軟膏劑常用優(yōu)化方法的研究進(jìn)展

王 恒 趙雪芹,2 劉欣欣 朱春玲 王 磊*

1.河南科技學(xué)院動(dòng)物科技學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003；2.烏克蘭蘇梅農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院，烏克蘭 蘇梅 40021

外用膏劑是選用相宜的基質(zhì)與藥物，采用適宜工藝制成專(zhuān)供外用的半固體或近似固體的一類(lèi)制劑。軟膏劑指藥物與適宜基質(zhì)均勻混合從而制成的具有一定稠度的半固體外用制劑，是將主藥與其適宜基質(zhì)混合而成的半固體型外用制劑。軟膏作為一種經(jīng)典的常用制劑，能夠有效將基質(zhì)本身特定與主藥相結(jié)合，具有包容性強(qiáng)、攜帶方便和良好發(fā)揮藥效等特性[1-2]。隨著醫(yī)療行業(yè)的發(fā)展，軟膏劑經(jīng)常應(yīng)用于術(shù)前準(zhǔn)備和術(shù)后恢復(fù)，然而，如何根據(jù)臨床需要選擇合適的基質(zhì)，采用不同的制作工藝，賦予軟膏獨(dú)特的特性以達(dá)到較好藥效的目的，是當(dāng)前軟膏制劑的難題。文章主要針對(duì)軟膏劑的新型基質(zhì)、制備工藝的優(yōu)化和質(zhì)量控制三方面進(jìn)行綜述，以期為新型軟膏劑的研發(fā)提供理論參考。

1 基質(zhì)選擇

軟膏是一種高粘度的外用藥物或非藥物形式的藥物療法，軟膏的藥用效果一定程度上依賴(lài)于基質(zhì)的選擇。基質(zhì)作為軟膏的載體，不僅起著承載藥物、賦予軟膏適宜的理化特性等作用，還對(duì)其質(zhì)量和療效都起著重要作用。軟膏劑常用基質(zhì)有油脂性基質(zhì)，乳劑型基質(zhì)和水溶性基質(zhì)。軟膏基質(zhì)取決于配方的選擇，常用的水溶性基質(zhì)包括卡波姆、聚乙二醇(PEG)等，PEG基質(zhì)具有不刺激皮膚、吸濕性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)從而被多數(shù)廠家采用[3]。

1.1 透皮吸收劑的選擇 基質(zhì)軟膏治療中，皮膚表面的吸收取決于幾個(gè)因素，例如皮膚滲透性、皮膚水合程度、接觸時(shí)間、皮膚溫度、表皮損傷、皮膚酸堿度以及藥物飽和度[4]。此外，基質(zhì)自身的滲透性以及在水中的擴(kuò)散性具有重要作用。皮膚的透過(guò)實(shí)驗(yàn)是評(píng)價(jià)軟膏制劑透皮吸收特性的一種重要方法，包括在體實(shí)驗(yàn)和離體實(shí)驗(yàn)。Franz擴(kuò)散池實(shí)驗(yàn)是評(píng)價(jià)透皮吸收性的主流方法之一，張建明等[5]利用Franz擴(kuò)散池證明采用O/W型基質(zhì)制備的氫化可的松藥物對(duì)離體大鼠皮膚具有較高的透過(guò)率。為提高軟膏使用效率，常添加透皮吸收劑。透皮吸收劑雖可促進(jìn)藥物的透皮吸收，但同時(shí)對(duì)軟膏的外形及理化特性有較大的影響。常用的透皮吸收劑主要包括薄荷醇、氮酮和油酸等[4]。三七跌打軟膏處方的篩選，用體外透皮實(shí)驗(yàn)考察1%～5%薄荷醇對(duì)藥物滲透的影響，發(fā)現(xiàn)3%的薄荷醇濃度最為理想[6]。氮酮作為近年來(lái)普遍的透皮吸收劑，其對(duì)皮膚本身的刺激性弱，能顯著提高親水和親油性藥物的吸收。油酸可破壞皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)進(jìn)而促進(jìn)藥物滲透。此外，促滲劑的適當(dāng)組合也能顯著提高藥物的滲透性。

