咽鼓管球囊擴(kuò)張聯(lián)合鼓膜切開(kāi)置管對(duì)慢性復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎療效的Meta分析

盛宇，馬秀嵐

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 耳科，遼寧 沈陽(yáng) 110004)

咽鼓管(eustachian tube,ET)是連通中耳和鼻咽腔的唯一通道，有平衡鼓室氣壓、清除鼓室內(nèi)分泌物、防止鼻咽部液體逆流入中耳等生理作用。咽鼓管功能障礙(eustachian tube dysfunction,ETD)在成人中的發(fā)病率約為0.9%[1]，在學(xué)齡前兒童中的發(fā)病率高達(dá)80%[2]。目前ETD的治療方式主要包括保守治療和手術(shù)治療，如應(yīng)用鼻腔減充血?jiǎng)?、糖皮質(zhì)激素、黏液促排劑、咽鼓管吹張及鼓膜切開(kāi)置管(tympanic tube insertion，TTI)等，但這些傳統(tǒng)治療方式有時(shí)效果并不明顯[1,3]。咽鼓管球囊擴(kuò)張術(shù)(balloon eustachian tuboplasty，BET)是一種針對(duì)慢性ETD的新型治療方式，通過(guò)擴(kuò)張ET軟骨部達(dá)到改善中耳通氣的效果。但BET作為一種新型治療手段，仍需更多的高質(zhì)量，大樣本的研究證實(shí)其安全性和有效性。本研究通過(guò)對(duì)相關(guān)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)BET聯(lián)合TTI相對(duì)于單純TTI對(duì)于治療慢性復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎的療效，為臨床治療提供客觀的循證學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法

運(yùn)用主題詞加自由詞檢索，中文檢索詞包括：咽鼓管、耳咽管、歐式管、球囊擴(kuò)張、氣囊擴(kuò)張、鼓膜切開(kāi)、鼓膜置管、鼓膜切開(kāi)置管、慢性復(fù)發(fā)性中耳炎、難治性分泌性中耳炎、慢性分泌性中耳炎等，分別在萬(wàn)方，中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)，維普(VIP)，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)(CBM)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索自建庫(kù)以來(lái)至2020年3月的相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞包括：Eustachian Tube,Auditory Tube,Pharyngotympanic Tube,Balloon Dilatation,Catheterization,Grommet Insertion,Tympanic Tube Insertion,Otitis等，分別在PubMed，Web of science，Cochrane library等外文數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索自建庫(kù)以來(lái)至2020年3月相關(guān)文獻(xiàn)。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)的特點(diǎn)，調(diào)整檢索策略，達(dá)到最佳的檢索效果。

1.2 文章納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①RCT試驗(yàn)；②納入由ETD導(dǎo)致的慢性復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎患者，即病程≥3個(gè)月，經(jīng)藥物治療或TTI治療后仍反復(fù)發(fā)作遷延不愈的非化膿性中耳炎的患者；③患者接受BET聯(lián)合TTI治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究設(shè)計(jì)有明顯缺陷者；②干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；③綜述，會(huì)議摘要，病理報(bào)告等無(wú)法獲得詳細(xì)信息的文章；④數(shù)據(jù)不完整且無(wú)法從作者處獲得原始數(shù)據(jù)的文章；⑤重復(fù)發(fā)表的文章。

1.3 文獻(xiàn)資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位耳鼻咽喉科專業(yè)研究人員按照上述納入排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格篩選，并提取相關(guān)資料：文章題目，作者姓名，發(fā)表年份，研究類型，總例數(shù)(耳數(shù))、患者性別、年齡、病程、具體干預(yù)措施、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)等。兩位專業(yè)研究人員共同商討完成數(shù)據(jù)收集整理及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估工作，如遇分歧，則請(qǐng)第3位專業(yè)研究人員共同商討解決。所有納入文獻(xiàn)均采用Cochrane文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表進(jìn)行評(píng)估，內(nèi)容包括：隨機(jī)序列1分；分配隱藏1分；盲法1分；意向性分析1分；無(wú)選擇性結(jié)局報(bào)告1分；無(wú)其他偏倚1分。分?jǐn)?shù)越高，文章質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。先將數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果I2≤50%，可認(rèn)為不存在異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；如果I2>50%，可認(rèn)為存在異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。異質(zhì)性較大時(shí)可采用亞組分析或敏感性分析討論異質(zhì)性的原因及來(lái)源。連續(xù)數(shù)據(jù)采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)作為統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量，二分類數(shù)據(jù)采用優(yōu)勢(shì)比(odds radio，OR)為統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量。各效應(yīng)量均計(jì)算95%CI，當(dāng)P<0.05時(shí)認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用漏斗圖觀察文章有無(wú)發(fā)表偏倚，采取逐篇排除文獻(xiàn)法進(jìn)行敏感性分析，即若排除單個(gè)文獻(xiàn)后，整體的異質(zhì)性無(wú)實(shí)質(zhì)性變化，則說(shuō)明結(jié)果較穩(wěn)定。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

