傾向性評分法簡介及其SAS實現(xiàn)

東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計系(210009)

岳青青 焦志剛 凡 如 臧一騰 王健力 陳炳為△

隨機(jī)對照試驗(RCT)被視為評估治療效果的金標(biāo)準(zhǔn)，其關(guān)注效力(efficacy)研究，但是人們的興趣通常還是集中在評估RCT嚴(yán)格控制的范圍之外的真實世界的效果(effectiveness)，更加重視外部有效性[1]。因此，越來越多的研究者使用觀察數(shù)據(jù)來評估治療效果。在RCT中，受試者被隨機(jī)分配到治療組和對照組，從而保證了兩組基線協(xié)變量的分布相同，而觀察性研究并非如此，如果某些協(xié)變量同時與治療方案和結(jié)果相關(guān)，則可能會造成混雜。此時，需要通過統(tǒng)計方法消除混雜的影響，常用的方法有匹配法、多元統(tǒng)計分析法等。近十幾年來，傾向性評分(propensity score，PS)法作為一種控制混雜偏倚的方法被研究者們越來越關(guān)注，其實現(xiàn)的統(tǒng)計軟件有R語言、stata、SPSS等。SAS作為統(tǒng)計分析中常用的軟件，在SAS 9.4版本的STATA14.3及以上模塊中可以實現(xiàn)傾向性評分，包含了匹配、分層和加權(quán)分析。本文介紹SAS中的PSMATCH過程，并通過實例說明其SAS的實現(xiàn)。

傾向性評分的原理簡介

在臨床實踐中，研究者感興趣的治療效果主要是平均治療效果(average treatment effect，ATE)和治療組的平均效果(average treatment effect for the treated，ATT)。在RCT中，潛在的治療效果和治療分配是相互獨立的，因此ATT和ATE是相等的。而在觀察性研究中，并非如此，而且由于選擇偏差的存在，不能直接比較兩組結(jié)果來評估治療效果。當(dāng)觀察性研究中的治療分配被假定為強可忽略時，Rosenbaum和Rubin表明傾向性評分方法可以通過平衡兩組間協(xié)變量的分布，達(dá)到減少觀察研究中偏倚的目的。傾向值e(X)是指在給定協(xié)變量X的條件下，個體被分配至治療組的條件概率：e(Xi)=P(Zi=1|Xi)[2]，可通過logistic回歸獲得。

傾向性評分方法

1.傾向性評分匹配法

傾向性評分匹配是按兩組研究對象中PS相近的個體進(jìn)行配對。關(guān)于匹配需要考慮以下幾點：(1)匹配比例，通常采用1∶1匹配；(2)是否重復(fù)匹配，通常采用無重復(fù)匹配，即一個觀測只能在一個匹配層(匹配對或匹配區(qū)組)中；(3)常見的匹配算法有2種：貪婪匹配和最佳匹配[3]。匹配方法很多，卡鉗值內(nèi)的最近鄰匹配是較為常用的方法之一，卡鉗值的選取決定了匹配層的數(shù)量。Austin表明卡鉗值取0.2倍的傾向值的標(biāo)準(zhǔn)偏差時，可以消除原始估計中至少98%的偏差[4]。

2.傾向性評分分層法

傾向性評分分層法是根據(jù)PS值將受試者分為不同子集，從而保證組間的可比性。Rosenbaum和Rubin表明分層數(shù)等于5時，可消除由于進(jìn)入PS的協(xié)變量而導(dǎo)致的估計治療效果(ATT)中90%以上的偏倚。隨著樣本量的增加，更多的分層可能更有利于偏倚的減少，但是要保證每層有足夠多的受試者，從而保證層內(nèi)效應(yīng)的穩(wěn)定性。在每層中，治療效果通過直接比較兩組受試者之間的結(jié)果來估計，然后選取合適的權(quán)重估計總體治療效果。

