嗜酸性中耳炎的研究新進展

胡民強，劉偉，伍偉景，鄧健航

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，湖南 長沙 410011)

1947年Koch等報道了幾例中耳腔含大量嗜酸性粒細胞的中耳炎，1952年又有學(xué)者報道了此類病例。在1997年，Tomioka等根據(jù)高黏滯性中耳積液(富含嗜酸性粒細胞，IgE水平升高)創(chuàng)造了這個術(shù)語，并正式命名為嗜酸性中耳炎(eosinophilic otitis media，EOM)。本文對EOM的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、臨床分型、影像學(xué)特點、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療進行綜述，以期提高對EOM的認識。

1 發(fā)病機制

EOM主要表現(xiàn)為中耳腔分泌物黏稠并含大量嗜酸性粒細胞，黏膜粉紅、水腫。目前發(fā)病機制尚不十分明確。在不存在寄生蟲污染時,被激活的嗜酸性粒細胞會破壞正常組織,或者容易誘發(fā)炎癥性反應(yīng)[1]。Iino等[2]報道伴有支氣管哮喘患者，通常咽鼓管異常擴張，抗原可通過咽鼓管進入中耳，導(dǎo)致EOM。劉斌等[3]學(xué)者報道EOM滲出物病理學(xué)組織切片中含大量嗜酸性粒細胞，并發(fā)現(xiàn)中耳黏膜中嗜酸性粒細胞含量更高，猜想可能是嗜酸性粒細胞轉(zhuǎn)移到中耳黏膜所致。同年，Kudo等[4]通過建立EOM動物模型認為Eotaxin和RANTES蛋白可能在中耳和內(nèi)耳嗜酸性粒細胞浸潤中起重要作用。Wang等[5]最近報告了1例涂片陰性，鼓室內(nèi)肉芽組織的病理活檢顯示中耳黏膜中主要是嗜酸性粒細胞的病例。EOM黏液除有大量嗜酸性粒細胞外，還伴有大量嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(eosinophil cationic protein，ECP)，ECP是嗜酸性粒細胞分泌的一種胞漿蛋白，其含量明顯較其他中耳炎多，大量的ECP可導(dǎo)致中耳黏液黏稠，因此考慮ECP可做為檢驗嗜酸性粒細胞浸潤的參考。炎性介質(zhì)IL-5與嗜酸性粒細胞的聚集有密切關(guān)系，IL-5不僅促使嗜酸性粒細胞的聚集，還參與嗜酸性粒細胞的活化、增長。早在2015年，有文獻報道，IL-2、巨噬細胞炎癥蛋白-1a和IL-1ra等因子也與EOM發(fā)病相關(guān)[6]。同樣IgE在I型變態(tài)反應(yīng)中起重要作用，IgE是B淋巴細胞產(chǎn)生的免疫球蛋白，EOM中耳黏液及黏膜中IgE含量明顯增多，是血清IgE含量的10倍。有研究者認為外部異物如真菌或細菌的局部感染致敏可能導(dǎo)致中耳局部IgE的產(chǎn)生，并指出EOM病情嚴重程度與體重指數(shù)和支氣管哮喘病程相關(guān)[7]。Bhutta等[8]報道炎癥和缺氧在慢性滲出性中耳炎病理過程起重要作用。Yang等[9]最新報道，通過建立EOM動物模型，發(fā)現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)導(dǎo)致咽鼓管黏膜的病理和形態(tài)發(fā)生明顯改變，影響咽鼓管的正常功能。總之，IgE、IL-5及其他炎性介質(zhì)、外部異物、缺氧、變態(tài)反應(yīng)等均與EOM的發(fā)病有關(guān)。

2 臨床表現(xiàn)