在中外文數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索文獻(xiàn)943篇，使用Endnote去除重復(fù)文獻(xiàn)后余513篇。通過(guò)閱讀題目及摘要排除文獻(xiàn)457篇，包括：①不相關(guān)文獻(xiàn)(n=339);②非RCT實(shí)驗(yàn)(n=78);③綜述，會(huì)議摘要或病例報(bào)道類文獻(xiàn)(n=40)。再次閱讀全文復(fù)篩去除文獻(xiàn)42篇，包括：①數(shù)據(jù)不完善(n=6);②干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)(n=36)。最終納入文獻(xiàn)14篇，包含13篇中文文獻(xiàn)，1篇英文文獻(xiàn)。共計(jì)14個(gè)RCT實(shí)驗(yàn)710例患者(790耳)，試驗(yàn)組351例患者(395耳)，對(duì)照組359例患者(395耳)。見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

所有納入文獻(xiàn)均包含患者年齡、性別等基本資料，并且試驗(yàn)組和對(duì)照組基本資料的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0. 05)，試驗(yàn)組均接受BET聯(lián)合TTI(或鼓膜穿刺)治療，對(duì)照組僅接受單純TTI(或鼓膜穿刺)治療。兩組術(shù)前術(shù)后用藥均相同，以求最大限度地排除混雜因素的影響。見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估。分別從隨機(jī)方式，有無(wú)分配隱藏，是否對(duì)患者采用盲法，是否對(duì)專業(yè)研究人員采用盲法，是否采用意向性分析，有無(wú)選擇性報(bào)告以及其他偏倚等方面對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，所有納入文獻(xiàn)均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

2.4 Meta分析結(jié)果

納入文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)共包含：有效率、ETDQ-7評(píng)分、骨氣導(dǎo)差、平均聽(tīng)閾、聲導(dǎo)抗、耳內(nèi)鏡檢查、不良反應(yīng)發(fā)生率，共7項(xiàng)。

2.4.1 有效率的分析 納入文獻(xiàn)中共有8篇文獻(xiàn)[5-9,11,12,15]報(bào)道BET聯(lián)合TTI治療慢性復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎的有效率。按照隨訪時(shí)間不同分為3個(gè)亞組：隨訪3個(gè)月組，隨訪6個(gè)月組和隨訪12個(gè)月組。Meta分析結(jié)果顯示：隨訪3個(gè)月組P=0.72，I2=0%；隨訪6個(gè)月組P=0.96，I2=0%；隨訪12個(gè)月組P=0.55，I2=0%。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：隨訪3個(gè)月組OR=16.19，95%CI[2.75，95.41]，P=0.002；隨訪6個(gè)月組OR=6.17，95%CI[2.86，13.32]，P<0.000 01；隨訪12月組OR=7.35，95%CI[1.83，29.6]，P=0.005。3組差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明BET聯(lián)合TTI比單純TTI有效率更高(圖2)。

