急性呼吸窘迫綜合征的診療研究進(jìn)展

李茂新，李秋玲，劉嘉欣綜述 趙宏宇審校

1967年，Ashbaugh等[1]描述了12例感染或創(chuàng)傷后出現(xiàn)呼吸急促、頑固性低氧血癥，胸部X線片上彌漫性浸潤的患者。7例死亡患者中，有6例患者出現(xiàn)曾被認(rèn)為是新生兒呼吸窘迫綜合征所特有的透明膜，急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)由此被提出。在2016年一項涉及29 144例患者的國際研究中[2]，ICU病房中10%患者是ARDS患者，機(jī)械通氣患者中有23%的患者患有ARDS，ARDS的病死率從35%～46%不等。目前尚無可靠的方法及生物標(biāo)志物預(yù)測疾病的發(fā)展，臨床上以支持治療為主。本文將就ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 ARDS診斷

自1967年ARDS被首次提出，很長時間沒有一個被廣泛接受的定義，直至1994年歐美共識會議(American-European Consensus Conference，AECC)對ARDS的定義被確立[3]，對于ARDS的診斷需滿足以下4項標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性發(fā)作；(2)胸片表現(xiàn)為雙側(cè)病變；(3)PAWP≤18 mmHg，或無左心房壓增高；(4)氧合異常，PaO2/FiO2≤300 mmHg，但是AECC的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在一定的局限性(表1)。鑒于此歐洲重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會在2012年重新修訂了ARDS的定義，由此產(chǎn)生的ARDS柏林定義也得到了美國胸科學(xué)會和重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)會的認(rèn)可[4]。柏林定義明確了急性發(fā)作的時間范圍；將ARDS的嚴(yán)重程度按照PaO2/FiO2分為輕、中、重3個等級，取消了急性肺損傷(ALI)的概念；提出了呼吸末正壓(positive end expiratory pressure，PEEP)的指標(biāo),刪除了PAWP對心功能不全的診斷；闡明了胸部放射照片標(biāo)準(zhǔn)；增加了導(dǎo)致ARDS的危險因素(表1)。然而在一些醫(yī)療資源稀缺的國家，血氣分析、機(jī)械通氣、胸部CT是缺乏的，這給ARDS的診斷帶來了一定的難度。在一項關(guān)于國外一家醫(yī)院的分析中[5]，研究人員發(fā)現(xiàn)使用柏林定義診斷標(biāo)準(zhǔn)時，1 046例患者均不符合ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此他們使用了Kigali對柏林標(biāo)準(zhǔn)的修改，包括以SpO2/FiO2≤315 mmHg代替了PaO2/FiO2≤300 mmHg；刪除PEEP要求；使用胸部超聲或胸片(若有)確定兩肺浸潤, 確診了42例ARDS患者。同時在一些血清標(biāo)志物的研究中，血管緊張素2(ANG2)作為一種血管通透性標(biāo)志物也用來評價ARDS的嚴(yán)重程度[6]。促炎細(xì)胞因子TNF-α和白介素也被認(rèn)為是最有前途評價ARDS嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物[7]。在ARDS患者的尸檢中彌漫性肺泡損傷是最常見的病理改變，尤其在重度ARDS患者中，彌漫性肺泡損傷比例可達(dá)46%[8-9]。隨著人們對ARDS研究不斷深入，ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)也會更加充實。

表1 ARDS AECC定義與柏林定義比較[9]

2 ARDS的通氣輔助治療

目前針對ARDS的治療除積極處理原發(fā)病外，呼吸支持技術(shù)是主要的治療方式，其目的是糾正頑固性低氧血癥，防止肺泡塌陷，減輕肺水腫程度，改善氧合，減輕呼吸機(jī)疲勞。

