糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索治療肺炎效果的Meta分析

黃拔威，李丹陽

（1.福建省立金山醫(yī)院，福建 福州 350028；2. 上海信誼聯(lián)合醫(yī)藥藥材有限公司，上海 200272）

肺炎是臨床上的常見疾病。該病患者主要的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽及咳痰等。氨溴索是一種黏液溶解藥，可溶解呼吸道內(nèi)的黏液，促進(jìn)黏液的排出，縮短黏液在呼吸道內(nèi)滯留的時(shí)間，改善患者呼吸困難的癥狀。糜蛋白酶也具有稀釋痰液的作用，在與氨溴索合用時(shí)可發(fā)揮協(xié)同效果。目前，已有若干文獻(xiàn)分析了用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索與單用氨溴索治療肺炎在療效方面的差異，但納入患者的例數(shù)不多，治療方案和觀察指標(biāo)也不盡相同。為了更好地評價(jià)用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索治療肺炎的效果，本文對10 篇相關(guān)的文獻(xiàn)及其研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了Meta 分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

采用計(jì)算機(jī)檢索的方式在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索。檢索的關(guān)鍵詞為“糜蛋白酶、氨溴索、肺炎”。用“AND”連接關(guān)鍵詞。檢索文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間為2000 年1 月至2018 年10 月。

1.2 文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究類型：屬于隨機(jī)對照試驗(yàn)或病例對照研究。2）治療措施：治療組患者的治療方法為使用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索，對照組患者的治療方法為使用氨溴索。3）研究對象：肺炎患者。4）結(jié)局指標(biāo)包括下列一項(xiàng)或多項(xiàng)，如臨床療效、臨床癥狀及體征的改善情況、住院時(shí)間、不良反應(yīng)的發(fā)生情況等。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）非隨機(jī)性研究。2）研究設(shè)計(jì)不合理或?qū)儆谧陨砬昂髮φ昭芯俊?）綜述類文獻(xiàn)、會議摘要、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或個(gè)案報(bào)道等。4）無結(jié)局指標(biāo)。

1.3 質(zhì)量評估

由兩位研究者獨(dú)立對納入本次研究的文獻(xiàn)進(jìn)行信息提取和質(zhì)量評價(jià)，并對結(jié)果進(jìn)行交叉核對。如出現(xiàn)分歧，由第三位研究者介入進(jìn)行取舍。進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)的工具為Cochrane 手冊5.0 推薦的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。從實(shí)施偏倚（對受試者與實(shí)施者施盲）、測量偏倚（研究結(jié)果盲法評價(jià)）、隨訪偏倚（結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性）、報(bào)告偏倚（選擇性報(bào)告結(jié)果）及其他偏倚方面對納入本次研究的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Revman 5.0 軟件對本次研究所提取的文獻(xiàn)及其研究數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析。采用均數(shù)（MD）及其95% 置信區(qū)間（95% CI）表示連續(xù)性變量；采用相對危險(xiǎn)度（RR）或比值比（OR）及其95% CI 作為二分類變量的效應(yīng)量。采用χ2 檢驗(yàn)分析各文獻(xiàn)間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，以P ≤0.05 表示各文獻(xiàn)間存在顯著異質(zhì)性；采用I2對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，以I2≤50% 表示各文獻(xiàn)間存在中低度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行描述；以I2＞50% 表示各文獻(xiàn)間存在高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行描述。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

在對多個(gè)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行初始檢索后，共檢出554 篇相關(guān)文獻(xiàn)。在排除這554 篇文獻(xiàn)中的重復(fù)文獻(xiàn)、無完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)、非所需研究內(nèi)容的文獻(xiàn)后，共留下10 篇文獻(xiàn)。這10 篇文獻(xiàn)的基本情況詳見表1。

表1 納入本次研究10 篇文獻(xiàn)的基本情況

2.2 對納入本次研究的10 篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)的方法

采用Revman 5.0 軟件中的QUADAS-2 評估圖分析納入本次研究的10 篇文獻(xiàn)對整體研究偏倚的影響。結(jié)果顯示，納入本次研究的10 篇文獻(xiàn)偏倚較小。詳見圖1。

2.3 對納入本次研究的10 篇文獻(xiàn)及其研究數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析的結(jié)果

2.3.1 臨床療效 這10 篇文獻(xiàn)都報(bào)道了使用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索治療肺炎的療效。結(jié)果顯示，使用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索治療肺炎的效果優(yōu)于單用氨溴索治療該病的效果（OR=3.49，95% CI [2.13，5.70]，P ＜0.00001；異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.78，I2=0%）。詳見圖2。

2.3.2 住院時(shí)間 使用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索進(jìn)行治療的患者其住院的時(shí)間均短于單用氨溴索進(jìn)行治療的患者（MD=-1.63，95% CI[-2.23，-1.03]，P ＜0.00001；異質(zhì)性檢驗(yàn)P ＜0.00001，I2=75%）。詳見圖3。

圖1 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖2 用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索與單用氨溴索治療肺炎效果的森林圖

