水浴法治療銀屑病機(jī)制研究進(jìn)展

時(shí)悅，郭順，李斌，譚城

（1.江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437）

銀屑病是一種病因不明，以皮膚紅斑鱗屑為臨床表現(xiàn)的慢性炎性疾病，可累及多系統(tǒng)。發(fā)病率1%～2%，嚴(yán)重影響患者健康和生活質(zhì)量。該病目前的治療方法包括：外用糖皮質(zhì)激素、維A酸、維生素D3衍生物以及系統(tǒng)應(yīng)用甲氨喋呤、阿維A、雷公藤、環(huán)孢素等，以窄譜中波紫外線（NB-UVB）光療為代表的物理療法也發(fā)揮重要作用，而T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫為靶點(diǎn)的生物治療是該病治療的另一個(gè)方向，但上述療法都有一定不良反應(yīng)，且容易復(fù)發(fā)[1]。隨著社會(huì)對(duì)健康和預(yù)防醫(yī)學(xué)的日益重視，水浴法作為對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的補(bǔ)充，因不良反應(yīng)少，簡(jiǎn)便易行，價(jià)格低廉，逐漸得到皮膚科的重視。

水浴法是一種古老的療法，《素問·五常政大論》早有“虛則補(bǔ)之，藥以祛之，食以隨之，行水漬之”的記載。《本草綱目》中提到溫泉多作外用沐浴，主治“諸風(fēng)筋骨攣縮，及肌皮頑痹，手足不遂，疥癬諸疾在皮膚骨節(jié)間者”。14世紀(jì)時(shí)，比利時(shí)人開始用溫泉水治療疾病。19世紀(jì)末20世紀(jì)初，美國科學(xué)家討論了水浴對(duì)治療銀屑病等皮膚疾患的重要性?，F(xiàn)代的水浴法包括溫泉水浴療、海水浴療、日光浴療和魚療等，已廣泛運(yùn)用于銀屑病等皮膚病的輔助治療中，且在近年來的臨床研究中積累了高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但由于水浴中成分復(fù)雜，對(duì)其起效機(jī)制存在多種解釋，需要進(jìn)一步歸納總結(jié)，尋找有潛力的方向深入探索。

1 水浴法治療銀屑病療效確切

法國雅漾溫泉水浴中心開展了一項(xiàng)包含4 887例銀屑病患者的的觀察性研究，患者接受有潤膚、抗炎、鎮(zhèn)靜作用的32℃溫泉水水浴20 min/d，輔以雅漾水淋浴、濕敷、飲用，每周治療6 d，連續(xù)治療3周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后第18天54.4%患者銀屑病皮損面積與嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評(píng)分較治療前顯著下降（6.3±5.7 vs.2.9±3.2，P＜0.000 1），且紅斑、浸潤、鱗屑等癥狀也得到顯著改善，發(fā)生率分別下降了25%、49%和44%。隨訪2年后，PASI評(píng)分仍低于治療前（6.5±5.7 vs.5.7±5.2，P＜0.000 1），且期間未報(bào)告不良反應(yīng)。這是第1個(gè)基于水浴法治療銀屑病等皮膚病的大型觀察研究，證明雅漾溫泉水浴法對(duì)銀屑病皮損改善有較好的近期和遠(yuǎn)期療效[2]。同樣是雅漾溫泉水治療銀屑病的研究，經(jīng)過溫泉水浴治療3周后，問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)無論是成年或者兒童患者皮膚相關(guān)生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）顯著改善[3]。

一項(xiàng)基于143例的多中心隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)水浴法序貫UVB療法治療中重度銀屑病有增效作用，本研究納入了PASI＞10和/或皮損面積＞15%的穩(wěn)定期銀屑病患者，隨機(jī)分組后，接受20 min 37℃溫泉水浴后10 min內(nèi)UVB治療（n=79），或單獨(dú)UVB治療（n=64），患者每周接受3次治療，療程至多6周。結(jié)果顯示接受序貫治療的患者達(dá)到PASI50的比例明顯高于單獨(dú)接受UVB治療者（73%vs.50%，P=0.01），且受益持續(xù)至 3 個(gè)月[4]。

