貞芪六君抑癌湯聯(lián)合同步放化療治療Ⅲ～Ⅳ期宮頸癌臨床觀察*

楊露銀 楊忠明 吳志豪

宮頸癌(Cervical cancer)是全球女性第4大癌癥，全球每年新發(fā)病例約50萬，其中80%以上在發(fā)展中國家。中國每年新發(fā)病例達(dá)13.15萬，宮頸癌死亡人數(shù)每年約5.3萬，約占全部女性惡性腫瘤死亡人數(shù)的18.4%[1，2]。因此，宮頸癌是危害我國女性健康與生命的重要疾病。目前針對宮頸癌的治療方式有手術(shù)、化療、放療、靶向治療、免疫治療等[3]，針對不能手術(shù)切除的Ⅲ-Ⅳ期宮頸癌患者而言，放化療仍是主要治療手段。放化療能在一定程度上改善患者的臨床癥狀及預(yù)后，但放化療在產(chǎn)生治療作用的同時也會產(chǎn)生諸多不良反應(yīng)及并發(fā)癥，因此，尋求更為安全有效的治療方式尤為重要。近年來，隨著中醫(yī)藥在宮頸癌防治中的研究與應(yīng)用，越來越多的證據(jù)表明，中醫(yī)藥能有效減輕放化療的不良反應(yīng)，提高治療效果，改善患者的生存及預(yù)后，在宮頸癌的防治中發(fā)揮了重要作用[4]。貞芪六君抑癌湯是我院腫瘤內(nèi)科應(yīng)用于臨床數(shù)十年的經(jīng)驗(yàn)方，能扶正驅(qū)邪、消癥散結(jié)，可用于脾腎虛兼夾熱毒之證。本研究分析了貞芪六君抑癌湯防治Ⅲ～Ⅳ期宮頸癌患者同步放化療所致不良反應(yīng)的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月—2019年1月我院腫瘤內(nèi)科收治的87例Ⅲ～Ⅳ期宮頸癌患者作為研究對象，入組患者年齡范圍：31歲≤年齡≤69歲，平均年齡為(48±5)歲；病程：3個月≤病程≤39個月，平均病程為(21±4)個月；FIGO分期：Ⅲ期患者60例(ⅢA期23例，ⅢB期18例，ⅢC期19例)，Ⅳ期患者27例(ⅣA期17例，ⅣB期10例)；病理組織類型：鱗癌63例，腺癌12例，腺鱗癌12例。所選87例患者依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組44例，對照組43例。2組患者在年齡、病程、FIGO分期及病理組織類型等方面對比無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較 (例，

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ～Ⅳ期宮頸癌的診斷及分期參照第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》[5]，其臨床表現(xiàn)伴或不伴有陰道排液增多或伴有臭味，在婦科檢查或性生活后出現(xiàn)接觸性出血。婦科檢查可見子宮頸或光滑或僅局部紅斑、白色或子宮頸糜爛樣表現(xiàn)。所有患者均經(jīng)病理活檢確診。中醫(yī)方面參考《中醫(yī)婦科學(xué)》(全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材第9版)辨證屬于脾腎虛兼有熱毒證，臨床表現(xiàn)為腹中結(jié)塊，固定難移，帶下增多，色黃或五色雜下，伴或不伴經(jīng)期延長或提前，經(jīng)血量多，胸脘痞悶，腰腹疼痛或酸軟，耳鳴頭暈，面色不澤，食納欠佳，舌暗，脈弦或滑數(shù)[6]。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》中宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)且FIGO分期為Ⅲ～Ⅳ期的患者；②中醫(yī)辨證為脾腎虛兼有熱毒證；③卡氏評分大于60分；④預(yù)計生存時間大于6個月；⑤經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)并取得患者的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神異常不能配合者；②因藥物過敏而不能完成治療者；③合并有其他惡性腫瘤的患者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法2組患者的基礎(chǔ)護(hù)理及治療方案一致。對照組：采用同步放化療的治療方案，即在進(jìn)行盆腔體外照射的同時運(yùn)用鉑類藥物單藥化療。盆腔體外照射方案：采用60Co外照射，在IMRT放療CT模擬定位后進(jìn)行盆腔體外照射，每周5次，每次1.8～2.0 Gy，連續(xù)照射5～6周，累計總劑量45～60 Gy。DDP單藥化療(順鉑注射液，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040813)化療劑量：20～40 mg/m2靜脈滴注，每周給藥1次，與放療同期進(jìn)行，共用6周。觀察組：在與對照組放化療方案一致的基礎(chǔ)上，加用貞芪六君抑癌湯，其藥物組成為：女貞子20 g，黃芪30 g，人參15 g，白術(shù)15 g，茯苓12 g，陳皮12 g，法半夏12 g，淫羊藿9 g，半邊蓮10 g，白花蛇舌草12 g，山楂12 g，冬凌草9 g，甘草6 g。上述藥材由西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院中藥房提供并代煎為中藥顆粒劑(規(guī)格：20 g/1袋)?；颊咴诮邮芊暖煹?天開始服用中藥(服用方式：開水沖服，每天3次，1次1袋)，連續(xù)服用6周。對癥處理：治療期間每周復(fù)查1次血常規(guī)和肝腎功能。當(dāng)白細(xì)胞計數(shù)<3.0×109/L,中性粒細(xì)胞絕對值<1.6×109/L時，予以重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療；血小板低于75×109/L時，予以重組白介素-II治療；血紅蛋白<80 g/L時，予以促紅生成素治療。

