活血消異湯聯(lián)合米非司酮對子宮內(nèi)膜異位癥患者血清MMP-3、CA125、EMAb水平的影響

李承秋，呂文藝，金 凡，陳建新

(1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院婦科，湖北 武漢 430060；2.武漢大學(xué)中南醫(yī)院婦科，湖北 武漢 430060)

子宮內(nèi)膜異位癥是婦科常見病癥，屬中醫(yī)“痛經(jīng)”“不孕”“月經(jīng)不調(diào)”范疇，30～45歲女性多發(fā)，發(fā)病率較高，約占育齡婦女15%，是導(dǎo)致不孕的主要病因之一，青春期前和絕經(jīng)后極少有發(fā)病者[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究并未完全闡明子宮內(nèi)膜異位癥的機制，多數(shù)學(xué)者認為是子宮內(nèi)膜活性組織的良性轉(zhuǎn)移，或子宮內(nèi)膜組織在子宮外的部位種植、或原始體腔上皮化生形成，目前通過藥物和手術(shù)治療依然難以完全根治，均存在一定的復(fù)發(fā)率[2-4]。子宮內(nèi)膜異位癥在中醫(yī)領(lǐng)域的主要病機共識是瘀血內(nèi)阻，瘀血形成與氣虛、氣滯、寒凝、腎虛、血熱有關(guān)，瘀血形成后阻滯胞宮、沖任二脈，導(dǎo)致痰濁內(nèi)生及膠結(jié)，并形成癥瘕的病理改變，其中以氣滯血瘀最為常見[5-6]?；陴鲅獮橹鞯牟C，子宮內(nèi)膜異位癥以活血化瘀、行氣消積為主要治療原則。本研究通過活血消異湯聯(lián)合米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥，觀察治療后患者機體血清抗子宮內(nèi)膜抗體(Endometrial antibody，EMAb)、基質(zhì)金屬蛋白酶3(Matrix metalloproteinase-3，MMP-3)、糖類抗原125(Carbohydrate antigen 125，CA125)水平變化情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年4月至2019年4月收治的子宮內(nèi)膜異位癥患者260例進行隨機分組，按照隨機數(shù)字表余數(shù)法分為對照組和觀察組，各130例。對照組：年齡23～44歲，平均年齡(35.36±5.69)歲；病程0.5～6年，平均病程(3.12±1.07)年；美國生育協(xié)會修正分期法(Revised American fertility society，R-AFS)分期中Ⅰ期36例，Ⅱ期42例，Ⅲ期35例，Ⅳ期17例。觀察組:年齡24～45歲，平均年齡(35.47±5.81)歲；病程0.6～6年，平均病程(3.23±1.12)年；R-AFS分期中Ⅰ期37例，Ⅱ期40例，Ⅲ期36例，Ⅳ期17例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。患者自愿參與，并簽署同意書。西醫(yī)診斷標準：符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[7]和《實用婦產(chǎn)科學(xué)》[8]中子宮內(nèi)膜異位癥的診斷標準，并通過超聲、腹腔鏡檢查或病理活檢確診。中醫(yī)診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]氣滯血瘀證診斷標準，癥見下腹脹痛，經(jīng)行劇痛，拒按，經(jīng)行淋漓，經(jīng)色紫黯，夾有血塊，性交疼痛，婚后不孕，舌苔薄質(zhì)紫，舌有瘀點，或舌邊角有瘀斑，脈澀，或脈弦。病例納入標準：年齡20～45歲；符合氣滯血瘀的中醫(yī)辨證標準；依從性好，無溝通障礙；對本次研究的藥物無過敏史。排除標準：合并子宮肌瘤、宮頸及陰道感染等其他婦科疾病；合并有其他疾病，如肝腎功能不全、內(nèi)分泌性疾病、腫瘤；病例資料不全；近期接受過其他治療者；處于絕經(jīng)期或圍絕經(jīng)期者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：采用米非司酮片(規(guī)格：25 mg×6片，國藥準字H20033551)治療，月經(jīng)來潮后5 d內(nèi)開始25 mg/d口服，治療3個月經(jīng)周期。