我國溫泉水資源豐富，再加之以藥浴為代表的中醫(yī)外治法在皮膚病中的應(yīng)用，溫泉浴這種天然的藥浴在我國治療銀屑病的系統(tǒng)臨床報(bào)道可追溯到1981年，研究觀察發(fā)現(xiàn)臨沂溫泉水治療銀屑病不良反應(yīng)少，能減輕紅斑等癥狀[5]。近年來，有學(xué)者將水浴法與積雪苷、NB-UVB、卡泊三醇等聯(lián)合應(yīng)用，也顯示出了協(xié)同增效的作用[6-7]。

綜上所述，水浴法治療銀屑病安全有效，不僅可改善患者紅斑、鱗屑等癥狀，降低PASI評(píng)分，還能改善患者生活質(zhì)量，與常規(guī)治療聯(lián)合有協(xié)同增效作用。水浴法是一種經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便、可靠的輔助療法，值得皮膚科推廣和深入研究。

2 水浴中的有效成分

水浴中的成分十分復(fù)雜，除水之外，主要為無機(jī)礦物質(zhì)和微生物兩大類，同時(shí)溫泉等水浴也是一種熱源，對(duì)人體有溫?zé)嶙饔?。這種局部溫?zé)嵬庵畏ㄓ懈纳蒲h(huán)，促進(jìn)表皮細(xì)胞，改善皮膚屏障功能，調(diào)節(jié)表皮微環(huán)境，用于多種皮膚病的治療。

研究發(fā)現(xiàn)水浴中的礦物質(zhì)元素含量豐富，這些無機(jī)鹽離子有抗皮膚氧化、抗炎、修復(fù)皮膚屏障、抗角化等多種作用，如鋅離子可通過保護(hù)硫醇化物，增強(qiáng)溶酶體膜和線粒體的穩(wěn)定性，從而增強(qiáng)表皮成纖維細(xì)胞的超氧化物歧化酶活性以及對(duì)UVB的耐受[8]，同時(shí)有助于膠原蛋白的合成[9]。另外，溫泉水中含量豐富的硫化物有抑制細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）-2）、干擾素（IFN）-γ 的產(chǎn)生和釋放。硫化氫（H2S）可刺激皮膚末梢感受器，激活機(jī)體的紅細(xì)胞免疫系統(tǒng)等作用，發(fā)揮抗炎、抗氧化、改善癥狀等作用[10]。除此之外，水浴中還有豐富的鎂離子、鈉離子、鉀離子、溴化物等成分，研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)表皮細(xì)胞同樣有保護(hù)和調(diào)節(jié)作用，見表1。

表1 溫泉水中無機(jī)鹽成分的藥理學(xué)作用

微生物在水浴中含量豐富，尤其是天然溫泉水中，近年來隨著研究的深入，逐漸認(rèn)識(shí)到這些微生物群在皮膚病的治療中發(fā)揮著重要作用。首先，有研究發(fā)現(xiàn)在銀屑病患者的皮損中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了菌群失調(diào)，通過干預(yù)菌群可改善患者皮損狀態(tài)[11]，早在上世紀(jì)就有研究證實(shí)以鏈球菌為代表的細(xì)菌是銀屑病發(fā)病的因素之一[12]，且認(rèn)為該病是鏈球菌誘導(dǎo)的T細(xì)胞免疫反應(yīng)[13]。雖然截至目前尚沒有證實(shí)細(xì)菌與銀屑病發(fā)病的直接關(guān)系，但皮膚的微生物組改變與銀屑病發(fā)生發(fā)展有相關(guān)性。天然溫泉水中的微生物包括酵母菌、變形桿菌、棒狀菌、球菌、分枝桿菌，多數(shù)屬于條件致病菌[14]，見圖1。通過溫泉水浴治療可調(diào)節(jié)皮膚菌群，增加皮膚菌屬的多樣性，從而影響皮膚微環(huán)境，發(fā)揮治療作用。

圖1 拉羅什波賽溫泉水中鑒定出微生物含量[18]

3 溫泉水治療銀屑病的機(jī)制

3.1 物理學(xué)機(jī)制 物理學(xué)作用是水浴法起效的機(jī)制之一，主要包括清潔作用和溫?zé)嶙饔谩Ｋ】蓹C(jī)械清洗皮膚，去除皮損表面的鱗屑，減少日光照射的屏障作用。溫泉浴、日光浴等水浴法的溫?zé)嵝?yīng)還可擴(kuò)張皮膚毛細(xì)血管，加速血流，改善微循環(huán)，有效消除沉積于皮膚中的免疫復(fù)合物。

