烏司他丁對(duì)行肝切除術(shù)老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響研究

李廣田，邢延飛，芮海濤，徐 申，李冬梅

(珠海市人民醫(yī)院麻醉科，廣東 珠海 519000)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是一種術(shù)后患者記憶力、集中力和處理信息能力發(fā)生障礙及人格發(fā)生改變的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。老年人POCD的發(fā)生率較高，其不僅增加了患者住院時(shí)間和費(fèi)用，還嚴(yán)重影響了患者生活質(zhì)量[2]。肝臟切除術(shù)創(chuàng)面較大，肝門阻斷和組織缺血再灌注損傷等原因會(huì)引起大量炎癥因子釋放。有研究表明，炎癥因子及其相關(guān)信號(hào)通路與POCD之間關(guān)聯(lián)密切[3]。蛋白酶抑制劑烏司他丁是臨床上應(yīng)用廣泛的抗炎藥物，可以抑制細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)進(jìn)而減輕手術(shù)等因素導(dǎo)致的炎性反應(yīng)。烏司他丁對(duì)保護(hù)圍手術(shù)期患者認(rèn)知功能有著積極作用，但鮮有該藥用于肝切除術(shù)患者認(rèn)知功能的研究報(bào)道。本研究探討了烏司他丁在預(yù)防肝切除術(shù)患者POCD中的臨床作用。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2019年12月本院全身麻醉下行肝切除術(shù)患者60例，年齡65～85歲、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)。隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分小于24分；(2)精神障礙或聽力、視力及語言障礙，不能完成MMSE評(píng)分；(3)腦創(chuàng)傷及腦血管病史；(4)心肺功能不全，肝腎功能嚴(yán)重不全；(5)長期藥物服用史、吸毒史和嗜酒；(6)術(shù)中出血量大于1 000 mL或需要輸血，手術(shù)不順利或需要二次手術(shù)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法 2組均按肝切除術(shù)常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備，均為首臺(tái)手術(shù)?；颊呷胧页Ｒ?guī)監(jiān)護(hù)吸氧，建立靜脈通道，右頸內(nèi)靜脈穿刺置管并監(jiān)測中心靜脈壓力，左側(cè)橈動(dòng)脈穿刺監(jiān)測有創(chuàng)血壓，監(jiān)測腦電雙頻指數(shù)(BIS)。麻醉誘導(dǎo)插管：2組依次靜脈滴注咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、順式阿曲庫銨0.2 mg/kg，行麻醉誘導(dǎo)，吸氧去氮3 min 后氣管插管并連接麻醉機(jī)行機(jī)械通氣。麻醉維持：術(shù)前追加舒芬太尼0.5 μg/kg，順阿曲庫銨間隔40 min給予0.1 mg/kg，采用靜吸復(fù)合麻醉，術(shù)中持續(xù)泵注丙泊酚和瑞芬太尼，持續(xù)吸入七氟醚，并調(diào)節(jié)麻醉深度維持BIS值至40～60。術(shù)中調(diào)整呼吸參數(shù)使呼氣末二氧化碳分壓維持在35～45 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，平均動(dòng)脈壓波動(dòng)小于20%。術(shù)畢前30 min停用順阿曲庫銨，并靜脈滴注托烷司瓊3 mg，術(shù)畢前10 min停用七氟醚，術(shù)畢時(shí)停用所有麻醉藥物，傷口切緣用0.5%羅哌卡因局部麻醉，靜脈自控鎮(zhèn)痛(舒芬太尼2 μg/kg+托烷司瓊6 mg+生理鹽水100 mL)，持續(xù)泵注2 mL/h，自控鎮(zhèn)痛每次4 mL，鎖時(shí)15 min。轉(zhuǎn)入復(fù)蘇室復(fù)蘇。

觀察組麻醉誘導(dǎo)前30 min內(nèi)將烏司他丁注射液(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H19990134)10 000 U/kg與生理鹽水配制成稀釋液泵注，對(duì)照組給予等量的0.9%生理鹽水。術(shù)中根據(jù)中心靜脈壓指導(dǎo)輸注乳酸林格注射液。術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí)，用多巴胺、阿托品和硝酸甘油等藥物調(diào)整。麻醉和手術(shù)由固定人員參與。

1.2.2觀察指標(biāo) (1)記錄患者手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、肝門阻斷時(shí)間和術(shù)中出血量；(2)術(shù)前(T0)、術(shù)畢(T1)、術(shù)后24 h(T2)和術(shù)后72 h(T3)時(shí)抽取患者靜脈血5 mL，30 min內(nèi)離心(4 000 r/min)10 min，取上清液，于-80 ℃冰箱保存，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA，武漢華美生物工程有限公司試劑盒)測定血漿白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和S100β水平；(3)在T0、T2和T3時(shí)對(duì)患者進(jìn)行MMSE評(píng)分，評(píng)分低于24分被視為POCD；(4)記錄術(shù)中低血壓、心率過慢及術(shù)后鎮(zhèn)痛不全、惡心嘔吐、寒戰(zhàn)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組手術(shù)情況比較 2組麻醉時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、肝門阻斷時(shí)間和術(shù)中出血量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組手術(shù)情況比較