1.2.2 觀察組：在對照組的基礎(chǔ)上采用活血消異湯治療?；钛悳剑弘u內(nèi)金、薏苡仁各30 g，丹參20 g，柴胡、莪術(shù)、茯苓、白術(shù)、赤芍各15 g。辨證加減：舌質(zhì)紫黯、有瘀斑者加皂角刺、穿山甲，脾胃氣虛者加甘草、黨參、砂仁等，寒凝胞宮者加艾葉、吳茱萸、桂枝，氣滯明顯者加木香、川楝子。以上藥材按我院標準煎制：加10倍水量，煎煮3次，1 h/次，合并煎液、過濾，放置保存1 d，濃縮成1.7 g生藥/ml，每劑煎至300 ml，藥液置于冰箱4 ℃保存?？诜?00 ml/d，分兩次服用，月經(jīng)來潮5 d以內(nèi)開始口服，每個月經(jīng)周期連服21 d，治療3個月經(jīng)周期。治療后通過電話或門診隨訪1年，每月1次。

1.3 觀察指標 中醫(yī)證候積分：參照相關(guān)標準[9-10]于治療前后對患者慢性盆腔痛、痛經(jīng)、急腹痛、性交痛、月經(jīng)經(jīng)期、經(jīng)色、經(jīng)量、舌象、脈象等進行量化積分；分數(shù)越高，癥狀越明顯。血清學(xué)指標：于治療前后分別取患者肘部空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min分離血清后送檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清EMAb、MMP-3、CA125指標水平。治療后復(fù)發(fā)、妊娠及流產(chǎn)情況：記錄治療后復(fù)發(fā)率、妊娠及流產(chǎn)的發(fā)生率，流產(chǎn)率=流產(chǎn)例數(shù)/妊娠例數(shù)×100%。不良反應(yīng)：記錄治療期間患者發(fā)生惡心、嘔吐、眩暈、乏力、下腹痛、肛門墜脹、子宮出血、皮疹等發(fā)生情況。

1.4 療效評價 根據(jù)中醫(yī)證候、B超及腹腔鏡檢查改善情況判定。顯效：臨床證候消失、B超及腹腔鏡檢查病灶消失；有效：臨床證候消失、B超及腹腔鏡檢查病灶較前明顯吸收；無效：臨床證候、B超及腹腔鏡檢查病灶均無明顯變化或惡化加重。有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后組間比較，觀察組總有效率明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.700，P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較 兩組患者治療前疼痛、月經(jīng)、舌象、脈象積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療后疼痛、月經(jīng)、舌象、脈象積分均獲得改善，治療前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。與對照組比較，觀察組疼痛、月經(jīng)、舌象、脈象積分改善更明顯，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者血清指標比較 治療前EMAb、MMP-3、CA125指標水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。兩組治療后EMAb、MMP-3、CA125指標水平均明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，觀察組EMAb、MMP-3、CA125指標水平降低更加明顯，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較(分)

表3 兩組患者治療前后血清學(xué)指標比較

2.4 治療后復(fù)發(fā)、妊娠及流產(chǎn)情況比較 治療后觀察組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組妊娠率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)；兩組患者流產(chǎn)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療后復(fù)發(fā)、妊娠及流產(chǎn)情況比較[例(%)]

2.5 不良反應(yīng)比較 治療后觀察組出現(xiàn)惡心3例，嘔吐、下腹痛各2例，眩暈、子宮出血各3例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為10%。對照組出現(xiàn)惡心、肛門墜脹各2例，嘔吐、下腹痛各3例，乏力、皮疹各1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率9.23%。兩組患者不良反應(yīng)的總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.044，P>0.05)。

3 討 論

子宮內(nèi)膜異位癥自古以來雖有記載，但無中醫(yī)病名且記載零散，為疑難病癥。在醫(yī)學(xué)典籍中對子宮內(nèi)膜異位癥記載有多種中醫(yī)證型，《景岳全書》中對氣滯血瘀證有如下描述：“瘕之病，即積聚之別名……成形者，或由血結(jié)，謂之血，或由食結(jié)，謂之食，無形者惟在氣分，氣滯則聚而見形”“瘀血留滯作癥，唯婦人有之，其癥則或由經(jīng)期，或由產(chǎn)后，凡內(nèi)傷生冷，或外受風(fēng)寒，或恚怒傷肝，氣逆而血留……留滯日積而漸以成癥矣”，對子宮內(nèi)膜異位癥氣滯血瘀證的病因病機進行了較全面的闡述。臨床上中醫(yī)治療子宮內(nèi)膜異位癥氣滯血瘀證多采取行氣活血類中藥治療，如紫蘇通異煎、紫蘇祛瘀煎，或配活血化瘀中藥灌腸，或聯(lián)合西藥治療[11-12]?？诜に厮幬锖褪中g(shù)切除(保生育或不保生育手術(shù)、根治性手術(shù))是西醫(yī)治療子宮內(nèi)膜異位癥常用方法，常用藥物如米非司酮、達那唑、孕三烯酮等，可抑制卵巢功能，阻止疾病進展，手術(shù)則適用于藥物治療無效者。