2.4.2 ETDQ-7評(píng)分的分析 納入文獻(xiàn)中共有10篇文獻(xiàn)[4-6,8-11,13,14,16]報(bào)道治療前后的ETDQ-7評(píng)分。按照隨訪時(shí)間分為3個(gè)亞組：隨訪1個(gè)月組，隨訪6個(gè)月組和隨訪12個(gè)月組。Meta分析結(jié)果顯示：隨訪1個(gè)月組P=0.000 2，I2=79%；隨訪6個(gè)月組P=0.000 6，I2=73%；隨訪12個(gè)月組P<0.000 01，I2=94%。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：隨訪1個(gè)月組 WMD=-0.51，95%CI[-0.76，-0.26]，P<0.000 1；隨訪6個(gè)月組 WMD=-0.86，95%CI[-1.01，-0.70]，P<0.000 01；隨訪12個(gè)月組 WMD=-1.37，95%CI[-1.83，-0.91]，P<0.000 01。可認(rèn)為試驗(yàn)組對(duì)于改善ET功能方面優(yōu)于對(duì)照組(圖3)。

2.4.3 骨氣導(dǎo)差的分析 納入文獻(xiàn)中有3篇文章[4,5,15]報(bào)道了治療前后患者的骨氣導(dǎo)差。按照隨訪時(shí)間分為3個(gè)亞組：隨訪1個(gè)月組，隨訪6個(gè)月組和隨訪12個(gè)月組。Meta分析結(jié)果顯示：隨訪1個(gè)月組P=0.23，I2=32%；隨訪6個(gè)月組P=0.10，I2=57%；隨訪12個(gè)月組P=0.63，I2=0%；3個(gè)亞組總的P=0.04，I2=52%；采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：隨訪1個(gè)月組 WMD=-0.19，95%CI[-1.67，1.29]，P=0.80；隨訪6月組 WMD=-1.70，95%CI[-4.31，0.90]，P=0.20；隨訪12個(gè)月組 WMD=-1.49，95%CI[-2.34，-0.65]，P=0.000 6。隨訪1個(gè)月組與隨訪6個(gè)月組的菱形與無(wú)效線相交，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪12個(gè)月組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？烧J(rèn)為試驗(yàn)組骨氣導(dǎo)差的改變短期效果不明顯，但長(zhǎng)期效果優(yōu)于對(duì)照組(圖4)。

圖2 有效率的森林圖

圖3 ETDQ-7評(píng)分的森林圖

圖4 骨氣導(dǎo)差的森林圖

2.4.4 平均聽(tīng)閾的分析 納入文獻(xiàn)中共有2篇文獻(xiàn)[6,9]報(bào)道了治療前后平均聽(tīng)閾的變化。Meta分析結(jié)果顯示：P=0.36，I2=0%。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：WMD=-12.18，95%CI[-13.52，-10.84]，P<0.000 01。差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為試驗(yàn)組在改善患者平均聽(tīng)閾方面優(yōu)于對(duì)照組(圖5)。

2.4.5 聲導(dǎo)抗的分析 納入文獻(xiàn)中共有兩篇文獻(xiàn)[14,17]研究了治療前后患者聲導(dǎo)抗的變化。Meta分析結(jié)果顯示：P=0.12，I2=58%。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：OR=27.23，95%CI[5.97，124.24]，P<0.000 1。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為試驗(yàn)組聲導(dǎo)抗的改善率高于對(duì)照組(圖6)。

2.4.6 耳內(nèi)鏡檢查的分析 納入文獻(xiàn)中共有兩篇文獻(xiàn)[14,17]研究了治療前后患者耳內(nèi)鏡檢查的變化。Meta分析結(jié)果顯示：P=0.02，I2=80%。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：OR=24.97，95%CI[2.53，246.04]，P=0.006。差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為試驗(yàn)組患者耳內(nèi)鏡下鼓室積液改善程度優(yōu)于對(duì)照組(圖7)。

2.4.7 不良反應(yīng)發(fā)生率的分析 納入文獻(xiàn)中共有兩篇文獻(xiàn)[9,13]報(bào)道了患者的不良反應(yīng)發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示：P=0.61，I2=0%。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：OR=0.28，95%CI[0.08，0.94]，P=0.04。差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(圖8)。

2.4.8 敏感性分析 試驗(yàn)組與對(duì)照組ETDQ-7評(píng)分比較的Meta分析森林圖(圖3)中文獻(xiàn)間的異質(zhì)性較大，采用逐篇排除文獻(xiàn)法逐一排除文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)：隨訪1個(gè)月組和隨訪6個(gè)月組異質(zhì)性前后變化不明顯，結(jié)果較穩(wěn)健。隨訪12個(gè)月組中去除邢培梅等[14]的研究后，異質(zhì)性改變較明顯。分析其原因可能是該研究納入患者均為膠耳，病情較其他文獻(xiàn)研究的患者更嚴(yán)重，所以ETDQ-7評(píng)分差異不明顯。試驗(yàn)組與對(duì)照組ETDQ-7評(píng)分比較的漏斗圖顯示納入文獻(xiàn)雙側(cè)分布不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚(圖9)。