2.22組各時(shí)間點(diǎn)血清IL-6、TNF-α和S100β水平比較 2組T1、T2、T3時(shí)血清IL-6、TNF-α水平分別高于T0時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組T1、T2時(shí)血清IL-6、S100β水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組T1、T2、T3時(shí)血清TNF-α水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組T1時(shí)血清S100β水平高于T0時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組T1、T2時(shí)血清S100β水平高于T0時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組各時(shí)間點(diǎn)血清IL-6、TNF-α和S100β水平比較

2.32組MMSE評(píng)分和POCD發(fā)生情況比較 2組T2時(shí)MMSE評(píng)分分別低于T0時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組POCD發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組MMSE評(píng)分和POCD發(fā)生情況比較

2.42組不良事件發(fā)生情況比較 2組術(shù)中低血壓、心動(dòng)過緩及術(shù)后鎮(zhèn)痛不全、惡心嘔吐、寒戰(zhàn)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組不良事件發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

肝臟部分切除術(shù)是治療肝癌等一些肝臟疾病重要的手段之一，因其有創(chuàng)面大、手術(shù)時(shí)間長、出血多及肝門阻斷和肝臟再灌注損傷等特點(diǎn)，往往伴隨著炎癥介質(zhì)的釋放和細(xì)胞凋亡等復(fù)雜病理、生理改變[4]。中樞系統(tǒng)和外周炎癥已被廣泛認(rèn)定與POCD發(fā)病機(jī)制相關(guān)。有研究報(bào)道，老年大鼠術(shù)后海馬內(nèi)TNF-α、IL-6等炎癥因子表達(dá)增強(qiáng)，而應(yīng)用抗炎藥物米諾環(huán)素治療能有效降低老年大鼠的認(rèn)知能力損傷[5]。外周炎癥主要由手術(shù)創(chuàng)傷誘發(fā)，手術(shù)創(chuàng)傷會(huì)導(dǎo)致老年患者血漿高遷移率族蛋白B1和IL-6等炎癥因子水平升高，且POCD發(fā)生程度和炎癥因子水平呈正相關(guān)[6-7]。影響POCD發(fā)病的因素還包括麻醉、年齡、出血及術(shù)后疼痛等[8]。年齡是影響POCD發(fā)病率的獨(dú)立因素，隨著年齡增加，POCD發(fā)生率逐漸增加，嚴(yán)重影響了老年患者術(shù)后生活質(zhì)量。本研究中通過監(jiān)測術(shù)中BIS值指導(dǎo)麻醉用藥，排除了麻醉因素的干擾，術(shù)后及時(shí)給予有效鎮(zhèn)痛，解決了疼痛因素對(duì)認(rèn)知功能的影響。

烏司他丁屬于蛋白酶抑制劑，不僅能夠有效降低胰蛋白酶活性，還能有效抑制促炎癥因子釋放的作用，是用于治療胰腺炎的臨床一線藥物。近年來，烏司他丁被廣泛用于急危重患者，其主要目的是降低外周血液中炎癥因子水平[9]。有研究證實(shí)，烏司他丁用于全身麻醉手術(shù)時(shí)，能夠有效降低POCD發(fā)生率，其可能機(jī)制主要是抑制了圍手術(shù)期炎性反應(yīng)。陳宇等[10]研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁應(yīng)用于心臟瓣膜置換術(shù)能夠抑制外周血IL-6和TNF-α的釋放，減低POCD發(fā)生率。相似研究表明，烏司他丁對(duì)患者認(rèn)知功能的保護(hù)作用可能與其降低血漿中IL-1B有關(guān)[11]。烏司他丁還能夠有效抑制圍手術(shù)期氧化應(yīng)激，保護(hù)易損組織器官，提高機(jī)體氧化作用，改善腦灌注。這些功能也和烏司他丁對(duì)患者認(rèn)知能力的保護(hù)作用密切相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，2組術(shù)后72 h內(nèi)炎癥因子IL-6和TNF-α水平都較術(shù)前有所升高，且對(duì)照組升高程度更為明顯。提示，烏司他丁應(yīng)用于肝部分切除術(shù)能夠有效抑制炎性反應(yīng)。S100β是一種廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)星狀膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)酸性蛋白質(zhì)。當(dāng)中樞神經(jīng)細(xì)胞受損時(shí)，S100β表達(dá)水平會(huì)明顯升高，其是預(yù)測POCD發(fā)生的靈敏指標(biāo)[12]。本研究結(jié)果顯示，2組術(shù)畢時(shí)和術(shù)后24 h時(shí)S100β表達(dá)水平明顯升高，且對(duì)照組升高更為顯著。提示烏司他丁應(yīng)用于肝部分切除術(shù)能夠降低圍手術(shù)期神經(jīng)細(xì)胞損傷。MMSE量表可用于評(píng)價(jià)患者認(rèn)知功能，是篩查POCD較為準(zhǔn)確的量表。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組術(shù)后24 h時(shí)MMSE評(píng)分顯著低于術(shù)前，且低于觀察組，而POCD發(fā)生率明顯高于觀察組。提示圍手術(shù)期應(yīng)用烏司他丁可有效降低POCD發(fā)生率。

綜上所述，對(duì)于行肝切除術(shù)老年患者，烏司他丁不僅可以減輕圍手術(shù)期炎性反應(yīng)，還能有效保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，進(jìn)而有效降低POCD發(fā)生率。