高尿酸血癥和痛風(fēng)患者用藥有講究

□天津市第一中心醫(yī)院 王 琤

痛風(fēng)是由于人體嘌呤代謝紊亂，尿酸排泄不足造成的代謝性疾病。高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)生的基礎(chǔ)，不是痛風(fēng)發(fā)作的唯一條件。痛風(fēng)可并發(fā)腎臟病變，嚴(yán)重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞、腎功能損害，常伴發(fā)高脂血癥、高血壓病、糖尿病、動(dòng)脈硬化及冠心病等。長期高尿酸血癥導(dǎo)致的單鈉尿酸鹽在關(guān)節(jié)腔等軟組織間隙沉積。在一定條件下，單鈉尿酸鹽形成具有特定形態(tài)結(jié)構(gòu)的晶體，與關(guān)節(jié)腔固有組織和免疫細(xì)胞相互作用，促使其釋放大量促炎因子及趨化因子，并募集單核/巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞進(jìn)入關(guān)節(jié)腔，進(jìn)一步加重炎癥，此即為痛風(fēng)急性發(fā)作。

痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)，強(qiáng)烈建議將秋水仙堿、非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素（口服、關(guān)節(jié)內(nèi)或肌肉注射給藥）作為首選藥物。當(dāng)選擇秋水仙堿時(shí)，應(yīng)盡早選擇低劑量秋水仙堿進(jìn)行治療，而非高劑量。與大劑量用藥相比，小劑量秋水仙堿治療痛風(fēng)同樣有效，且不良反應(yīng)明顯減少。推薦急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)，秋水仙堿首劑1毫克，1小時(shí)后追加0.5毫克，12小時(shí)后改為每天一次或每天二次服用0.5毫克。骨髓造血功能低下、妊娠婦女、哺乳期婦女禁用。正在服用他汀類降脂藥物的患者慎用，因?yàn)榍锼蓧A和他汀類降脂藥物均有肌肉毒性。秋水仙堿和辛伐他汀、阿托伐他汀都需要CYP3A4酶代謝。正在服用P-糖蛋白或者CYP3A4酶抑制劑的患者慎用，例如：克拉霉素、地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平、環(huán)孢素等。血尿酸水平波動(dòng)易誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作，對(duì)于痛風(fēng)患者，在服用降尿酸藥時(shí)預(yù)防使用秋水仙堿至少要服用3～6個(gè)月，用法用量為0.5～1.0毫克/日。對(duì)有消化道出血風(fēng)險(xiǎn)或需長期使用小劑量阿司匹林患者，建議優(yōu)先考慮選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑——依托考西、塞來昔布。痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)，依托考昔治療2～5天時(shí)疼痛緩解程度與非選擇性非甾體抗炎藥（如雙氯芬酸）相當(dāng)，但胃腸道不良反應(yīng)和頭暈的發(fā)生率明顯減低。需長期服用小劑量阿司匹林的痛風(fēng)患者，建議優(yōu)先考慮塞來昔布與阿司匹林聯(lián)用。

對(duì)于無法接受口服劑型藥物的患者，推薦使用糖皮質(zhì)激素（肌肉、靜脈或關(guān)節(jié)內(nèi)注射）。糖皮質(zhì)激素的鎮(zhèn)痛效果在痛風(fēng)急性發(fā)作期，與非甾體抗炎藥相似，能更好地緩解關(guān)節(jié)活動(dòng)痛。歐美指南多推薦糖皮質(zhì)激素作為一線抗炎鎮(zhèn)痛藥物，基于防止激素濫用及反復(fù)使用增加痛風(fēng)史發(fā)生率的考慮，我國推薦糖皮質(zhì)激素為二線鎮(zhèn)痛藥物。當(dāng)痛風(fēng)急性發(fā)作累及多關(guān)節(jié)、大關(guān)節(jié)或合并全身癥狀時(shí)，建議每千克體重口服強(qiáng)的松0.5毫克/天，3～5天停藥；其他激素，如地塞米松、倍他米松的用法按照等效抗炎劑量交換；當(dāng)痛風(fēng)急性發(fā)作累及1～2個(gè)大關(guān)節(jié)時(shí)，建議有條件者可抽吸關(guān)節(jié)液后，行關(guān)節(jié)腔糖皮質(zhì)激素治療。

