萬古霉素與美羅培南鞘內注射對高血壓腦出血后顱內感染的療效分析

鹿海龍，楊麗

（中國人民解放軍陸軍第71集團軍醫(yī)院，江蘇 徐州221000）

高血壓腦出血是臨床治療中一種較為常見的神經(jīng)外科疾病。該病起病急促，進展速度快，目前臨床上以手術治療為主。顱內感染是高血壓腦出血的一種常見術后并發(fā)癥，感染發(fā)生后如未能及時有效處理，會對患者預后產生嚴重影響，增加病死率。目前，臨床上應用于高血壓腦出血后顱內感染患者的治療手段主要有營養(yǎng)神經(jīng)、抗生素等，但既往研究顯示，僅給予患者以上常規(guī)治療難以獲得理想效果[1]。腰大池引流、抗生素鞘內聯(lián)合注射是近年來在顱內感染患者中廣泛應用，并表現(xiàn)出良好效果的一種新型治療方案。本研究主要對比美羅培南、萬古霉素鞘內注射應用于高血壓腦出血后顱內感染患者的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月—2019年2月于中國人民解放軍陸軍第71 集團軍醫(yī)院診療的62 例高血壓腦出血術后顱內感染患者。根據(jù)不同的治療方式分為萬古霉素組和美羅培南組，均為31 例。萬古霉素組男性20 例、女性11 例；年齡47～74 歲，平均（61.5±5.4） 歲；術后感染時間3～7 d，平均（5.6±1.2）d；感染金黃色葡萄球菌12 例，凝固酶陰性葡萄球菌8 例，表皮葡萄球菌6 例、銅綠假單胞菌3 例，鮑曼不動桿菌2 例。美羅培南組男性20 例、女性11 例；年齡48～73 歲，平均（61.8±5.3）歲；術后感染時間2～8 d，平均（5.8±1.0）d；感染金黃色葡萄球菌11 例，凝固酶陰性葡萄球菌9 例，表皮葡萄球菌5 例，銅綠假單胞菌4 例，鮑曼不動桿菌2 例。納入標準：①高血壓腦出血術后顱內感染相關臨床診斷標準[2]，且經(jīng)影像學檢查、實驗室檢查確診；②家屬在知曉研究目的、可能存在風險等基礎上，自愿同意患者參與研究，并簽署相關知情文件。排除標準：①伴有顱內感染、肺部感染外其他感染病、其他系統(tǒng)功能障礙；②有腰大池穿刺持續(xù)引流禁忌證；③伴有重要臟器（腎、肝、心及肺等）功能不全；④對萬古霉素、美羅培南耐藥。兩組年齡、感染時間、感染細菌類型比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

患者經(jīng)確診后均立即行利尿、降溫、脫水降顱壓、營養(yǎng)支持及營養(yǎng)神經(jīng)等對癥支持處理。開展間斷腰椎穿刺行腦脊液細菌培養(yǎng)，以腦脊液細菌培養(yǎng)結果、藥敏結果為根據(jù)，給予患者相應抗生素進行抗感染治療。在此基礎上再給予所有患者腰大池持續(xù)引流：采用腰穿持續(xù)外引流裝置系統(tǒng)，使用腰椎穿刺針沿著L3～L4間隙行垂直進針操作，推進深度為4～6 cm 時或者阻力突然消失時拔出針芯，腦脊液自動流出，置入引流管（內徑為0.5 cm 左右），引流管朝頭端硬膜下腔置入深度為10～15 cm 后退出穿刺針。固定引流管并與三通閥、引流袋相互連接。以腦脊液流量作為根據(jù)，對引流管高度進行合理調節(jié)，腦脊液流量控制在200～250 ml/d，引流時間持續(xù)7 d。行穿刺操作時，囑咐患者身心放松，保持平穩(wěn)呼吸，同時嚴密觀察患者呼吸、瞳孔、脈搏等變化情況，有異常情況發(fā)生立即暫停操作。

在上述基礎上給予萬古霉素組患者萬古霉素（國藥準字：H20084268，臺州市海正藥業(yè)股份有限公司生產）鞘內注射治療：使用0.9%的20 ml 氯化鈉溶液稀釋10 mg 萬古霉素，然后經(jīng)三通閥行鞘內注射，10 mg/次，1 d/次。再給予美羅培南組患者美羅培南（國藥準字：H20065284，石家莊市石藥集團歐意藥業(yè)有限公司生產）鞘內注射治療：使用0.9%的20 ml 氯化鈉溶液稀釋20 mg 美羅培南，然后經(jīng)三通閥行鞘內注射，20 mg/次，1 d/次。完成注藥操作后關閉三通閥3 d，然后再打開引流。置管引流時間≤7 d。每日注藥操作前均抽取適量腦脊液行相關檢查（生化、常規(guī)及細菌培養(yǎng)檢查等），相關檢查結果顯示正常后將三通管關閉再次觀察。待患者癥狀消失、體溫恢復正常后拔出腰大池持續(xù)外引流裝置，完成治療。患者治療過程中由本院感染科參與指導，嚴格按照藥物說明書并結合患者病情規(guī)范使用相關藥物。

