歸脾湯合失笑散加味聯(lián)合西藥治療消化性潰瘍療效研究

楊 荔，戴 蒙，唐亞萍，薛云珠，路 燕，齊小霞，雷煥琴

(1.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，陜西 西安 710004；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院外科，陜西 西安 710003)

消化性潰瘍是臨床常見的消化系統(tǒng)疾病之一，消化道黏膜在各種致病因子作用下形成潰瘍，病灶可深達(dá)肌層，如不及時(shí)治療可導(dǎo)致消化道出血、穿孔，甚至惡變。本病可發(fā)生于任何年齡段，以20～50歲青壯年居多，且男性多于女性[1]。上腹痛、反酸是消化性潰瘍患者的常見癥狀[2]。幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，HP)感染，藥物、飲食、精神因素等共同參與消化性潰瘍的發(fā)病過程，因此西醫(yī)臨床多采用抑酸、抗HP感染、調(diào)節(jié)情志等方法治療，可有效緩解不適癥狀，但停藥后易復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，用藥時(shí)間過長(zhǎng)又會(huì)引起耐藥，使病情遷延不愈[3]。

消化性潰瘍屬于中醫(yī)學(xué)理論中“胃脘痛”之范疇，癥狀表現(xiàn)為飲食不節(jié)、情志不舒、脾胃虛寒，加之外感邪氣可致脾胃升降失司、氣機(jī)不利，胃氣郁滯、失于和降，不通則痛。脾胃虛弱是發(fā)病根本，瘀血阻滯胃絡(luò)貫穿于病程始終，治則以扶固正氣、活血祛瘀為法[4]。失笑散是中醫(yī)理血?jiǎng)┲?，具有活血祛瘀、散結(jié)止痛之功效[5]。歸脾湯是中醫(yī)補(bǔ)益劑之名方，具有養(yǎng)血安神、補(bǔ)心益脾之功效[6]。本研究將二方相合，治療消化性潰瘍脾胃氣虛兼瘀血阻絡(luò)證，兼顧扶正和祛邪，觀察歸脾湯合失笑散加味聯(lián)合西藥治療消化性潰瘍患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2018年3月至2020年1月132例消化性潰瘍患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組66例。對(duì)照組：男34例，女32例；年齡18～74歲，平均年齡(45.63±12.14)歲；病程1～5年，平均病程(2.79±0.79)年；潰瘍直徑5～15 mm，平均直徑(8.25±1.87)mm；潰瘍分布中胃部25例，十二指腸41例。觀察組：男37例，女29例；年齡19～75歲，平均年齡(46.02±13.11)歲；病程1～5年，平均病程(2.85±0.86)年；潰瘍直徑5～15 mm，平均直徑(8.30±1.78)mm；潰瘍分布中胃部28例，十二指腸38例。兩組患者基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):符合《消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范》的標(biāo)準(zhǔn)：慢性呈周期性發(fā)作，反酸、節(jié)律性上中腹痛；伴有幽門梗阻或現(xiàn)癥者、上消化道出血、穿孔；X線鋇餐檢查發(fā)現(xiàn)病灶[7]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]和《消化性潰瘍中醫(yī)診療專家意見共識(shí)》[9]的標(biāo)準(zhǔn)。脾胃氣虛兼瘀血阻絡(luò)證：胃脘部刺痛、脹滿，食后加重，伴隨神疲乏力、少氣懶言、頭目眩暈、泛酸燒心、大便溏薄，舌質(zhì)青紫或有瘀點(diǎn)，苔薄白，脈沉細(xì)或澀。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合脾胃氣虛兼瘀血阻絡(luò)證的辨證標(biāo)準(zhǔn)；符合消化性潰瘍胃鏡下活動(dòng)期診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡>18歲；幽門螺桿菌陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并傳染性疾病、惡性腫瘤者；合并心腦血管疾病、肝腎功能障礙或呼吸系統(tǒng)疾病、造血系統(tǒng)疾病者；合并克羅恩病、全身感染者；合并精神疾病、認(rèn)知功能障礙者；過敏體質(zhì)，或?qū)Ρ狙芯克幬锍煞诌^敏者；處于妊娠期、哺乳期女性。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組:予常規(guī)西藥綜合治療，口服質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑腸溶膠囊20 mg/次，2次/d，空腹服用；抗生素阿莫西林膠囊1.0 g/次，2次/d，餐后30 min服用；克拉霉素片0.5 g/次，2次/d，餐后30 min服用?；颊哂盟?4 d。

1.2.2 觀察組:在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合歸脾湯合失笑散加味治療。歸脾湯合失笑散加味方藥如下：炙黃芪50 g，龍眼肉、黨參、炒白術(shù)、五靈脂(包煎)、蒲黃(包煎)、茯神、酸棗仁、遠(yuǎn)志、炙甘草各10 g，木香5 g，當(dāng)歸、生姜各15 g、大棗7枚。肝火旺者加菊花、枸杞子；陽(yáng)虛者加高良姜、肉桂；陰虛者加石斛、南沙參；吞酸者加瓦楞子、烏賊骨。加水1000 ml，浸泡30 min，武火煮沸，后轉(zhuǎn)為文火煎煮30 min，濾取煎液，藥渣加水600 ml煎煮20 min；合并兩次煎液約300 ml，分2次溫服，每次約150 ml?；颊呓o藥14 d。