對(duì)于首次痛風(fēng)發(fā)作的痛風(fēng)患者，可以不啟動(dòng)降尿酸治療。痛風(fēng)發(fā)作每年大于兩次；痛風(fēng)患者有一個(gè)或多個(gè)皮下痛風(fēng)石；有證據(jù)表明存在痛風(fēng)引起的任何形式的影像學(xué)損傷；具有以上任一特征的痛風(fēng)患者應(yīng)起始降尿酸治療。伴有中度至重度慢性腎?。–KD＞3期）、血尿酸＞535.5微摩爾/升或尿石癥的患者，必須起始降尿酸治療。對(duì)于經(jīng)歷過多于一次痛風(fēng)急性發(fā)作，但并不頻繁（＜2次/年）的患者，也可以起始降尿酸治療。

痛風(fēng)急性發(fā)作完全緩解后2～4周開始降尿酸藥物治療。痛風(fēng)患者的一線降尿酸藥物為：別嘌醇、非布司他或苯溴馬?。粺o癥狀高尿酸血癥患者一線降尿酸藥物為：別嘌醇或苯溴馬隆。但選擇別嘌醇時(shí)一定要注意：研究結(jié)果顯示，漢族人HLA-B*5801基因檢測(cè)攜帶者高達(dá)10%～20%。中國人使用別嘌醇前進(jìn)行HLA-B*5801基因檢測(cè)，陽性者禁用！HLA-B*5801基因陽性是別嘌醇引起致死性剝脫性皮炎的重要危險(xiǎn)因素。

無癥狀高尿酸血癥患者血尿酸水平≥540微摩爾/升；或血尿酸水平≥480微摩爾/升，且有高血壓、脂代謝異常、糖尿病、肥胖、腦卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性腎石病、腎功能損害(≥CKD2期)合并癥的患者應(yīng)該起始降尿酸治療。

在中、重度慢性腎病患者中（CKD＞3期），首選別嘌醇和非布司他進(jìn)行藥物治療。培戈洛酶不作為一線用藥。建議低劑量起始，隨后逐步滴定：別嘌醇起始劑量＜100毫克/天（對(duì)于CKD＞3期患者，劑量應(yīng)更低）；非布司他起始劑量＜40毫克/天；同時(shí)選擇藥物如秋水仙堿、非甾體抗炎藥、強(qiáng)的松或潑尼松龍進(jìn)行抗炎預(yù)防性治療。持續(xù)同時(shí)進(jìn)行抗炎預(yù)防治療應(yīng)為3～6個(gè)月，不能夠少于3個(gè)月，如果患者繼續(xù)出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作，需持續(xù)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估以及抗炎預(yù)防治療。