3.傾向性評分加權(quán)法

4.傾向性評分回歸調(diào)整法

傾向性回歸調(diào)整法將PS值作為一個連續(xù)變量和分組變量一起作為解釋變量納入所選擇的回歸模型進(jìn)行分析。這種方法簡單易行，因此在臨床應(yīng)用較為廣泛。然而，回歸調(diào)整法對關(guān)于傾向性評分和處理效應(yīng)之間的關(guān)系進(jìn)行了限制性假設(shè)，當(dāng)兩者之間的函數(shù)關(guān)系的假設(shè)錯誤時，可能直接導(dǎo)致有偏的估計[6]。

PSMATCH過程簡介

PROC PSMATCH <選項>；

CLASS 變量名；

PSMODEL 治療指標(biāo)變量 <(Treated=‘治療組標(biāo)簽’)>=<模型選擇變量> ；

MATCH <選項>；

PSWEIGHT <選項>；

STRATA <選項>；

PSDATA TREATVAR=治療指標(biāo)變量 <治療組標(biāo)簽> ps 選項；

ASSESS ；

OUTPUT OUT <(OBS=ALL|REGION|MATCH)>=數(shù)據(jù)集名稱 ；

PROC PSMATCH語句調(diào)用PSMATCH過程步，其選項有：①DATA 指定分析的數(shù)據(jù)集；②REGION=AllOBS| CS | TREATED 指定分析的支持區(qū)域，其決定在分層和匹配中使用哪些觀測值。AllOBS是將所有可獲得觀測都納入支持域；CS意味著選擇PS值在兩組共同支持域的觀測。TREATED選擇PS值位于治療組區(qū)域內(nèi)的觀測。

CLASS語句用于指定分類變量。主要包括在PSDATA和PSMODEL語句中用作處理指標(biāo)的變量，PSMODEL語句中l(wèi)ogistic模型中的分類協(xié)變量，在ASSESS語句的VAR 選項中指定的分類變量。

PSMODEL語句指定用于計算PS的logistic回歸模型。Treated選項是指定治療組的代碼。如果是頻數(shù)資料，可用WEIGHT選項加權(quán)。

MATCH語句將治療組與對照組中的觀測按照指定的方法進(jìn)行匹配。MATCH語句中的選項有：①CALIPER 指定匹配的卡鉗值，默認(rèn)值為0.25；②DISTANCE=PS|LPS|MAH 指定距離，分別定義為ei、logitei及PS或LPS的馬氏距離；③EXACT指定精確匹配的分類變量，即每個匹配層中的觀測值必須具有相同的值；④METHOD=GREEDY|OPTIMAL|FULL|VARRATIO等匹配的方法，默認(rèn)為OPTIMAL。主要可分成三類：(1)GREEDY，貪婪的最鄰近匹配，按無重復(fù)原則從對照組中選出與治療組的個體PS最接近的對象構(gòu)成匹配對；(2)最佳匹配，一種無重復(fù)的匹配，在進(jìn)行當(dāng)前匹配之時，可以改變先前匹配層，以達(dá)到總體距離最小或最優(yōu)。SAS選項中包括OPTIMAL(固定比率匹配)、VARRATIO(可變比率匹配)、FULL(完全匹配)；(3)REPLACE，重復(fù)匹配，對照組允許被匹配到多個治療組。

PSWEIGHT語句是進(jìn)行傾向性評分加權(quán)，其對應(yīng)選項：①WEIGHT=ATEWGT|ATTWGT指定觀測值的權(quán)重類型，分別對應(yīng)ATE、ATT的權(quán)重；②NLARGESTWGT顯示具有較大權(quán)重個體的編號和權(quán)重。

STRATA語句是根據(jù)PS值將對象分為不同層。其對應(yīng)選項：①NSTRATA 指定分層數(shù)目，SAS默認(rèn)為5；②KEY=TOTAL|TREATED 用于指定分層的數(shù)據(jù)集，TOTAL根據(jù)PS得分將總體分成例數(shù)相近的層；TREATED根據(jù)PS得分要求每個層中治療組的例數(shù)相近；③STRATUMWGT=TOTAL|TREATED，用于合并各層療效的權(quán)重類型。TOTAL適合于估計ATE，使用每層中的治療組與對照組的例數(shù)比例作為權(quán)重；TREATED用于估計ATT，用每層中處理單元的比例作為權(quán)重。