研究報道，EOM患者多見于年齡50歲左右女性[10]。早期的研究表明，患者神經(jīng)性聾多出現(xiàn)在高頻。Iino等[11-14]根據(jù)臨床資料分析，EOM患者早期表現(xiàn)為傳導(dǎo)性聽力下降，隨著病情的進展表現(xiàn)為伴有骨導(dǎo)受損的混合性聽力降，且高頻聽力損失更明顯，部分表現(xiàn)為雙耳先后聽力受損，但兩側(cè)聽力下降程度并不一樣，且骨導(dǎo)聽力損失明顯高于其他類型中耳炎，并且嗜酸性炎癥相關(guān)物質(zhì)如ECP和IgE與骨導(dǎo)聽力水平的高頻惡化密切相關(guān)，尤其是中耳分泌物中IgE濃度是骨導(dǎo)聽力水平的良好指標(biāo)。Iino關(guān)于患者表現(xiàn)為雙耳聽力先后受損的報道，可能也解釋了EOM是一種免疫相關(guān)的疾病。Zernotti 等[15]報道一些患者聽力下降表現(xiàn)是漸變的，部分患者可表現(xiàn)為突發(fā)的聽力下降。早期學(xué)者們認為引發(fā)EOM患者聽力下降的原因可能是由嗜酸粒細胞活化產(chǎn)生的活性氧類物質(zhì)和細胞毒蛋白損傷圓窗膜和鼓膜或其他內(nèi)耳的上皮細胞，細胞毒素和炎癥因子進入內(nèi)耳，引起內(nèi)耳損傷[16]。Matsubara等[17]對實驗小豬鼓室內(nèi)注射軟白蛋白建立動物EOM模型,發(fā)現(xiàn)內(nèi)耳鼓階中浸潤大量嗜酸粒細胞，同時耳蝸、corti器、血管紋有明顯形態(tài)學(xué)改變，這提示可能與EOM引發(fā)感音神經(jīng)性聽力下降相關(guān)。EOM患者中耳常有高黏度分泌物和肉芽,除了耳部癥狀，還大部分伴有支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎、慢性鼻竇炎和鼻息肉[18]。通過臨床及文獻中報道的EOM患者一系列常見的伴隨癥狀，間接表明EOM可能是局部的變態(tài)反應(yīng)。De Loof等[19]報道了1例EOM伴Woakes綜合征伴中耳息肉的病例，EOM與他們之間的關(guān)系需要進一步研究。Zhang 等[20]回顧性分析總結(jié)了3例EOM的臨床特點：大量黃白色分泌物或息肉形成，瘙癢癥狀明顯。Seo等[21]最新的研究發(fā)現(xiàn)，哮喘越嚴重，越有發(fā)展為EOM的趨勢，有效的控制哮喘，對治療EOM至關(guān)重要。Fukuda等[22]通過回顧性病例研究發(fā)現(xiàn)EOM與早期嗜酸性肉芽腫伴多發(fā)性血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)的中耳炎相似，單純依靠耳鼻檢查來區(qū)分這兩種疾病是比較難的，但EGPA外周血嗜酸性粒細胞分數(shù)顯著高于EOM，此外，髓過氧化物酶-抗中性粒細胞胞漿抗體陽性率在EGPA明顯高于EOM，因此可以將兩者初步區(qū)別。Masuda等[23]最新報道鼓膜穿孔會增加EOM患者發(fā)生感染機會，穿孔可能與鼓室內(nèi)使用皮質(zhì)類固醇治療頻率有關(guān)，并且銅綠假單胞菌感染對感音神經(jīng)性聾(sensorineural hearing loss,SNHL)的發(fā)展有很大的影響?？傊R床上發(fā)現(xiàn)患者有明顯耳部癥狀，既往伴有哮喘，過敏性鼻炎癥狀，我們可以懷疑是否是EOM。

3 臨床分型

臨床上根據(jù)表現(xiàn)不同，將EOM分為分泌性中耳炎(secretory otitis media,SOM)和慢性中耳炎(chronic otitis media,COM)。SOM鼓膜多為完整，中耳積液，鼓膜可膨出或凹陷，常伴咽鼓管功能障礙。COM可進一步分為二類：一類是有小穿孔，伴有黃色的、黏稠的分泌物，通常合并細菌感染，最后轉(zhuǎn)變?yōu)槁曰撔灾卸?，另一類是鼓室?nèi)合并肉芽組織，治療較難[3]。Esu等[24]根據(jù)中耳黏膜厚度將EOM分為3個等級，其中1級(G1)為正常中耳黏膜；2級(G2)，局限于中耳的黏膜增厚；3級(G3)，水腫性黏膜，主要肉芽組織延伸至外耳道。

4 影像學(xué)特點

盡管EOM臨床非常罕見，但應(yīng)與中耳通氣障礙相關(guān)的常見SOM或COM區(qū)別開來。顳骨CT片顯示中耳腔中軟組織陰影，與慢性中耳炎相比，聽骨鏈破壞較少，常伴雙側(cè)鼻竇炎，咽鼓管腔擴張[25]。