1.3 觀察指標(biāo) 中醫(yī)證候積分：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行評(píng)價(jià)。其中胃脘部刺痛、脹滿，食后加重等，積分按照嚴(yán)重程度分為無(wú)(0分)、輕(2分)、中(4分)、重(6分)；神疲乏力、少氣懶言、頭目眩暈、泛酸燒心、大便溏薄等積分按照嚴(yán)重程度分為無(wú)(0分)、輕(1分)、中(2分)、重(3分)；舌象和脈象分為正常(0分)和異常(1分)。HP根除率：經(jīng)14C/13C標(biāo)記尿素呼氣檢驗(yàn)提示HP陰性。血清血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、表皮生長(zhǎng)因子(Epidermal growth factor,EGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(Transforming growth factor-α,TGF-α)、一氧化氮(Nitric oxide，NO)水平檢測(cè)：于治療前、治療14 d后兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)清晨抽取患者空腹靜脈血5 ml，離心分離血清，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。胃酸分泌功能檢測(cè)：于治療前、治療14 d后兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)胃酸分泌功能，清晨空腹?fàn)顟B(tài)下置入胃管約50 cm，連續(xù)抽吸胃液1 h，收集于已消毒的燒杯中。肌內(nèi)注射五肽胃泌素 6 μg /kg，1 h內(nèi)將每15 min內(nèi)連續(xù)抽吸的胃液分別置入不同的干燥燒杯，記錄每個(gè)燒杯中的胃液量。加入1滴酚紅指示劑，采用氫氧化鈉溶液滴定，測(cè)定其可滴定酸，計(jì)算基礎(chǔ)胃酸分泌量(Basal acid output,BAO)、最大胃酸分泌量(Maximal acid output,MAO)水平。不良反應(yīng)率：觀察治療期間患者的不良反應(yīng)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 通過胃鏡結(jié)果判定療效。痊愈：經(jīng)治療，潰瘍瘢痕愈合或無(wú)痕跡愈合；顯效：經(jīng)治療，潰瘍達(dá)H2期；有效：經(jīng)治療，潰瘍達(dá)H1期；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后觀察組總有效率為90.91%，高于對(duì)照組的77.27%，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.587，P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 治療前，觀察組和對(duì)照組中醫(yī)證候積分分別為(24.13±5.06)分、(24.23±4.98)分，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組和對(duì)照組中醫(yī)證候積分分別為(8.89±1.74)分、(13.02±2.57)分，均較治療前下降，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后觀察組積分低于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 兩組患者血清VEGF、EGF、TGF-α、NO水平比較 治療前，兩組患者VEGF、EGF、TGF-α、NO水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組VEGF、EGF、TGF-α、NO水平較治療前上升，組內(nèi)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；且觀察組VEGF、EGF、TGF-α、NO水平高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后VEGF、EGF、TGF-α、NO水平比較

2.4 兩組患者BAO、MAO水平比較 治療前，兩組BAO、MAO比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組BAO、MAO水平較治療前下降，組內(nèi)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；且觀察組BAO、MAO水平低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后BAO、MAO水平比較(mmol/h)

2.5 兩組患者HP根除、不良反應(yīng)發(fā)生比較 觀察組HP根除率為92.42%，高于對(duì)照組的80.30%，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.117，P=0.042)。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.12%，高于對(duì)照組的7.58%，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.768，P=0.381)。見表4。

表4 兩組患者HP根除、不良反應(yīng)發(fā)生比較[例(%)]

3 討 論

消化性潰瘍是中國(guó)常見的消化道疾病，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)HP感染率達(dá)60%以上[10]。HP感染后可誘發(fā)胃黏膜局部炎癥反應(yīng)，并破壞黏膜自身防御修復(fù)機(jī)制。因此，西醫(yī)治療消化性潰瘍的重點(diǎn)是根除HP，并抑制胃酸分泌[11]，常規(guī)方法是三聯(lián)療法，但根治效果不佳[12]。

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，脾胃虛弱、瘀血阻絡(luò)是胃脘痛的主要發(fā)病機(jī)制，以正虛為本，瘀血為標(biāo)?！端貑枴罚骸靶爸鶞悾錃獗靥??！薄端貑栠z篇·刺法論》有云：“正氣存內(nèi)，邪不可干”，認(rèn)為正氣不足是發(fā)病的根本，正氣虧虛則無(wú)力推動(dòng)氣血運(yùn)行，導(dǎo)致胃絡(luò)瘀阻?！杜R證指南醫(yī)案·胃脘痛》有云：“胃痛久而屢發(fā)，必有凝痰聚瘀”，瘀毒互結(jié)而形成局部潰瘍，治療時(shí)不僅要扶助正氣，還應(yīng)兼以活血祛瘀[13-14]。