2.1 小潮氣量、低平臺壓通氣 盡管高潮氣量(>10 ml/kg預(yù)計體質(zhì)量)和提高氣道平臺壓(Pplat)可能會增加肺復(fù)張。但在ARDS患者中，大潮氣量可能會導(dǎo)致肺過度拉伸，引起肺及全身的炎性細(xì)胞反應(yīng)。潮氣量的減少可減輕呼吸機(jī)誘發(fā)的肺損傷(ventilator-induced lung injury，VILI),從而改善患者的預(yù)后[10]。在一項隨機(jī)對照試驗中，與潮氣量為12 ml/kg預(yù)計體質(zhì)量、Pplat≤50 cmH2O的通氣策略相比，目標(biāo)潮氣量為6 ml/kg預(yù)計體質(zhì)量、Pplat≤30 cmH2O的通氣策略可降低ARDS患者的病死率[11]。有研究將潮氣量從6 ml/kg預(yù)計體質(zhì)量調(diào)整至4 ml/kg預(yù)計體質(zhì)量，可以減少肺泡過度通氣，有效預(yù)防呼吸性酸中毒[12]。美國胸科學(xué)會等官方臨床實踐指南中，對于所有ARDS患者，強(qiáng)烈建議使用較低的潮氣量(4～8 ml/kg預(yù)計體質(zhì)量)和較低的吸氣壓力(Pplat<30 cmH2O)進(jìn)行機(jī)械通氣[13]。

2.2 PEEP 使用PEEP通常可以改善氣體交換，并有助于減少對高FiO2的需求。此外，適當(dāng)?shù)腜EEP可能會通過維持肺復(fù)張、改善肺順應(yīng)性和減少因反復(fù)打開和關(guān)閉肺泡減輕VILI[14-16]。在中重度ARDS患者中，PEEP應(yīng)至少設(shè)置為5 cmH2O,采用較高PEEP時，ARDS患者的病死率會降低[13]。但在輕度ARDS患者中，高水平PEEP與低水平PEEP相比病死率無明顯統(tǒng)計學(xué)差異[17-18]。一項Meta分析結(jié)果顯示，與高潮氣量和低PEEP相比，低潮氣量和高PEEP的組合顯著降低了住院病死率[19]。但PEEP對PaO2/FiO2比值影響較大，應(yīng)用高PEEP可掩蓋ARDS的嚴(yán)重程度[20]。對于患者的PEEP值設(shè)定，可通過遞減的PEEP實驗以確定維持肺泡開放所需的最小PEEP值[21]。另外可以測量食道壓力，作為胸膜壓力的替代物，用來估計肺內(nèi)擴(kuò)張壓力，調(diào)整最佳的PEEP設(shè)置[22]。

2.3 俯臥位通氣 在高PEEP通氣的基礎(chǔ)上增加俯臥位能夠進(jìn)一步增加肺通氣，同時減少局部過度充氣，減少呼吸周期中小氣道的打開/關(guān)閉,降低VILI風(fēng)險，另外俯臥位能夠改善通氣/血流比，從而改善氧合指數(shù)和CO2的清除[23-24]。一項Meta分析結(jié)果顯示，在嚴(yán)重ARDS患者中每天接受至少12 h俯臥位通氣，可以明顯改善患者的病死率[25]。另外有臨床試驗證明，需對重度ARDS患者進(jìn)行早期、長時間(>16 h/d)的俯臥位通氣治療，但在面部、頸部、脊柱創(chuàng)傷，近期胸骨切開患者或大面積腹部燒傷，顱內(nèi)壓升高，大咯血，需要心肺復(fù)蘇或除顫的高?；颊咧胁粦?yīng)進(jìn)行俯臥位通氣[26]。

2.4 高頻震蕩通氣(HFOV) HFOV(high-free quency oscillarty ventilaton)是一種獨特的機(jī)械通氣模式，它利用非傳統(tǒng)的氣體交換機(jī)制在相對較高的氣道壓下以極低潮氣量和極高頻率進(jìn)行通氣，從理論上講HFOV是一種理想的肺保護(hù)策略[27]。但在一項Meta分析中未發(fā)現(xiàn)HFOV可以改善患者生存率，將其用于ARDS患者早期肺保護(hù)措施可能是有害的[28]。然而，另一項Meta分析表明，在常規(guī)機(jī)械通氣中，HFOV可以提高嚴(yán)重低氧血癥(如PaO2/FiO2<64 mmHg)患者的存活率[29]。HFOV作為伴頑固低氧血癥的重度ARDS患者挽救療法的作用仍需進(jìn)行研究。對近期關(guān)于HFOV的隨機(jī)對照試驗收集的數(shù)據(jù)進(jìn)一步進(jìn)行Meta分析，也許可以為HFOV的使用提供更多的支持[13]。