1.3 觀察指標

分別于治療前、治療后3 d 抽取患者檢測腦脊液相關成分，包括白細胞、蛋白質及葡萄糖。于治療前、治療后7 d 檢測患者腦脊液炎癥因子水平，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNFα）、白細胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）、C 反應蛋白（C-reactiveprotein, CRP）；同時檢測患者血清降鈣素原（Procalcitonin, PCT）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）水平。將《抗菌藥物臨床研究指導原則》[3]作為總體療效評估的標準：接受治療后患者異常體征、臨床癥狀顯著改善或基本消失，病原學、實驗室檢查結果基本恢復正常，判定為痊愈；接受治療后，患者病情較治療前有明顯好轉，但上述觀察指標中有1 項尚未恢復正常，判定為顯效；上述幾項觀察指標較治療前均有明顯改善，但改善程度尚未滿足顯效判定標準，判定為進步；經(jīng)救治72 h 后，患者體征、癥狀均無明顯好轉，或進一步加重，判定為無效。（進步+顯效+痊愈）/總例數(shù)×100%=總有效率。同時觀察患者藥物不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后腦脊液中蛋白質、白細胞及葡萄糖的差值比較

兩組患者治療前后腦脊液中蛋白質、白細胞及葡萄糖的差值比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），萬古霉素組均高于美羅培南組。見表1。

表1 兩組患者治療前后腦脊液中蛋白質、白細胞及葡萄糖的差值比較 （n=31，±s）

表1 兩組患者治療前后腦脊液中蛋白質、白細胞及葡萄糖的差值比較 （n=31，±s）

組別蛋白質/（g/L）白細胞/（×106/L）葡萄糖/（mmol/L）美羅培南組萬古霉素組t 值P 值0.50±0.12 1.02±0.10 18.534 0.000 12.62±3.52 19.16±3.62 7.211 0.000 1.56±0.36 3.25±0.25 21.468 0.000

2.2 兩組治療前后腦脊液炎癥因子、血清生化指標的差值比較

兩組治療前后腦脊液中IL-6、TNF-α、CRP 水平及血清PCT、NSE 的差值比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），萬古霉素組均高于美羅培南組。見表2。

表2 兩組治療前后腦脊液炎癥因子、血清生化指標的差值比較 （n=31，±s）

表2 兩組治療前后腦脊液炎癥因子、血清生化指標的差值比較 （n=31，±s）

組別IL-6/（ng/L）TNF-α/（ng/L）CRP/（mg/L）PCT/（ng/ml）NSE/（μg/L）美羅培南組萬古霉素組t 值P 值7.10±2.12 10.34±2.32 5.740 0.000 6.88±2.15 18.45±4.34 13.300 0.000 6.73±2.21 8.84±2.16 3.801 0.001 0.85±0.12 2.02±0.23 25.110 0.000 5.83±1.07 7.72±1.21 6.514 0.000

2.3 兩組療效及不良反應比較

兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），萬古霉素組高于美羅培南組。兩組總不良反應率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），經(jīng)相應處理后患者不良反應癥狀均明顯好轉，治療未受影響。見表3。

表3 兩組療效及不良反應比較 （n=31）

3 討論

現(xiàn)階段臨床上主要采用開顱血腫清除術治療高血壓腦出血患者，手術時間較長，通常＞4 h，因此存在較大感染風險。臨床數(shù)據(jù)顯示，接受開顱手術治療患者術后顱內感染發(fā)生率為2.6%～30.0%[4]。因臨床細菌耐藥性不斷增加、血腦屏障存在，術后顱內感染患者僅給予靜脈抗生素抗感染治療難以獲得理想效果，患者病情往往會反復發(fā)作、遷延不愈[5]。鞘內注射、腦室注射用藥方式均可顯著提高腦脊液中藥物濃度。目前，腰大池引流聯(lián)合抗生素鞘內注射是顱內感染患者臨床治療的新型方式。