1.4.2 觀察指標(biāo)不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要監(jiān)測的不良反應(yīng)包括：胃腸道反應(yīng)，骨髓抑制，肝腎功能損害。不良反應(yīng)分級：①胃腸道反應(yīng)：0度：無胃腸道反應(yīng)；Ⅰ度：僅有惡心，無嘔吐；Ⅱ度：惡心伴有暫時性嘔吐，無需止吐藥；Ⅲ度：惡心伴有嘔吐,需給止吐藥；Ⅳ度：嘔吐難以控制。②骨髓抑制：0度：白細(xì)胞計數(shù)(WBC)>4.0×109/L，血紅蛋白(HGB)≥110 g/L,血小板(PLT)>100×109/L；I度:WBC:(3.0～3.9)×109/L，HGB:95～109 g/L,PLT:(75～99)×109/L；II度:WBC：(2.0～2.9)×109/L,HGB:80～94 g/L,PLT:(50～74)×109/L；Ⅲ度:WBC:(1.0～1.9)×109/L,HGB:65～79 g/L,PLT:(25～49)×109/L；Ⅳ度：WBC<1.0×109/L,HGB<65 g/L,PLT<25×109/L。③肝腎功能損害：肝功能：0度：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)：7～40 U/L；Ⅰ度：ALT:41～120 U/L；Ⅱ度：ALT：121～200 U/L;Ⅲ度：ALT：201～800 U/L；Ⅳ度：ALT>801 U/L。腎功能：0度：肌酐(CREA)：45～84 μmol/L；Ⅰ度：CREA:85～126 μmol/L；Ⅱ度：CREA：127～252 μmol/L;Ⅲ度：CREA：253～504 μmol/L；Ⅳ度：CREA>504 μmol/L。治療結(jié)束后4周對患者的近期臨床療效進(jìn)行評價，依照雙徑測量法進(jìn)行實(shí)體瘤的療效評價[7，8]。完全緩解(CR)： 所有病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解(PR)：所有基線目標(biāo)病灶最大兩個垂直徑乘積之總和減少50%以上，至少維持4周；穩(wěn)定(SD): 所有基線目標(biāo)病灶最大兩個垂直徑乘積之總和減少<25%，或增大<25%，無新病灶出現(xiàn)；進(jìn)展(PD): 所有基線目標(biāo)病灶兩徑乘積增大>25%，或出現(xiàn)新病灶?？傆行蕿椋?CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.4.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用 SPSS 23.0統(tǒng)計分析軟件分析數(shù)據(jù)，其中計量資料運(yùn)用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料運(yùn)用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P<0.05時，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況對比觀察組與對照組胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率分別為50.00%(22/44)、72.09%(31/43)；骨髓抑制方面，觀察組與對照組骨髓抑制發(fā)生率分別為38.64%(17/44)、69.77%(30/43)，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組與對照組肝功能損害的發(fā)生率分別為34.09%(15/44)、62.79%(27/43)，腎功能損害發(fā)生率分別為36.36%(16/44)、65.12%(28/43)，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2、表3。

表2 2組患者胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制發(fā)生情況對比

表3 2組患者肝腎功損害發(fā)生情況對比

2.2 2組患者近期療效對比觀察組與對照組總有效率分別為88.64%(39/44)、62.79%(27/43)，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.05。見表4。

表4 2組患者近期療效對比 (例，%)