圖3 用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索與單用氨溴索治療肺炎時(shí)患者住院時(shí)間的森林圖

圖4 用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索與單用氨溴索治療肺炎時(shí)患者肺部啰音消失時(shí)間的森林圖

圖5 用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索與單用氨溴索治療肺炎時(shí)患者氣促癥狀改善時(shí)間評分的森林圖

圖6 用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索與單用氨溴索治療肺炎敏感性分析的森林圖

圖7 用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索與單用氨溴索治療肺炎的療效偏倚漏斗圖

2.3.3 肺部啰音消失的時(shí)間 將這10 篇文獻(xiàn)中有關(guān)患者肺部啰音消失時(shí)間的文獻(xiàn)均列入圖4，結(jié)果顯示，使用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索進(jìn)行治療的患者其肺部啰音消失的時(shí)間均短于單用氨溴索進(jìn)行治療的患者（MD=-3.35，95% CI[-4.24，-2.46]，P ＜0.00001；異質(zhì)性檢驗(yàn)P= ＜0.00001，I2=92%）。詳見圖4。

2.3.4 氣促癥狀改善的時(shí)間 這10 篇文獻(xiàn)中均報(bào)道了患者氣促癥狀改善的時(shí)間。結(jié)果顯示，使用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索進(jìn)行治療的患者其氣促癥狀改善的時(shí)間均短于單用氨溴索進(jìn)行治療的患者（MD=-3.84，95% CI [-5.23，-2.45]，P ＜0.00001；異質(zhì)性檢驗(yàn)P=＜0.00001，I2=98%）。詳見圖5。

2.4 敏感性分析

據(jù)2.3.1 可知，使用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索進(jìn)行治療的患者與單用氨溴索進(jìn)行治療的患者，二者臨床療效的異質(zhì)性較低（I2=0%）。在排除蔚亞的研究后，二者的異質(zhì)性無明顯變化（I2=0%）。說明本次研究的穩(wěn)定性較好，未受到某1篇文獻(xiàn)研究結(jié)果的較大影響。詳見圖6。

2.5 偏倚分析

用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索與單用氨溴索治療肺炎的療效偏倚漏斗圖的對稱性尚可，發(fā)表偏倚較小。詳見圖7。

3 討論

肺炎患者主要的臨床表現(xiàn)包括咳痰、氣促、咳嗽及肺部有哮鳴音等。臨床上在對該病患者進(jìn)行治療時(shí)，除了對其進(jìn)行及時(shí)規(guī)范的抗感染治療外，對其進(jìn)行退熱、化痰止咳等對癥治療也十分必要。近年來，霧化吸入技術(shù)在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。有研究認(rèn)為，呼吸道黏膜具有面積廣泛、對藥物的吸收良好等特點(diǎn)。采用霧化吸入的方式用藥可大幅度地提高呼吸道局部藥物的濃度，且大多數(shù)的藥物可在呼吸道直接、持續(xù)地發(fā)揮作用。

氨溴索與糜蛋白酶都屬于臨床上常用的霧化吸入藥物。氨溴索是臨床上常用的化痰藥，具有多重藥理活性。該藥可促進(jìn)呼吸道內(nèi)黏稠分泌物的排出，促使纖毛上皮的再生和纖毛正常功能的恢復(fù)，抑制白細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放組胺、白三烯等物質(zhì)。糜蛋白酶屬于臨床上常用的痰液稀釋劑。該藥可切斷蛋白質(zhì)肽鏈，分解變性的蛋白，將痰液水解為氨基酸和多肽，使患者易于咳出痰液。該藥還可促進(jìn)壞死組織的清除和膿液的分泌，凈化創(chuàng)面。

崔英海等[11]對兩組急性加重期慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者進(jìn)行治療后發(fā)現(xiàn)，與僅采用鹽酸氨溴索注射液進(jìn)行霧化吸入治療的對照組患者相比，采用α-糜蛋白酶聯(lián)合鹽酸氨溴索注射液進(jìn)行霧化吸入治療的觀察組患者治療的總有效率較高，其肺部體征改善的時(shí)間、肺部啰音消失的時(shí)間、喘憋癥狀消失的時(shí)間及住院的時(shí)間均較短，其動(dòng)脈血氧分壓及SF-36 的評分均較高，其動(dòng)脈血二氧化碳分壓較低，P ＜0.05。這說明，與單用鹽酸氨溴索注射液治療急性加重期COPD 的療效相比，采用α-糜蛋白酶聯(lián)合鹽酸氨溴索注射液治療該病在提高患者的臨床療效、改善其臨床癥狀、體征及血?dú)夥治鲋笜?biāo)、提升其生活質(zhì)量方面的效果更優(yōu)。

綜上所述，與單用氨溴索治療肺炎的療效相比，使用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索治療該病的療效更優(yōu)。需要注意的是，本次研究中所納入的文獻(xiàn)均為國內(nèi)的研究文獻(xiàn)。關(guān)于使用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索治療肺炎的療效，有待納入更多其他國家的研究文獻(xiàn)后再進(jìn)行驗(yàn)證。