腰大池持續(xù)引流可有效清除患者腦室內、蛛網(wǎng)膜下腔內有害物質；該治療方式具有良好的可控性，可有效防止過度引流發(fā)生，持續(xù)引流裝置可有效減少腰椎的穿刺次數(shù)，進而減輕患者痛苦；持續(xù)引流能夠促進有害物質排出患者體外，可明顯降低顱內壓，同時還可有效刺激腦脊液分泌，大大降低感染引起蛛網(wǎng)膜粘黏的發(fā)生風險；可動態(tài)檢測腦脊液狀態(tài)及相關生化指標變化，對患者病情判定、治療方案調整均具有重要參考價值[6]。腰大池持續(xù)引流與抗生素藥物同時使用對提高顱內感染總體療效具有重要意義。有研究表明，在各類術后常見顱內感染病原菌中，70.6%感染由金黃色葡萄球菌引起[7]。萬古霉素主要對革蘭陽性菌及腸球菌、鏈球菌有強大殺滅作用，其應用于顱內感染治療的安全性已被證實[8]。該藥物不僅對細菌細胞壁合成有良好抑制作用，而且促進細菌細胞膜通透性發(fā)生改變，使細菌RNA 合成受到阻礙[9]。有報道指出，萬古霉素鞘內給藥聯(lián)合腰大池持續(xù)外引流應用于顱內感染，尤其是對耐甲氧西林金葡菌感染患者，可獲得較高治愈率，對降低患者死亡率具有重要意義[10]。美羅培南屬于一種半合成類碳青霉烯抗菌制劑，應用過程過程中可消滅多數(shù)厭氧菌、需氧菌。有報道指出，美羅培南消滅革蘭陰性菌的敏感性＞95%[11]。該藥物不會與其他種類β-內酰胺類抗菌藥物產生交叉耐藥性[12]。目前，萬古霉素、美羅培南聯(lián)合用于治療顱內感染的相關研究已較多，且研究結果顯示該方案有較好的有效性及安全性，但單獨使用一種藥物鞘內注射的研究還較少，療效及安全性均未明確[13]。

鞘內給藥是目前臨床上應用較為普遍的一種給藥方式，該方式可減少藥物總使用量，并提高藥物在病灶中的濃度；腰椎穿刺引流將藥物直接送達患者腦脊液，避開血腦屏障，藥物直接隨腦脊液進入蛛網(wǎng)膜下腔，殺滅病菌，提高療效，同時可明顯降低腦脊髓蛛網(wǎng)膜間粘黏的發(fā)生率；配合大池置管持續(xù)引流，持續(xù)置換腦室內、蛛網(wǎng)膜下隙炎癥腦脊液，減輕患者神經(jīng)組織遭受其他有害炎癥物質、細菌毒素損害，改善患者預后[14]。本研究中，萬古霉素組治療前后腦脊液中蛋白質、白細胞、葡萄糖的差值均高于美羅培南組，與SHI 等[15]研究結果一致。該結果表明，經(jīng)治療后3 d，兩組患者臨床癥狀及體征均顯著改善，且萬古霉素改善效果顯著優(yōu)于美羅培南組。顱內感染患者治療中，清除顱內炎癥腦脊液是提高總體療效、改善預后的一個關鍵性環(huán)節(jié)。本研究中萬古霉素組患者治療前后腦脊液中IL-6、TNF-α、CRP 水平及血清PCT、NSE 的差值均高于美羅培南組。IL-6、TNF-α、CRP 均為感染診斷的重要指標，其水平隨著炎癥反應的變化而發(fā)生改變，水平越高表明嚴癥反應越嚴重。NSE 是反映神經(jīng)元損害、腦損傷的重要指標，該指標的高低與患者病情嚴重程度、預后均存在密切聯(lián)系[16]。PCT 屬于一種蛋白質，在發(fā)生真菌、細菌、寄生蟲感染及多臟器功能衰竭、膿毒癥時，其在血漿中的水平會明顯升高。張澤波等[17]指出，在顱內感染的臨床診斷及預后判斷中，PCT 水平檢測有較高的應用價值。本研究中，萬古霉素組患者痊愈率、總有效率分別為38.71%和87.10%，均顯著高于美羅培南組的16.13% 和64.52%。該結果表明，萬古霉素抗炎效果更好，提高總體療效，改善患者預后。在安全性方面，兩組均有部分患者出現(xiàn)相關藥物不良反應，但程度均較輕，經(jīng)對癥處理后可緩解，對整個治療未受影響。

綜上所述，與美羅培南比較，萬古霉素鞘內注射高血壓腦出血后顱內感染患者總體療效較好，預后更佳，且藥物不良反應較少，安全性高。