3 討論

對于不能手術(shù)切除的Ⅲ～Ⅳ期宮頸癌患者而言，放化療能夠緩解患者的病情，改善預(yù)后，是有效的治療手段。同步放化療作為臨床較為常用的治療方式，放療和化療的同時進(jìn)行能夠有效控制病情，減低腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，但是由于化療藥物劑量及射線同時蓄積，容易產(chǎn)生不良反應(yīng)，因此選擇合理的放化療方案并最大程度減輕其毒副反應(yīng)尤為重要。近年來，隨著中醫(yī)藥在宮頸癌治療中的應(yīng)用不斷增加，越來越多的證據(jù)表明中醫(yī)藥在改善宮頸癌患者的臨床癥狀，減輕放化療毒副反應(yīng)及增強(qiáng)療效方面發(fā)揮了重要的作用。

在中醫(yī)理論體系內(nèi)，宮頸癌歸屬于中醫(yī)“癥瘕”“五色帶”“崩漏”等范疇，病位在胞宮，其病機(jī)主要為正氣不足，邪毒內(nèi)結(jié)。由于病程較長，正氣不足，氣、血、痰、濕、熱毒等相互影響，故多相互兼夾而又有所偏重，因此在治療時需以扶正為主，兼顧邪實(shí)的多少予以行氣活血、化痰除濕、消癥散結(jié)、清熱解毒等。貞芪六君抑癌湯是西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科在臨床治療癌病過程中應(yīng)用較多的經(jīng)驗(yàn)方，其組方以六君子湯為基礎(chǔ)方，加減運(yùn)用現(xiàn)代藥理學(xué)研究所證實(shí)具有抗腫瘤活性藥物而成。已有研究表明，六君子湯在腫瘤臨床應(yīng)用較為廣泛，可以使腫瘤相關(guān)癥狀得到明顯緩解或者消除, 緩解放化療所致的胃腸道反應(yīng), 減輕骨髓抑制作用，增強(qiáng)免疫功能，發(fā)揮巨噬細(xì)胞的吞噬功能，同時可以對腫瘤生長進(jìn)行抑制，使患者的生活質(zhì)量得到明顯提高[9，10]。貞芪六君抑癌湯在六君子湯的基礎(chǔ)上增加了女貞子、黃芪、淫羊藿、半邊蓮、白花蛇舌草、山楂、冬凌草具有抗腫瘤、增強(qiáng)免疫力作用等的藥物，在臨床應(yīng)用中取得了較好的療效。該方以女貞子、黃芪、人參為君藥，女貞子能滋補(bǔ)肝腎，黃芪能補(bǔ)氣升陽、益氣固表，人參能大補(bǔ)元?dú)?，三藥合用能補(bǔ)益脾腎、扶助正氣。法半夏具有燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)的功效，與陳皮配伍，能扶正祛痰，緩解惡心嘔吐等癥狀，白術(shù)、茯苓能健脾、燥濕利水，上述四藥合用能健脾除濕，緩解放化療所致的胃腸道反應(yīng)；半邊蓮、白花蛇舌草、冬凌草為清溫解毒藥，能夠清熱解毒、破瘀消癥。中藥現(xiàn)代化研究也表明，白花蛇舌草能夠提高人體免疫力，半邊蓮及冬凌草有一定的抑癌作用[11-13]；淫羊藿走肝腎二經(jīng)，是補(bǔ)命門、益精氣、強(qiáng)筋骨、補(bǔ)腎壯陽之藥，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)其主要含淫羊藿甙，能增強(qiáng)免疫力，改善代謝及抗腫瘤[14]；山楂能助消化，增進(jìn)食欲，改善患者消化功能[15]；甘草在調(diào)和諸藥的同時亦能扶正、抗腫瘤[16]。全方共奏補(bǔ)益脾腎、清熱解毒、消癥散結(jié)之功。已有研究顯示該方能有效改善癌癥患者的生活質(zhì)量，減輕放化療所致不良反應(yīng)，提高免疫功能[17]。而在本研究中，亦證實(shí)了該方在Ⅲ～Ⅳ期宮頸癌患者中的應(yīng)用能減輕放化療所致不良反應(yīng)，提高治療效果，但長期療效仍需進(jìn)一步追蹤隨訪，其作用機(jī)制也需行體外試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，由于本方含有多種抗腫瘤活性藥物, 能夠發(fā)揮多靶點(diǎn)抗腫瘤作用，在臨床應(yīng)用中配合放化療能有效減輕放化療所致不良反應(yīng)，提高臨床療效，值得臨床應(yīng)用推廣。