PSDATA 語句主要是針對所分析的數(shù)據(jù)集里已經(jīng)包含預(yù)先計算的PS或LPS值，傾向性評分法基于此PS或LPS值進(jìn)行分析。

ASSESS語句用于評估治療組和對照組間的變量差異(包含匹配前與匹配后的差異)。語句中的選項：①ALLCOV是比較用于計算LPS或PS值的協(xié)變量(即PSMODEL中的模型選擇變量)間的組間差異；②LPS和PS選項分別評估組間LPS或PS值的差異；③VAR 指定想要比較的變量，這些變量可以不在PSMODEL語句里。④PLOTS用來指定輸出圖形。BARCHRT為指定的分類變量繪制條形圖。BOXPLOT|CDFPLOT|CLOUDPLOT分別為指定的連續(xù)變量繪出箱式圖、累積分布函數(shù)圖和云圖；⑤STDDEV=POOLED|TREATED，指定計算標(biāo)準(zhǔn)化平均差異時使用的標(biāo)準(zhǔn)偏差類型。POOLED是使用兩組觀測計算合并的標(biāo)準(zhǔn)偏差，而TREATED僅使用治療組中變量值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。

OUTPUT語句將產(chǎn)生的結(jié)果輸出到指定數(shù)據(jù)集。PSMATCH過程還有BY、FREQ等語句，用于分組與權(quán)重；ID語句指定標(biāo)識。

實例分析

1.數(shù)據(jù)來源與SAS程序

數(shù)據(jù)來源于荷蘭格羅寧根市腎臟和血管終末期疾病預(yù)防(PREVEND)的隊列研究。PREVEND研究是一項前瞻性隊列研究，目的是調(diào)查蛋白尿增加的自然過程及其與腎臟和心血管疾病的關(guān)系。本次抽取了第三次隨訪的部分?jǐn)?shù)據(jù)，目的是研究他汀類藥物的使用與認(rèn)知功能之間的關(guān)系[7]。傾向性評分的SAS程序如下：

proc psmatch data=test region=allobs(psmin=0.05 psmax=0.95)；

class Statin Gender CVD Smoking DM Hypertension；

psmodel Statin(Treated=‘1’)= Age Gender Education CVD Smoking DM Hypertension BMI Ethnicity；

match distance=ps method=greedy(k=1)exact=(Gender CVD Smoking DM Hypertension)caliper=0.2 weight=none；

assess ps var=(Age Gender BMI)/stddev=pooled(allobs=no)stdbinvar=yes plots=(boxplot(display=(BMI))barchart(display=(Gender))cloudplot(display=(Age)))；

output out(obs=match)=result matchid=_MatchID；

run；

2.結(jié)果

數(shù)據(jù)共包括4073名受試者，其中治療組(服用他汀類藥物)有900例，對照組(未服用他汀類藥物)3173例。計算PS值時納入了9項基線特征：年齡、性別、教育程度、心臟病史、吸煙史、糖尿病史、高血壓史、BMI以及種族。選用貪婪匹配，將卡鉗值設(shè)為0.2進(jìn)行匹配，最終成功匹配673對受試者。

ASSESS語句生成了表1和指定的圖形，匯總所有觀測、支持域中觀測和匹配觀測的組間指定變量分布的差異。從表1可以看到，考慮刪除PS得分在0.05以下或0.95以上的支持域中的數(shù)據(jù)結(jié)果與原始數(shù)據(jù)相比結(jié)果，BMI變量及性別變量的差異僅僅減少了10%以上，組間傾向值的標(biāo)準(zhǔn)差值為1.088，方差比大于3，說明兩組的基線分布差異較大。經(jīng)過匹配后，不論是PS得分還是年齡、BMI、性別變量的標(biāo)準(zhǔn)差值都在0.2以內(nèi)，傾向值百分比減少在98%以上，方差比接近于1，這表明兩組的協(xié)變量達(dá)到了很好的均衡。

表1 兩組部分變量的標(biāo)準(zhǔn)化均值差值(治療-對照)