歸脾湯方出自《正體類要》，主治心脾氣血兩虛證[15]。失笑散方出自《太平惠民和劑局方》，主治瘀血停滯證[16]。本研究將二方相合為用，以黃芪、龍眼肉共為君藥，黃芪善健脾益氣；龍眼肉可補(bǔ)脾養(yǎng)心，二藥相須為用，可更好地扶固正氣。黨參、白術(shù)共為臣藥，可增強(qiáng)君藥黃芪健脾益氣之功。當(dāng)歸活血祛瘀、養(yǎng)血和營(yíng)；五靈脂通利血脈、散瘀止痛；蒲黃活血化瘀、散結(jié)止痛，三藥亦為臣藥，與補(bǔ)氣扶正藥相伍，可補(bǔ)虛而不留邪，祛瘀而不傷正。佐以茯神、酸棗仁、遠(yuǎn)志寧心益肝、安神斂汗；木香行氣止痛、理氣醒脾，可補(bǔ)而不滯、滋而不膩。炙甘草為使藥，可補(bǔ)氣健脾、調(diào)和諸藥；生姜、大棗調(diào)和脾胃，以資氣血生化之源，亦為使藥。肝火旺者加菊花、枸杞子以清肝降火；陽(yáng)虛者加高良姜、肉桂以溫陽(yáng)化飲；陰虛者加石斛、南沙參以滋陰生津；吞酸者加瓦楞子、烏賊骨以制酸止痛，諸藥合用，使正氣得扶，瘀血得祛而諸癥自愈[17-18]。

本研究發(fā)現(xiàn)，采用歸脾湯合失笑散加味聯(lián)合治療者的總有效率、HP根除率高于單用西藥治療者；中醫(yī)證候積分低于單用西藥治療者；BAO、MAO水平低于單用西藥治療者。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)果提示，在西藥治療基礎(chǔ)上，內(nèi)服歸脾湯合失笑散加味治療消化性潰瘍可更好地殺滅HP，抑制胃酸分泌、減輕不適癥狀，具有更好的療效，且安全性良好。歸脾湯合失笑散加味方中黃芪所含的黃芪皂苷、黃芪多糖、黨參中所含的多糖等成分具有調(diào)節(jié)免疫力、抑制變態(tài)反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、抗氧自由基等作用，并能刺激干擾素產(chǎn)生，促進(jìn)受損的黏膜上皮細(xì)胞修復(fù)；龍眼肉所含的皂苷類、糖類、氨基酸類等成分可抑制細(xì)菌、增強(qiáng)胃腸免疫功能；酸棗仁所含的皂苷類、黃酮類、生物堿等成分具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗抑郁、焦慮等作用；茯神所含的三萜類化合物具有鎮(zhèn)靜、催眠的作用；遠(yuǎn)志所含的皂苷類、生物堿類等成分具有鎮(zhèn)靜、抗炎、抗菌、保護(hù)消化道黏膜等作用。五靈脂所含的三萜酸和二萜酸成分具有抗?jié)?、緩解平滑肌痙攣?zhàn)饔?；蒲黃所含有的黃酮類物質(zhì)具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛、促進(jìn)胃腸道蠕動(dòng)，調(diào)節(jié)免疫功能等作用。

VEGF可促進(jìn)新生血管生成，改善消化道黏膜損傷部位血流灌注，增加營(yíng)養(yǎng)供給，有利于潰瘍面的愈合[19]。EGF與其受體結(jié)合后可激活酪氨酸激酶，促進(jìn)膠原蛋白合成而促進(jìn)黏膜修復(fù)[20-22]。TGF-α可促進(jìn)分化的表皮細(xì)胞向肉芽組織遷移，修復(fù)損傷的黏膜腺體而有利于潰瘍面愈合[23-25]。NO可擴(kuò)張小血管，改善消化道黏膜局部微循環(huán)而有利于消化道黏膜修復(fù)[26]。本研究發(fā)現(xiàn)，采用歸脾湯合失笑散加味聯(lián)合治療者治療后的血清VEGF、EGF、TGF-α、NO水平高于單用西藥治療者。這一結(jié)果提示，歸脾湯合失笑散加味治療消化性潰瘍可改善損傷的潰瘍面血流，改善局部營(yíng)養(yǎng)代謝狀態(tài)而有利于創(chuàng)面愈合。這與當(dāng)歸 、五靈脂、蒲黃等活血化瘀類中藥改善微循環(huán)、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用有關(guān)。

消化性潰瘍常規(guī)三聯(lián)療法是其首選治療方法，但不良反應(yīng)明顯，停藥后易復(fù)發(fā)。本研究通過分析消化性潰瘍之病因病機(jī)，發(fā)現(xiàn)以脾胃氣虛兼瘀血阻絡(luò)證最為常見，據(jù)此選擇經(jīng)方歸脾湯合失笑散治療，在抑制胃酸分泌、殺滅HP、改善臨床癥狀方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。本研究通過實(shí)驗(yàn)室血清學(xué)檢查結(jié)果初步證實(shí)，歸脾湯合失笑散加味可促進(jìn)新生血管形成、增加局部血流灌注而改善潰瘍面的營(yíng)養(yǎng)代謝，從而促進(jìn)潰瘍愈合。