1.2 特殊基質(zhì)的選擇 隨著軟膏劑的不斷發(fā)展，傳統(tǒng)的軟膏基質(zhì)很難滿(mǎn)足特殊藥物的需求。在抗感染方面，人們發(fā)現(xiàn)植物酚類(lèi)物質(zhì)具有抗菌、抗氧化和抗細(xì)菌增殖等活性。Denial M等[7]利用酚類(lèi)脂質(zhì)(腰果酚)合成多種偶氮兩親物并自組裝成超分子納米結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)具有抗多重耐藥白色念珠菌的潛在抗真菌活性，另一種自組裝納米顆粒由姜黃素(一種多酚)制備的乳膏，對(duì)銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌具有抗菌活性。表明由可再生酚及其無(wú)水凝膠制劑合成的共聚物的一種新型軟膏基質(zhì)，可以加速愈合過(guò)程甚至可通過(guò)抗炎、抗菌膜、抗微生物和藥物遞送的多靶點(diǎn)作用來(lái)增強(qiáng)軟膏的活性。人們發(fā)現(xiàn)基質(zhì)在修復(fù)皮膚損傷方面具有重要作用。眾所周知，生物活性玻璃能夠促進(jìn)肉芽組織的生長(zhǎng)，而金納米粒子能夠加速傷口愈合，包括組織再生、結(jié)締組織形成和血管生成。然而，采用生物活性玻璃和金納米粒子(AuNPs)作為軟膏基質(zhì)是否能夠增強(qiáng)皮膚自我修復(fù)尚屬未知。Mrza S M等[8]評(píng)估實(shí)驗(yàn)大鼠模型使用生物活性玻璃(BG)和BG-AuNPs復(fù)合物的凡士林軟膏對(duì)皮膚傷口愈合的影響，發(fā)現(xiàn)其能夠促進(jìn)血管增殖和傷口再生，與傳統(tǒng)的凡士林軟膏相比，這種新型的復(fù)合納米軟膏具有多種優(yōu)勢(shì)，有望成為促使傷口愈合的候選藥物。雖然，其生物活性物質(zhì)較貴，但仍然證明了生長(zhǎng)因子功能化生物材料結(jié)合軟膏劑的可能性。傳統(tǒng)中草藥歷來(lái)是解決病原菌抗藥性的研究熱點(diǎn)，Loyo Casao T R等[9]通過(guò)以巴豆樹(shù)皮做成的藥物軟膏作用于白細(xì)胞介素-10敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)這種獨(dú)特的傳統(tǒng)藥物能夠促進(jìn)傷口愈合，并具有抗出血和抗炎癥功能。甘草在古時(shí)便有創(chuàng)傷修復(fù)的療效，崔鑫等發(fā)現(xiàn)甘草提取物中存在對(duì)大腸桿菌生物膜抑制作用的成分，由此制成的甘草軟膏可以有效的起到抗感染的作用[10]。因此，在軟膏的制備過(guò)程中采用合適的基質(zhì)，添加不同的成分對(duì)不同的病狀能夠起到較好的治療效果。

2 軟膏劑制備及工藝優(yōu)化

2.1 基質(zhì)配方優(yōu)化 基質(zhì)中各成分比例的選擇對(duì)軟膏劑藥效釋放、經(jīng)皮吸收及質(zhì)量控制均具有重要的影響。在基質(zhì)配方的優(yōu)化中常使用正交實(shí)驗(yàn)或單因素實(shí)驗(yàn)法設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，制定評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以期獲得最佳的軟膏劑。徐嬌等以硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉為可變因素設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)獲得白藜蘆醇軟膏劑的最佳配方[11]。劉思延等[12]以高溫、低溫、離心和外觀性狀為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)選出最佳基質(zhì)處方，并進(jìn)行單因素考察，在得出的結(jié)果上采用 Box-Behnken 設(shè)計(jì)，從而確定軟膏使用 O/W 型基質(zhì)，且最佳基質(zhì)的配比單硬脂酸甘油酯∶吐溫-80∶白凡士林 為0.8∶4∶3。