5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

EOM在臨床并不多見，部分臨床癥狀與其他耳科疾病癥狀相重疊。目前并無明確的診斷和治療指南，患者常因耳悶、聽力下降、鼓膜穿孔或耳部流膿就診，應(yīng)與化膿性中耳炎或分泌性中耳炎、嗜酸性肉芽腫伴多發(fā)性脈管炎鑒別，正確的診斷依賴于與疾病相符的癥狀、病史、聽力學(xué)檢查、影像學(xué)、病理學(xué)證實。詳細詢問患者病史，發(fā)現(xiàn)患者既往有哮喘或變應(yīng)性鼻炎病史，經(jīng)傳統(tǒng)治療：抗生素、鼓膜切開置管、改善鼻腔通氣等治療未見明顯好轉(zhuǎn)，可初步診斷為EOM。根據(jù)EOM發(fā)病機制，熒光酶免疫法分泌物中ECP、IgE明顯升高，可提示EOM[12]。Iino等[11]日本EOM研究小組提出了EOM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn)：滲出性中耳炎(OME)或以嗜酸性粒細胞為主的滲出性中耳炎。次要標(biāo)準(zhǔn)(以下4項中2項或2項以上)：①高黏滯性中耳積液；②對中耳炎常規(guī)治療無效；③與支氣管哮喘有關(guān)；④與鼻息肉病有關(guān)。有文獻報道，流式細胞免疫表型分析在診斷和監(jiān)測治療，尤其是在非哮喘患者中起重要作用[26]。

6 治療

6.1 局部激素治療

EOM是一種特殊類型的中耳炎，臨床常規(guī)予以抗生素、鼓膜切開置管、改善鼻腔通氣等治療，效果欠佳。在早期，研究者就發(fā)現(xiàn)局部激素治療對EOM患者具有良好效果，方法是中耳腔或咽鼓管注射曲安奈德治療EOM，但對于鼓室內(nèi)不伴肉芽組織的效果更佳，合并有細菌感染的患者，應(yīng)同時予以抗生素治療。Kanazawa 等[7]認為EOM的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是將曲安奈德灌注鼓室中，對于有明顯炎癥反應(yīng)和耳漏的患者效果欠佳。Ueki 等[27]報道推測，鑒于皮質(zhì)類固醇能夠誘導(dǎo)嗜酸性粒細胞典型的凋亡，因此臨床應(yīng)用皮質(zhì)類固醇是有效的方法。Yukako等[28]報道對EOM合并哮喘的患者，有效的吸入吸入型糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids,ICS)/長效β2受體激動劑(long acting beta-agonists,LABA)，可以改善EOM及哮喘的臨床癥狀。Seo等[21]認為局部類固醇注射對輕度EOM有效，但對于中度或更嚴重的患者，還必須考慮全身應(yīng)用類固醇和手術(shù)治療。骨膜蛋白是成纖維細胞分泌的一種細胞外基質(zhì)蛋白，受白細胞介素(IL)-4和/或IL-13的影響，是嗜酸性粒細胞疾病的已知標(biāo)志物。Esu 等[29]最新報道中耳黏膜中的骨膜蛋白與EOM的嚴重程度相關(guān)，高表達骨膜蛋白的EOM患者對糖皮質(zhì)激素治療效果欠佳。

6.2 局部肝素治療

肝素由肥大細胞產(chǎn)生。Lever等[30]認為局部使用肝素具有抗炎作用，可能與肝素抑制腫瘤壞死因子(TNF-α)等介質(zhì)的釋放和抑制IL-8等介質(zhì)的功能有關(guān)。2019年，學(xué)者們認為肥大細胞通過分泌肝素和類胰蛋白酶調(diào)節(jié)IL-37的抗炎活性[31]。

6.3 雷馬曲班治療

血栓素A2(TXA2)由血小板微粒體合成，與支氣管哮喘、和變應(yīng)性鼻炎等多種疾病相關(guān)。Ishizuka等[32]報道雷馬曲班通過抑制TXA2受體和新發(fā)現(xiàn)的PGD2(一種類前列腺素)受體來抑制嗜酸性粒細胞遷移和脫顆粒。Wada等[33]報道了使用雷馬曲班成功地治療了2例EOM病例，雷馬曲班不僅阻斷了血栓素A2與TXA2受體結(jié)合，也可使血小板釋放的RANTES之類的趨化因子減少，同時降低了內(nèi)皮細胞黏附因子ICAM-1、VCAM-1之類的因子表達。

6.4 抗IgE治療

IgE是B淋巴細胞產(chǎn)生的一種免疫球蛋白，在I型免疫反應(yīng)中起重要作用，釋放的IgE結(jié)合在肥大細胞表面，當(dāng)抗原再次刺激人體時，IgE與抗原結(jié)合，刺激肥大細胞釋放多種炎性介質(zhì)，引起炎癥反應(yīng)。研究報道如果中耳黏膜成為“靶器官”，中耳黏膜也可局部產(chǎn)生IgE[34]。奧馬珠單抗是一種特異性重組抗IgE單克隆抗體，與IgE抗體的Fc部分結(jié)合，降低總IgE濃度，減輕炎癥反應(yīng)[35]。Okude等[36]報道了1例用抗IgE單克隆克體成功治療EOM合并嚴重支氣管哮喘的病例。奧馬珠單抗改善了EOM患者進行性聽力下降及重度持續(xù)性哮喘。較早開始使用奧馬珠單抗治療還可能降低EOM并發(fā)癥。Iino等[37]研究報道長期抗IgE治療可減輕EOM患者的耳部癥狀，還能夠保存骨導(dǎo)聽力。