圖5 平均聽(tīng)閾的森林圖

圖6 聲導(dǎo)抗的森林圖

圖7 耳內(nèi)鏡檢查的森林圖

圖8 不良反應(yīng)發(fā)生率的森林圖

圖9 ETDQ-7評(píng)分的漏斗圖

3 討論

長(zhǎng)期ETD會(huì)引起中耳持續(xù)負(fù)壓，導(dǎo)致鼓膜內(nèi)陷、鼓室內(nèi)積液，若遷延不愈則會(huì)形成慢性復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎[18]。傳統(tǒng)藥物治療目的是改善鼻咽腔及ET的黏膜狀態(tài)，但是對(duì)于ETD導(dǎo)致的慢性復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎的治療效果并不理想。目前常用的鼓膜穿刺或鼓膜置管可以有效調(diào)節(jié)鼓室內(nèi)氣壓，但是未從根本上改善ET功能，一旦通風(fēng)管脫落或鼓膜愈合則會(huì)再次復(fù)發(fā)[3,19]。BET在2010年首次被提出作為一種新型手段應(yīng)用于治療ETD[20]，其作用機(jī)制是通過(guò)向ET軟骨部施壓，使彈性軟骨板和周圍結(jié)締組織重新塑形，減小ET狹窄部的開(kāi)啟壓力使控制ET收縮的周圍肌群更好地發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。其組織病理學(xué)機(jī)制主要表現(xiàn)為ET黏膜上皮細(xì)胞及淋巴細(xì)胞受壓發(fā)生炎癥反應(yīng)壞死，形成瘢痕組織從而達(dá)到黏膜撕裂和軟骨重塑的效果，但因其未損傷上皮細(xì)胞基底層，所以術(shù)后愈合效果較好[21]。近年來(lái)BET也逐漸應(yīng)用于臨床，但是其對(duì)于治療ETD所致的慢性復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎的安全性和有效性仍待進(jìn)一步研究。本研究為系統(tǒng)性比較BET聯(lián)合TTI對(duì)慢性復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎的療效，共納入14個(gè)RCT試驗(yàn)，分別比較兩組有效率、ETDQ-7評(píng)分、骨氣導(dǎo)差、平均聽(tīng)閾、聲導(dǎo)抗、耳內(nèi)鏡檢查、不良反應(yīng)發(fā)生率等結(jié)局指標(biāo)的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：相比單純TTI，BET聯(lián)合TTI對(duì)慢性復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎療效較好，癥狀改善更明顯且不良反應(yīng)發(fā)生率較小。本研究還發(fā)現(xiàn)：張家鵬等[4]研究表明患者骨氣導(dǎo)差短期改善不明顯，但長(zhǎng)期隨訪效果較好，提示ET軟骨重塑需要時(shí)間形成瘢痕組織，長(zhǎng)期效果比較穩(wěn)定。Liang等[17]研究結(jié)果顯示BET+TTI的短期內(nèi)耳內(nèi)鏡檢查效果比單純BET組較好，張家鵬等[4]同樣認(rèn)為BET術(shù)后ET黏膜容易腫脹，需要行TTI以平衡鼓室內(nèi)氣壓。因此，BET聯(lián)合TTI是治療慢性復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎的有效方式。綜上所述，本研究表明：在各個(gè)隨訪階段，BET聯(lián)合TTI相比單純TTI對(duì)于治療慢性復(fù)發(fā)性分泌性中耳炎的有效率更高、不良反應(yīng)更少、癥狀改善更明顯。本研究的不足之處在于：某些結(jié)局指標(biāo)的納入研究較少，完全符合Cochrane文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)的滿分文獻(xiàn)較少。希望以后有更多高質(zhì)量，大樣本的臨床試驗(yàn)探究BET的安全性和有效性，明確BET的適應(yīng)證及應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，為臨床治療提供更可靠的循證學(xué)依據(jù)。