICP組，RDS組血清TBA、CG水平大于TTPN組，說明孕婦血清CG與TBA可能與ALI及ALI中的RDS有關(guān)；進一步矯正了ICP類型后發(fā)現(xiàn)，血清TBA及CG高水平是ALI及RDS的獨立危險因素，且對ALI具有預測效能，即血清TBA≥67.82μmol/L或血清CG≥35.44μg/mL時，ALI的風險會顯著增高。

臍動脈血流監(jiān)測是產(chǎn)前胎兒監(jiān)護的重要手段之一。ICP患者臍血流S/D值在發(fā)生胎兒窘迫的ICP患者呈現(xiàn)出較高水平[12]，且與新生兒窒息，早產(chǎn)，胎兒宮內(nèi)窘迫，羊水糞染均呈正相關(guān)[13]。關(guān)于臍血流與ALI的關(guān)系研究較少，但仍有學者[14]研究發(fā)現(xiàn)子癇前期孕婦臍動脈異常與肺損傷有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)ICP+ALI組臍動脈血流S/D、RI值大于ICP組，但RDS與TTPN組僅RI值表現(xiàn)出差異；矯正了ICP病情程度、血清TBA、CG水平后發(fā)現(xiàn)，臍動脈RI值是ALI的獨立影響因素，但與ALI的類型無關(guān)，單獨RI值對ALI并無預測價值。但本研究發(fā)現(xiàn)當血清TBA、CG與RI值聯(lián)合可增強預測效能，提高靈敏度及特異性。分析認為：胎兒臍動脈RI值的升高與胎盤血流灌注下降、胎盤功能減退密切相關(guān)，也對胎兒宮內(nèi)缺氧有預測價值，胎兒缺氧的狀態(tài)可以導致炎性細胞因子的失衡，影響了肺表面活性物質(zhì)功能，從而引發(fā)ALI。但該理論尚需大量基礎(chǔ)實驗證實。

綜上所述，ICP孕婦發(fā)生ALI與血清TBA、CG及臍血流參數(shù)均有關(guān)。提示臨床，可將上述指標聯(lián)合分析評估ALI風險。本研究僅為橫斷面研究，具體發(fā)生機制仍需深入研究。