6.5 抗IL-5與抗胸腺基質(zhì)淋巴生成素(TSLP)治療

在炎癥反應(yīng)中，炎癥介質(zhì) IL-5在促使嗜酸性粒細胞聚集起著重要作用，并且與嗜酸性粒細胞的增長與激活相關(guān)。最近，新的單克隆抗體mepolizumab已運用于治療EOM。Mepolizumab單抗是特異性抗IL-5單克隆抗體。Yukiko等[38]報道m(xù)epolizumab抗IL-5治療能有效抑制EOM患者中耳嗜酸性粒細胞的募集，對不伴有嚴重黏膜改變的難治性EOM是一種可行的治療方案，然而，但這種療法對肉芽型EOM患者的療效甚微。同年，Isao等[39]報道了1例運用抗IL-5成功治療EOM合并重度支氣管哮喘的病例。 Benralizumab同樣是新型單克隆抗體IL-5抑制劑。Chow 等[40]報告了1例復(fù)發(fā)性EOM成功地運用Benralizumab治療的病例。研究者利用動物模型發(fā)現(xiàn)耳咽管黏膜中存在上皮源性TSLP因子，TSLP是Th2型免疫反應(yīng)的重要觸發(fā)因子，如果TSLP可以觸發(fā)嗜酸性粒細胞釋放和激活Th2型免疫反應(yīng)，那么抗TSLP有望成為新的治療方法[41]。Hara等[42]最新報道，樹突狀細胞(DC)與Th2型免疫反應(yīng)有關(guān)，DC由TSLP激活，用卵清蛋白刺激中耳，發(fā)現(xiàn)CD11c(+)樹突狀細胞共表達TSLPR受體，可能參與激活Th2型免疫反應(yīng)。

6.6 Dupilumab治療難治性EOM合并支氣管哮喘

Dupilumab是抗IL-4受體α亞基(IL-4Rα)的單克隆抗體，用于中、重度支氣管哮喘、特應(yīng)性皮炎和慢性鼻竇炎合并鼻息肉患者。Iino等[43]最近報道，通過對3名難治性EOM伴有支氣管哮喘患者運用dupilumab治療，發(fā)現(xiàn)dupilumab對應(yīng)用其他分子靶向治療無效的、嚴重的、難治性EOM患者有效。

6.7 手術(shù)治療

對于EOM是否需要手術(shù)治療尚有爭議。Iwasaki等[44]報道了1例EOM行人工耳蝸植入的病例，認為EOM的耳聾患者應(yīng)早期行耳蝸手術(shù)，并認為對于EOM，鼓室成形術(shù)和乳突切除術(shù)應(yīng)該是禁忌，因為乳突手術(shù)引起的活化嗜酸性粒細胞的聚集可能增加了與組織損傷相關(guān)的蛋白對圓窗膜滲透的敏感性。Iino等[13]認為對于病變較輕微EOM患者，中耳只有黏膜改變，同時伴有鼓膜穿孔，可以激素治療一段時間后，保持中耳干燥，后行鼓室成形術(shù)，術(shù)后繼續(xù)激素治療，防止復(fù)發(fā)。Sugimoto等[45]最新報道了2例實施巖骨次全切除+乳突閉塞術(shù)+耳蝸植入術(shù)的病例。對于伴有肉芽組織的重度EOM對糖皮質(zhì)激素治療一般效果欠佳，需要手術(shù)去除肉芽組織，中耳病理的分型有助于確定最合適EOM治療方法[24]。Esu等[46]報道鼓室成形術(shù)有助于降低EOM的嚴重程度，但應(yīng)注意保護患者免受中耳反復(fù)細菌感染。

EOM在臨床中罕見，其臨床表現(xiàn)并無特異性，大部分臨床癥狀與其他耳科疾病癥狀相重疊，給臨床診斷及治療常帶來難度，需要耳鼻咽喉科醫(yī)生有豐富的臨床經(jīng)驗。當(dāng)治療中遇到反復(fù)發(fā)作的中耳炎，且常規(guī)治療無明顯效果時，我們應(yīng)該高度懷疑是否是EOM，進而采取較客觀的檢查。