2.5 體外膜式氧合(ECMO) ECMO(extracorporeal membrane oxygenation)可清除體內(nèi)CO2、改善氧合、降低機(jī)械支持和VILI風(fēng)險。鑒于ECMO的潛在有害不良影響，它應(yīng)該應(yīng)用于重度ARDS患者，并在經(jīng)驗豐富的ECMO中心進(jìn)行[30-31]。在2項回顧性分析中，將2009年H1N1流感相關(guān)的ARDS患者轉(zhuǎn)移到 ECMO中心治療是有益處的[32-33]。在2019年的一項Meta分析中，ECMO能顯著降低重度ARDS患者60 d病死率[34]。ECMO插管和管理方面的經(jīng)驗也可能是影響患者預(yù)后的一個重要因素，對于患有嚴(yán)重ARDS的患者，建議盡早轉(zhuǎn)診到具有ECMO能力的ARDS治療中心[35-36]。

2.6 無創(chuàng)通氣(NIV) NIV(noninvasive ventilation)已廣泛應(yīng)用在呼吸衰竭患者，目前NIV在ARDS患者治療中的潛在優(yōu)勢主要與避免過度通氣、避免有創(chuàng)通氣相關(guān)的并發(fā)癥有關(guān)，但延遲氣管插管可能導(dǎo)致患者病死率增加[37]。在一項研究中，盡管NIV可以改善氧合，但NIV治療并不能減少肺炎引起的早期輕度ARDS患者插管的需要[38]。在NIV的選擇上，ARDS患者使用頭盔NIV治療較面罩NIV治療可顯著降低插管率，頭盔NIV的90 d病死率也顯著降低[39]。NIV一個可能的替代方案是應(yīng)用經(jīng)鼻高流量吸氧(high-flow nasal cannula,HFNC)，HFNC可以通過鼻腔輸送經(jīng)加熱、增濕后的高濃度氧氣。與NIV不同，HFNC不需要任何鼻腔或面罩接口，這顯著改善了長期耐受性和使用情況，但關(guān)于HFNC的治療效果需更多的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行對比[40]。NIV在ARDS中的應(yīng)用仍然存在爭議，需要注意這種治療的潛在局限性和缺陷，如果應(yīng)用得當(dāng)，可以減少氣管插管的發(fā)生率。一項臨床研究表明，膿毒癥、肺炎和慢性肝病是NIV失敗的強(qiáng)烈預(yù)測因子[41]。

因此ARDS患者的治療從最優(yōu)化肺保護(hù)性通氣開始，并根據(jù)氣體交換的生理目標(biāo)進(jìn)行更復(fù)雜的侵入性干預(yù)[9]。

3 ARDS的藥物治療

3.1 神經(jīng)肌肉阻滯劑(neuromuscular blocking agent，NMBA) NMBA被認(rèn)為可以通過抑制呼吸肌的收縮從而降低耗氧量，減少肺部和全身炎性反應(yīng)，減少氧耗和心輸出量，并且提高肺復(fù)張和混合靜脈血氧分壓，從而在ARDS患者中發(fā)揮有益作用[42-43]。NMBA還可以通過改善呼吸機(jī)的同步性來預(yù)防呼吸機(jī)誘導(dǎo)的肺損傷[44]。對于危重患者，順式阿曲庫銨和阿曲庫銨可能是首選，因其不利用器官進(jìn)行代謝，患有腎功能或肝功能障礙的患者不需要調(diào)整劑量就可以使用[45]。順式阿曲庫銨還可以通過阻斷煙堿型乙酰膽堿受體而具有抗炎作用[46]。在一項Meta分析中，應(yīng)用NMBAs可顯著降低中重度ARDS患者的病死率，降低機(jī)械通氣過程中氣壓傷的發(fā)生率[47]。但NMBA的使用同樣增加了靜脈血栓栓塞的風(fēng)險。除非有禁忌證，在接受NMBA治療的同時，應(yīng)為患者提供適當(dāng)?shù)纳铎o脈血栓栓塞的預(yù)防措施[48]。在NMBA的一項臨床實踐指南中，對于PaO2/FiO2<150 mmHg的急性呼吸窘迫綜合征患者，建議在病程早期給予神經(jīng)肌肉阻滯劑持續(xù)靜脈滴注[49]。