3.2 微生物調(diào)節(jié)機(jī)制 皮膚是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，微生物的種類和宿主之間的相互作用維持其穩(wěn)定性[19]。屬放線菌門（如黃桿菌）、厚壁菌門（如金葡菌）和變形菌門（如棒狀桿菌）的微生物構(gòu)成皮膚細(xì)菌的主要菌群。銀屑病患者皮膚棒狀桿菌和金葡菌均較正常皮膚豐富，但PASI評(píng)分的高低與皮膚棒狀桿菌/金葡菌的比例呈正相關(guān)。水浴法治療后，患者PASI評(píng)分降低，且皮膚棒狀桿菌增加，金葡菌減少，棒狀桿菌/金葡菌比例增高，筆者認(rèn)為水浴后PASI評(píng)分的改善與這2種細(xì)菌的變化有相關(guān)性。由于多數(shù)棒狀桿菌是親脂性的，猜測(cè)水浴法可通過保護(hù)皮膚屏障功能，增加皮膚脂質(zhì)的含量改善皮損，有待后續(xù)進(jìn)一步研究[18]。

銀屑病皮損中的角蛋白非常豐富，而黃桿菌的角蛋白酶系統(tǒng)可清除銀屑病皮損中的角蛋白，有利于皮損恢復(fù)。研究表明，銀屑病皮損處未檢測(cè)到黃桿菌，常規(guī)治療后皮損和非皮損處的黃桿菌均顯著增長(zhǎng)。然而，用含無菌過濾熱療水的潤膚劑治療3個(gè)月后，患者皮損中黃桿菌也出現(xiàn)了類似的增長(zhǎng)。提示水浴法對(duì)皮膚微生物有間接調(diào)節(jié)作用[20]。

水浴中的某些非致病微生物證實(shí)有免疫調(diào)節(jié)作用。研究表明，雅漾溫泉水中分離出一種奈瑟氏菌科的非孢子形成菌，其體外培養(yǎng)后獲得的有機(jī)物質(zhì)——I-modulia，可調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)和角質(zhì)細(xì)胞炎性反應(yīng)[21]。拉羅歇-波塞溫泉水中一種耐瑟氏菌科的革蘭氏陰性需氧菌——線狀透明顫菌的裂解物，可通過活化皮膚調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，調(diào)節(jié)皮膚局部免疫。

綜上所述，水浴法可促進(jìn)某些細(xì)菌的新陳代謝，通過維持皮膚表面細(xì)菌的微生態(tài)平衡，起到對(duì)銀屑病的治療作用。

3.3 免疫調(diào)節(jié)機(jī)制 目前普遍認(rèn)為銀屑病是T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫相關(guān)疾病。角質(zhì)形成細(xì)胞、免疫細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）和細(xì)胞因子（S100、CCL20）、CXCL8等共同參與了該病的發(fā)病[22]。

Tsoureli-Nikita等[23]招募了10例對(duì)稱型銀屑病患者，左右臂分別用蒸餾水和溫泉水規(guī)范治療4周后，左臂PASI評(píng)分下降50.5%，右臂PASI評(píng)分下降85.9%。免疫組化發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，右臂皮損表皮CD4+T、CD8+T和CD1α朗格漢斯細(xì)胞計(jì)數(shù)和角質(zhì)形成細(xì)胞中細(xì)胞間黏附分子（ICAM）-1、IL-8的表達(dá)降低，真皮CD4+T、CD8+T減少。由此可見，水浴可抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞異常分化。

Lee等[24]以Toll樣受體誘導(dǎo)的HaCaT細(xì)胞株為觀察對(duì)象，經(jīng)溫泉水干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，溫泉水減少了HaCaT細(xì)胞株促炎性細(xì)胞因子的釋放，如IL-6，IL-8，IL-1α，TNF-α 和 GM-CSF。并能抑制 CD4+T 細(xì)胞向Th1，Th2和Th17細(xì)胞的分化。

Lee等[25]以咪喹莫特誘導(dǎo)小鼠皮膚銀屑病模型為觀察對(duì)象，分別用海云臺(tái)溫泉水和蒸餾水浸泡，發(fā)現(xiàn)溫泉水浸泡后的小鼠皮膚紅斑鱗屑明顯減少，皮膚IL-17A、IL-23和血清IL-4、IL-5水平顯著降低。說明水浴通過抑制IL-17A、IL-23等的表達(dá)發(fā)揮銀屑病的治療作用。