2.2 制備工藝優(yōu)化 軟膏劑是有多種成分構(gòu)成的復(fù)雜體系，膏中各成分相對(duì)結(jié)合形成有效作用，軟膏劑的制備應(yīng)遵循適當(dāng)?shù)挠昧亢团R床使用。傳統(tǒng)的軟膏制備通常使將水相混入油相作為基質(zhì)與主藥混合、滅菌、分裝而得，如圖1所示[13]。但隨著軟膏劑的應(yīng)用越來(lái)越多形化，人們開(kāi)始針對(duì)軟膏的特性使用不同的制備工藝。D-最優(yōu)混料設(shè)計(jì)是一種可確保在總體積不變的情況下得出各個(gè)成分最佳比例的新型設(shè)計(jì)法。在整個(gè)制藥操作過(guò)程中，所有成分的均勻混合至關(guān)重要。由于混合效率低和混合器設(shè)計(jì)不當(dāng)，聚集物的形成和藥物在基質(zhì)中不均勻分布是面臨的潛在挑戰(zhàn)。熱熔擠出技術(shù)(HME)是近些年剛從國(guó)外引進(jìn)的藥物傳遞技術(shù)用以提高藥物的溶解度和生物利用度， HME 技術(shù)被廣泛用于固體分散體的制備，有望成為提高軟膏后期穩(wěn)定性的主要手段[14]。Bhagurkar A M等[15]利用熱熔擠出技術(shù)(HME)開(kāi)發(fā)軟膏制劑發(fā)現(xiàn)通過(guò)改變HME的不同工藝參數(shù)如進(jìn)料速度、螺桿速度和料筒溫度可以增加產(chǎn)品效益，減少生產(chǎn)時(shí)間。在制備軟膏的實(shí)際過(guò)程中，人們常常青睞于親水軟膏基質(zhì)。多數(shù)情況下，減小乳滴尺寸往往有助于提高軟膏的實(shí)際應(yīng)用性。離子液體技術(shù)，是一種新興軟膏制備技術(shù)，通過(guò)離子液體/酸/胺和氫鍵相互作用的平衡反應(yīng)達(dá)到增強(qiáng)藥物在皮膚疏水區(qū)域的吸收能力。研究[16]發(fā)現(xiàn)，采用新的藥物傳遞系統(tǒng)—離子液體透皮系統(tǒng)(ILTS)，能夠成功優(yōu)化凡士林軟膏并增強(qiáng)了其治療炎癥的作用。此外，軟膏劑的制備還可采用研合法、熱熔法、乳化法等方法，實(shí)際應(yīng)用中，應(yīng)根據(jù)軟膏劑的類(lèi)型、制備量及設(shè)備條件選取適當(dāng)?shù)姆椒ā?/p>

3 軟膏的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

軟膏劑的質(zhì)量控制需要高水平和高強(qiáng)度的分析支持，以確保其有效性和安全性。由于制藥業(yè)在世界范圍內(nèi)的快速發(fā)展，低成本、高效、快速的藥品質(zhì)量檢測(cè)方法具有重要價(jià)值，是目前國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)問(wèn)題，除了對(duì)外觀性狀、酸堿性、安全性等常規(guī)性質(zhì)檢測(cè)外, 在含量測(cè)定等方面也有創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)，使軟膏劑的制備具有更加完善的控制標(biāo)準(zhǔn)。

3.1 定性方面 軟膏劑定性主要是觀察外觀形狀，黏稠度和涂展性等理化特性。復(fù)雜制劑的開(kāi)發(fā)和評(píng)價(jià)具有挑戰(zhàn)性的。因此，了解它們的理化性質(zhì)至關(guān)重要，具體評(píng)價(jià)指標(biāo)參照表1。深入了解軟膏的物理化學(xué)特性(流變參數(shù)、藥物含量和含量均勻性、成品軟膏中原料藥的顆粒大小)以及體外藥物釋放試驗(yàn)(IVRT)中的重要參考因素(膜、釋放介質(zhì)、方法比較、釋放動(dòng)力學(xué)和鑒別能力)對(duì)于軟膏后期的藥效有著至關(guān)重要的作用[17]。中藥軟膏劑常用薄層分析法，薄層分析法是一種對(duì)小分子物質(zhì)快速分離和定性分析的方法，常用于軟膏劑系的定性等方面。姬濤等[18]采用甲苯 - 丙酮 (5∶1)對(duì)青鵬軟膏進(jìn)行定性分析，發(fā)現(xiàn)供試品色譜與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)位置有相同斑點(diǎn)，重現(xiàn)性好。王姝倩等[19]以環(huán)已烷-甲苯-乙酸乙酯-甲酸(5∶5∶0.5∶0.1)為展開(kāi)劑，成功對(duì)處方中紫草與大黃進(jìn)行定性分析。薄層分析法具有操作簡(jiǎn)單、顯色標(biāo)準(zhǔn)、分析速度快等優(yōu)勢(shì)，但由于設(shè)備的局限性對(duì)大分子物質(zhì)分析能力較弱，實(shí)驗(yàn)結(jié)果易產(chǎn)生偏差。此外，顯微鑒別、熒光鑒別、理化鑒別和紙層色譜等方法也常用于軟膏劑的定性分析。