3.2 免疫調(diào)節(jié)治療 ARDS的嚴(yán)重程度或慢性程度取決于具有相應(yīng)免疫反應(yīng)的病原物質(zhì)的數(shù)量、特異性免疫細(xì)胞出現(xiàn)的持續(xù)時間或特異性免疫細(xì)胞的數(shù)量。因此，盡早使用全身免疫調(diào)節(jié)劑治療可能降低ARDS潛在期的異常免疫反應(yīng)[50]。實驗和臨床研究已經(jīng)證實，長期使用皮質(zhì)類固醇可以積極改善炎性反應(yīng)途徑，有利于肺修復(fù)。然而，隨機(jī)試驗和Meta分析的結(jié)果是相互矛盾的，主要是因為不同研究中使用的治療方案不同(不同的藥物、劑量、持續(xù)時間、治療開始和逐漸減少的時間)[51]。晚期ARDS患者長時間的大劑量皮質(zhì)類固醇治療可能會抑制所有正常工作的免疫細(xì)胞，包括可能控制致病物質(zhì)的特異性T細(xì)胞和B細(xì)胞。因此，在由非特異性獲得性免疫細(xì)胞執(zhí)行的高免疫反應(yīng)階段，早期處理具有發(fā)展為ARDS的患者是至關(guān)重要的。有共識認(rèn)為，如果開始糖皮質(zhì)激素治療，應(yīng)該在確診ARDS 14 d內(nèi)開始進(jìn)行[52]。此外，與糖皮質(zhì)激素相關(guān)的不良反應(yīng)，包括電解質(zhì)失衡、消化道出血、高血糖、胰腺炎、液體潴留、神經(jīng)肌肉無力和感染率增加，可能是糖皮質(zhì)激素的限制因素?；谔瞧べ|(zhì)激素的使用，需要更多的大型臨床試驗進(jìn)行研究。

靜脈注射免疫球蛋白是另一種免疫調(diào)節(jié)劑，其適應(yīng)證已經(jīng)擴(kuò)展到免疫介導(dǎo)的疾病。靜脈注射免疫球蛋白對病毒性肺炎具有明顯的治療效果。免疫球蛋白通過與免疫細(xì)胞受體、致病物質(zhì)或其他參與炎性反應(yīng)途徑的蛋白質(zhì)結(jié)合對人體起作用[50]。

因此，早期和充足劑量的免疫調(diào)節(jié)劑有可能減緩疾病的快速發(fā)展，降低發(fā)病率，并可能防止不可逆轉(zhuǎn)的整體器官破壞。

3.3 血管擴(kuò)張劑 吸入性一氧化氮(inhaled nitric oxide，iNO)作為一種血管擴(kuò)張劑，除吸入后可松弛血管和支氣管平滑肌，舒張血管和擴(kuò)張支氣管改善V/Q比值外，iNO還具有抗炎和抗血栓形成的作用，因此在治療ARDS中具有一定的前景。然而在Gebistorf等[53]的Meta分析中，iNO只能夠暫時改善氧合但不能降低病死率，且會增加腎損傷的風(fēng)險。

吸入性前列環(huán)素(inhaled epoprostenol，iEPO)是另一種吸入性血管擴(kuò)張劑，可擴(kuò)張肺血管，減少分流，改善氧合，還具有免疫調(diào)節(jié)作用，降低中性粒細(xì)胞黏附，抑制中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板活化的作用。iEPO可使體內(nèi)前列環(huán)素/血栓素趨于平衡，使肺小血管舒張并防止微血栓的形成，有利于減輕ARDS。目前可能因為缺乏足夠大的研究人群，iEPO在發(fā)病率和病死率上并未帶來明顯的收益，雖然iEPO較iNO更安全，但因其價格過高。所以并不推薦將iEPO作為ARDS的常規(guī)療法[54]。

除上述藥物外，包括他汀類藥物、肺泡表面活性物質(zhì)、抗凝治療等均已被用于ARDS的研究。其療效需要更多臨床隨機(jī)試驗驗證。

4 小 結(jié)

ARDS作為臨床常見的危重癥之一，嚴(yán)重威脅患者健康，目前尚無特效療法。臨床上應(yīng)以改善患者預(yù)后為目標(biāo)，降低患者病死率。治療上應(yīng)以保護(hù)性通氣策略為主，輔以藥物治療。隨著對ARDS的深入研究，期待未來能獲得新的治療方案，為臨床提供幫助。