其他實(shí)驗(yàn)還證實(shí)，溫泉水浴治療銀屑病的機(jī)制是抑制NF-κB信號(hào)通路，降低TNF-α誘導(dǎo)的黏附分子（E-選擇素和ICAM-1細(xì)胞間黏附分子）的表達(dá)；減少表皮的朗格漢斯細(xì)胞而抑制淋巴細(xì)胞增殖；抑制肥大細(xì)胞釋放嗜堿性粒細(xì)胞和組胺；調(diào)節(jié)外周血T4/T8比值等。

3.4 神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制 阿片肽是一類在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)激素，共分3大類：內(nèi)啡肽、腦啡肽、強(qiáng)啡肽。研究發(fā)現(xiàn)，水浴治療后，銀屑病患者血漿內(nèi)β-內(nèi)啡肽水平增高。β-內(nèi)啡肽在精神應(yīng)激中扮演著重要的角色，尤其是疼痛的內(nèi)源性感知，調(diào)節(jié)和介導(dǎo)麻醉效應(yīng)，且在皮膚淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的疾病中，可部分通過IL-10的免疫抑制效應(yīng)來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的活性。在UV、熱等刺激下，角質(zhì)形成細(xì)胞能產(chǎn)生前-阿片黑色皮質(zhì)素（內(nèi)啡肽的常見前體）。由此認(rèn)為，水浴后皮膚能釋放大量的阿片肽，調(diào)節(jié)患者疼痛閾值，且能調(diào)節(jié)皮膚免疫微環(huán)境[26]。

3.5 血液流變學(xué)機(jī)制 微血管生成異常在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，而血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）可能是導(dǎo)致血管變化的原因。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，溫泉水可顯著減少擴(kuò)張血管的面積和百分比。Chiarini等[27]的實(shí)驗(yàn)顯示，溫泉水干擾銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞同種型VEGF-A的表達(dá)和分泌，從而減少VEGF-A所介導(dǎo)的血管生成、血管通透性和趨化作用。

國內(nèi)試驗(yàn)通過測(cè)定銀屑病患者水浴治療前后的血液流變學(xué)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)：血漿黏度、全血還原黏度、血球壓積無明顯改變，表明其對(duì)血液濃度無明顯影響；而全血黏度、血沉、K值下降，紅細(xì)胞、血小板電泳時(shí)間加快（P＜0.01），分析水浴法主要是影響了紅細(xì)胞的聚集性[28]。

銀屑病患者代謝綜合征發(fā)生率增加，水浴治療能降低患者高脂血癥的發(fā)生率（從28.4%降至3.1%），亦有文獻(xiàn)報(bào)告，水浴可降低血脂。臨床上，高血脂癥有血液高黏滯的傾向，患病嚴(yán)重程度與血黏度呈正相關(guān)，溫泉浴可有效降低血液中的三酰甘油和膽固醇等血液指標(biāo)。

4 總結(jié)與展望

多項(xiàng)研究報(bào)道，國內(nèi)以湯山溫泉為首（其他如：湯崗子溫泉、臨沂溫泉、咸寧溫泉、五龍背溫泉）的溫泉療法在治療銀屑病時(shí)顯示出顯著療效。湯山溫泉位于南京市江寧區(qū)，常年水溫60～65℃，含30多種礦物質(zhì)和微量元素。在銀屑病安全且有效的治療手段捉襟見肘的情況下，水浴法，特別是溫泉療法作為其補(bǔ)充和輔助，顯示出大好前景，但這些溫泉水因地域而存在成分上的差異，其藥理機(jī)制、臨床療效及安全性也不盡相同，因此在研究和臨床應(yīng)用中更需要注意“因地制宜”。

水浴法治療銀屑病機(jī)制復(fù)雜，有綜合調(diào)節(jié)作用，通過多種途徑改善銀屑病患者臨床癥狀和皮損。近年來，以免疫因子為靶點(diǎn)的治療在銀屑病中取得了卓越療效。水浴療法通過復(fù)雜的機(jī)制改善了患者PASI評(píng)分，但不難發(fā)現(xiàn)，無論是物理學(xué)作用、微生物調(diào)節(jié)作用，還是改變血流動(dòng)力學(xué)、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌因子等途徑，最終都與調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫有關(guān)。因此，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞免疫可能是水浴法治療銀屑病的主要機(jī)制，值得進(jìn)一步研究。