表1 軟膏劑定性考察指標(biāo)

3.2 定量方面 目前軟膏含量測(cè)定有多種方法，本文主要針對(duì)近紅外光譜法、紫外線(xiàn)分光光度法和高效液相色譜法進(jìn)行論述。

3.2.1 近紅外光譜法 近紅外光譜主要用于原料測(cè)試、質(zhì)量控制和過(guò)程監(jiān)控的藥物分析。與傳統(tǒng)的分析方法相比，近紅外光譜具有檢測(cè)速度快、樣品制備少、分析成本低、遠(yuǎn)程測(cè)量能力(使用光纖探針)以及從單一光譜預(yù)測(cè)化學(xué)和物理性質(zhì)等特點(diǎn)。近紅外光譜成為一種耗時(shí)少、非預(yù)處理和無(wú)損分析樣品的有效工具。Peerapattana J等[20]利用近紅外光譜定量分析親水軟膏中的α-芒果苷，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)極低濃度親水軟膏中的α-芒果苷含量。當(dāng)然，近紅外光譜定量測(cè)定也具有一定的局限性，近紅外強(qiáng)度必須根據(jù)樣品的藥物特性(如濃度和片劑硬度)進(jìn)行校準(zhǔn)，并且不能給出任何其他特性的信息。

3.2.2 紫外線(xiàn)分光光度法 軟膏劑基質(zhì)一般由多種成分組成，含有的活性基團(tuán)較多，紫外線(xiàn)分光光度法能夠增強(qiáng)其精確性。紫外線(xiàn)分光光度法可以結(jié)合所有物質(zhì)的特殊波長(zhǎng)，減少樣品檢測(cè)的錯(cuò)誤率。在軟膏劑含量的測(cè)定中，紫外線(xiàn)分光光度法不需要將軟膏各組分分離便可直接測(cè)量，避免了因基質(zhì)與主藥分離后帶來(lái)的可能性反應(yīng)。吳迪等[21]通過(guò)最大吸收波長(zhǎng)的測(cè)定，可行性考察與標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的對(duì)比，證實(shí)其在復(fù)方軟膏劑過(guò)氧苯甲酰含量的測(cè)定具有可信性。紫外線(xiàn)分光光度法操作簡(jiǎn)單，靈敏度高，因而廣泛應(yīng)用于軟膏含量測(cè)定。

3.2.3 高效液相色譜法 高效液相色譜法(HBLC)是近年來(lái)最主要的方法之一，其具有高效、高速、高靈敏度、高選擇性等特點(diǎn)，在醫(yī)藥化工等行業(yè)中起著重要作用。近年來(lái)，已報(bào)道使用高效液相色譜法測(cè)定多種維生素制劑中泛酸鈣和其他維生素，Havlíková等[22]利用HBLC在214 nm處使用分析柱Hypersil ODS進(jìn)行紫外檢測(cè)，用于泛酸鈣和外用乳膏中存在的兩種防腐劑的分離和測(cè)定。師桂英等[23]利用高效液相色譜法，色譜柱為Inertsil ODS-3 C18，流動(dòng)相為以0.05%甲酸水溶液：乙腈(30∶70)，測(cè)出紫草軟膏中主要成分左旋紫草素以及β,β′-二甲基丙烯酰阿卡寧以及其含量，為紫草軟膏日后質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)提供可行性方案。梁存軍等[24]利用HPLC以乙腈-0.1%磷酸(3∶97)為流動(dòng)相實(shí)現(xiàn)了鹽酸麻黃堿的良好分離。Johnston S E等[25]設(shè)計(jì)一種反向高效液相色譜法(re-HBLC)，該法可以分離和準(zhǔn)確定量溴化二苯醚、氯甲酚等已知BD降解物和相關(guān)雜質(zhì)功效，以及應(yīng)用于潛在的包裝濾出物。Solon等[26]基于三水平全因子設(shè)計(jì)的響應(yīng)面方法建立并驗(yàn)證了一種超高效液相色譜法(UHPLC)發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)方法相比，該方法在藥物質(zhì)量控制的開(kāi)發(fā)、柱平衡、方法驗(yàn)證和常規(guī)程序方面更加經(jīng)濟(jì)方便。HPLC色譜柱往往能循環(huán)利用且具有實(shí)驗(yàn)樣品不易損壞，易于回收等優(yōu)點(diǎn)，但由于具有典型的“柱外反應(yīng)”，且存在器械維修保養(yǎng)等一系列問(wèn)題，因此，在際應(yīng)用中存在一定的局限性。