圖1是對表1的可視化結(jié)果，匹配后指定的三個變量及PS得分組間的差值都落在SAS默認(rèn)的±0.25的標(biāo)準(zhǔn)差內(nèi)。對于性別，繪制了比例條圖(圖2)，可以看到在原始觀測中，治療組男性所占比例更大，經(jīng)過匹配后兩組性別比例一致。圖3是BMI變量的箱式圖，在匹配前，對照組的BMI相對于治療組來說整體偏低，匹配后，兩組BMI的P25、P50、P75基本相同，表明兩組間的BMI分布均衡。年齡的云圖(圖4)表明匹配后組間年齡變量的分布更趨向于一致。

圖1 部分變量的標(biāo)準(zhǔn)化差異圖

圖2 性別變量的比例條形圖

圖3 BMI變量的箱式圖

圖4 年齡變量的云圖

最后，為了研究他汀類藥物的使用與認(rèn)知功能之間的關(guān)系，利用t檢驗對主要指標(biāo)Ruff圖形流暢度測試(RFFT)的結(jié)果進(jìn)行兩組間比較。匹配前兩組RFFT得分的均值差及其95%CI為13.06(11.18，14.94)，匹配后結(jié)果顯示兩組RFFT得分均值差及其95%CI為-0.47(-2.99，2.05)，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-0.36，P=0.7159)，即表明他汀類藥物的使用不會影響認(rèn)知功能。同時，將以上協(xié)變量作為協(xié)變量，構(gòu)建協(xié)方差模型，得到最小二乘估計下兩組間的差值及其95%CI為-0.76(-2.50，0.99)，與匹配后分析的結(jié)果一致。

討 論

傾向性評分分析并不能彌補組間缺乏可比性，而是一個統(tǒng)計過程，它創(chuàng)建相同的傾向指數(shù)，其包含所有分析的混雜因素。選擇所有相關(guān)協(xié)變量來計算PS值至關(guān)重要，在回顧性觀察研究中，通常很難獲得關(guān)于相關(guān)混雜因素所有信息，如果在分析過程中只考慮與暴露有關(guān)而非與結(jié)局有關(guān)的變量通常會降低處理效應(yīng)估計的精度，增加P值和置信區(qū)間的寬度；只考慮與結(jié)局有關(guān)但與暴露無關(guān)的變量會增加處理效應(yīng)估計的精度但不會增加偏差，因此應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用和解釋傾向性評分[8-9]。

傾向性評分的四種方法在一定程度上都能消除兩組間的差異，但研究中針對何種資料適合選擇哪種PS以減少偏倚，尚無標(biāo)準(zhǔn)。最近的模擬研究表明，對于生存資料匹配法和IPTW法都允許在最小偏差的情況下估計邊際風(fēng)險比，而分層法和協(xié)變量調(diào)整法會導(dǎo)致對邊際風(fēng)險比和條件風(fēng)險比的有偏估計[10-11]。但是，Markus使用了來自4項大型心血管觀察研究的數(shù)據(jù)集來比較傳統(tǒng)的協(xié)變量調(diào)整法和PS的效果，卻發(fā)現(xiàn)PS在實際數(shù)據(jù)中表現(xiàn)不佳：當(dāng)存在大量混雜時，IPTW導(dǎo)致了治療效果的不精確估計，協(xié)變量調(diào)整法和匹配表現(xiàn)出很大的優(yōu)勢[12]。因此PS不一定優(yōu)于傳統(tǒng)方法，在實踐中應(yīng)根據(jù)具體的數(shù)據(jù)情況選擇最合適的方法。

目前，實現(xiàn)PS的軟件有很多，R的“Matchit”與 Stata 的“psmatch2” 程序包都可以實現(xiàn)匹配，SPSS軟件也可以實現(xiàn)1：1匹配[13]。SAS的PROC PSMATCH過程實現(xiàn)PS的程序簡明易懂，不僅提供了多種算法實現(xiàn)傾向性評分匹配，而且可以簡單快捷地實現(xiàn)加權(quán)及分層，并將結(jié)果輸出到指定數(shù)據(jù)集以便進(jìn)行后續(xù)分析。此外，SAS提供了詳盡直觀的表格和理想的繪圖以供用戶檢驗匹配、加權(quán)、分層以后PS值以及變量的均衡性，可視化程度高。