對(duì)于所有接受降尿酸藥物治療治療的患者，強(qiáng)烈推薦采取達(dá)標(biāo)治療策略，即依據(jù)連續(xù)測(cè)定的尿酸水平滴定降尿酸藥物治療用藥劑量，以實(shí)現(xiàn)尿酸目標(biāo)，而非固定劑量的降尿酸藥物治療策略。對(duì)于所有接受降尿酸藥物治療治療的患者，尿酸目標(biāo)為＜360微摩爾/升，并予以維持。如果患者接受了一種黃嘌呤氧化酶抑制劑治療，但盡管服用了最大耐受劑量的黃嘌呤氧化酶抑制劑劑量的藥物，尿酸仍＞360微摩爾/升并且痛風(fēng)仍頻繁發(fā)作（＞2次/年）或皮下痛風(fēng)石仍未溶解。有條件推薦更換為另外一種黃嘌呤氧化酶抑制劑而非合用促尿酸排泄藥。對(duì)于經(jīng)黃嘌呤氧化酶抑制劑、促尿酸排泄藥以及其他干預(yù)措施治療均不能實(shí)現(xiàn)尿酸達(dá)標(biāo)，且存在頻繁的痛風(fēng)發(fā)作（＞2次/年）或皮下痛風(fēng)石未溶解的患者，推薦轉(zhuǎn)換為培戈洛酶治療，而非維持當(dāng)前的黃嘌呤氧化酶抑制劑治療方案。對(duì)于經(jīng)黃嘌呤氧化酶抑制劑、促尿酸排泄藥以及其他干預(yù)措施治療均不能實(shí)現(xiàn)尿酸達(dá)標(biāo)，但痛風(fēng)發(fā)作并不頻繁（＜2次/年）且無皮下痛風(fēng)石，強(qiáng)烈建議繼續(xù)當(dāng)前的黃嘌呤氧化酶抑制劑治療方案，不用轉(zhuǎn)換為培戈洛酶進(jìn)行治療。

有研究顯示，未經(jīng)治療的高尿酸血癥患者中，有60%比例尿p H＜5.5，而存在低p H尿時(shí)，患者腎結(jié)石發(fā)生率非常高，堿化尿液是預(yù)防和溶解尿酸性腎結(jié)石的主要方法。對(duì)于正在接受促尿酸排泄的藥物苯溴馬隆治療的患者，不推薦進(jìn)行堿化尿液治療。當(dāng)高尿酸血癥與痛風(fēng)患者晨尿p H值＜6.0，尤其是正在服用促尿酸排泄藥物時(shí)，定期監(jiān)測(cè)晨尿p H值，可應(yīng)用簡(jiǎn)易尿p H儀自行監(jiān)測(cè)。p H值＜6.0時(shí)，建議服用枸櫞酸制劑、碳酸氫鈉堿化尿液。高尿酸血癥和痛風(fēng)患者的最佳晨尿p H值范圍為6.2-6.9，之所以控制在6.9這一上限，是因?yàn)殡m然p H＞7能夠增加尿酸溶解度，但卻增加了鈣鹽結(jié)石的發(fā)生率。堿化尿液可以降低尿酸性腎結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和利于尿酸性腎結(jié)石的溶解。不要奢望用碳酸氫鈉降尿酸：隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，口服碳酸氫鈉有一定的降低尿酸的作用，但降尿酸作用非常有限，約為50微摩爾/升。需要提醒的是，長期服用碳酸氫鈉可致水鈉潴留，不僅可引起和加重高血壓病情，而且可誘發(fā)心力衰竭。促進(jìn)尿酸排泄的藥物苯溴馬隆開始治療時(shí)，有大量尿酸隨尿排出，為預(yù)防尿酸結(jié)晶，整個(gè)治療期間都需大量飲水，每天應(yīng)水量不得少于1.5升。

所有高尿酸血癥與痛風(fēng)患者應(yīng)始終保持健康的生活方式。對(duì)于痛風(fēng)患者，無論疾病狀態(tài)如何，都應(yīng)該限制酒精攝入；限制高嘌呤含量食物攝入；限制高果糖谷物糖漿攝入；肥胖患者應(yīng)減重。在痛風(fēng)急性發(fā)作期，素食是最理想的食療方案。最好以蔬菜為主要食物，搭配少量具有高抗氧化能力的水果以及少量的粗糧和豆類。蔬菜最好是西蘭花、胡蘿卜、西紅柿、彩椒等顏色豐富的品種，另外搭配一些生蔬菜，例如生菜、苦菊、紫甘藍(lán)、芝麻葉等。水果最好是櫻桃、藍(lán)莓、石榴、葡萄、獼猴桃、巴西莓。