3.3 穩(wěn)定性 軟膏劑穩(wěn)定的檢測(cè)應(yīng)以最新版藥典附錄要求為標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)其刺激性，顆粒大小和微生物限度等進(jìn)行檢測(cè)，確保軟膏應(yīng)用期限內(nèi)的穩(wěn)定性。通常情況下，認(rèn)為軟膏配方對(duì)軟膏的質(zhì)量性能指標(biāo)(如顆粒大小、軟膏儲(chǔ)存模量等)影響較大，而工藝變量的影響較小[27]。藥量、成分、性質(zhì)、酸堿度或制備過(guò)程中膏劑自身微粒平滑被打破均能夠不同程度影響軟膏劑的穩(wěn)定性。對(duì)于混合軟膏而言，基質(zhì)的類(lèi)型對(duì)軟膏的后期穩(wěn)定性具有重要影響。Onuki Y等[28]利用磁共振成像(MRI)技術(shù)對(duì)一種混合類(lèi)固醇軟膏的穩(wěn)定性進(jìn)行研究，成功表征了測(cè)試樣品的相分離現(xiàn)象，并證實(shí)w/o型乳膏與軟膏基質(zhì)的相容性?xún)?yōu)于o/w型乳膏。對(duì)于軟膏劑后期性狀及吸收能力來(lái)講，活性藥物成分和賦形劑的分布同樣起著至關(guān)重要的作用。合理的調(diào)整可以使軟膏表現(xiàn)出明顯不同于原始制劑的藥物特性，這種特性可以幫助人們更快的達(dá)到理想的療效。如何監(jiān)控并控制這類(lèi)活性物質(zhì)的含量以達(dá)到人們的治療需要，Yoshihisa Y等[29]團(tuán)隊(duì)研究顯示：在乳化狀態(tài)下使用近紅外光譜和多重光散射方法進(jìn)行評(píng)估軟膏的物理穩(wěn)定性與賦形劑和藥物活性物質(zhì)存在的關(guān)系，評(píng)價(jià)了類(lèi)肝素油基乳膏的物理穩(wěn)定性。軟膏穩(wěn)定性不良主要表現(xiàn)為隨時(shí)間推遲，基質(zhì)和主藥在軟膏中分布不均勻，導(dǎo)致藥效降低甚至消失。王銀潔等[30]選用藥物與基質(zhì)比例、乳化時(shí)間和乳化溫度三個(gè)因素優(yōu)化消腫止痛部位軟膏的制備工藝，解決了該軟膏穩(wěn)定性差的問(wèn)題，并得到優(yōu)化制備工藝參數(shù)。除此之外，軟膏穩(wěn)定性的研究還常采用加速法、長(zhǎng)期、高溫、高濕度及強(qiáng)光照射等實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

4 展望及結(jié)語(yǔ)

軟膏劑在我國(guó)目前仍有巨大的市場(chǎng)需求，尤其是在治療皮膚病領(lǐng)域及激光手術(shù)術(shù)后恢復(fù)領(lǐng)域。根據(jù)藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，在皮膚外用藥中，軟膏劑約占有50%額。皮膚外用藥是外用藥的重要組成部分。外用劑型由于使用便捷，療效快，副作用小等優(yōu)點(diǎn)深受患者的青睞。軟膏制劑是新技術(shù)與傳統(tǒng)制備工藝的結(jié)合，隨著新型藥物的不斷發(fā)現(xiàn)，醫(yī)療和保健等行業(yè)需求的不斷增加，軟膏制劑將擁有廣闊的應(yīng)用前景。軟膏劑系同時(shí)具備多種優(yōu)勢(shì)，基質(zhì)的可塑性和不同材料的特性賦予軟膏與其他外用劑系不同的特性。如何利用藥物之間的特性賦予軟膏劑最完美的應(yīng)用效果是人們應(yīng)該思考的問(wèn)題。就目前來(lái)看，軟膏劑的制備工藝及質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)還有待完善，但隨著近年來(lái)國(guó)內(nèi)外新型材料的不斷發(fā)現(xiàn)，方便快捷，容受性強(qiáng)的軟膏劑系必將迎來(lái)新的發(fā)展。