本研究通過對活血消異湯聯(lián)合米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥，發(fā)現(xiàn)治療后觀察組臨床療效明顯優(yōu)于對照組，中醫(yī)證候積分明顯低于對照組，表明活血消異湯聯(lián)合米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥可以提升其臨床療效，改善中醫(yī)證候。治療后觀察組EMAb、MMP-3、CA125指標水平明顯低于對照組，表明活血消異湯聯(lián)合米非司酮可以有效降低體內(nèi)EMAb、MMP-3、CA125指標水平，多項研究表明[13-15]此三種指標在子宮內(nèi)膜異位癥中醫(yī)治療中有重要價值。雖與本次研究結(jié)果不盡相同但結(jié)論類似。異位的子宮內(nèi)膜具有抗原性，可誘導(dǎo)產(chǎn)生EMAb，兩者結(jié)合后沉積于病灶中可破壞子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)，其機制是主要通過激活補體的方式起作用，而EMAb的存在也可導(dǎo)致女性不孕、停孕或流產(chǎn)[16-18]；CA125存在于胚胎體腔上皮，在子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)CA125水平增高意味著子宮內(nèi)膜的活性增強；MMP-3是MMPs家族成員的一種，主要參與子宮復(fù)舊、組織修復(fù)與重塑、血管新生、炎性反應(yīng)、腫瘤發(fā)生發(fā)展等許多生理和病理過程[19-20]。體內(nèi)EMAb、MMP-3、CA125指標水平降低意味著病情得以控制，這三種指標水平在聯(lián)合用藥治療后比單用米非司酮更低，原因與該湯方的功效有關(guān)?；钛悳街须u內(nèi)金消積滯、健脾胃，與白術(shù)并用為消化淤積之要藥，無論臟腑何處之積，皆能消之；薏苡仁為常用利水滲濕藥，可健脾利水、利濕除痹、清熱排膿，薏苡仁油對細胞免疫、體液免疫有促進作用，還具有鎮(zhèn)痛之效，其含有的一些成分(如阿魏酰豆甾醇)可以誘發(fā)排卵[21-23]；丹參可治女子痛經(jīng)、腹痛、子宮出血、月經(jīng)不調(diào)、血瘀，有祛瘀、活血、調(diào)經(jīng)之功效；柴胡可疏氣解郁，主治肝郁氣滯、胸肋脹痛、月經(jīng)不調(diào)，含揮發(fā)油、皂苷、柴胡醇等多種成分，可解熱、抗炎、抗肝損傷等作用；莪術(shù)有破血行氣、消積止痛之效，可治氣血凝滯，心腹脹痛，癥瘕，婦女血瘀經(jīng)閉；茯苓可健脾滲濕，主治痰飲內(nèi)停、濕熱壅結(jié)，茯苓多糖具有免疫調(diào)節(jié)、抑制腫瘤細胞活性的功效；白術(shù)能益氣健脾，利尿作用明顯而持久；赤芍治瘀滯經(jīng)閉、疝瘕積聚、腹痛、脅痛，有清熱涼血、活血祛瘀之功效[24-27]。諸藥配伍可起到行氣破血、消積散結(jié)之功效，對子宮內(nèi)膜異位癥中氣滯血瘀證患者有良好的效果。治療后觀察組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，妊娠率明顯高于對照組，表明活血消異方聯(lián)合米非司酮能有效遏制子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)，促進患者子宮健康，提高妊娠率，兩組患者流產(chǎn)率和不良反應(yīng)的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，表明活血消異湯不會增加用藥風(fēng)險，聯(lián)合用藥具有一定的安全性，流產(chǎn)與EMAb水平有一定關(guān)系，本次未對二者之間的相關(guān)性進行研究，可作為后期研究項目。

綜上所述，活血消異湯聯(lián)合米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥有良好的臨床療效，能有效改善中醫(yī)證候，降低EMAb、MMP-3、CA125水平和疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險，對于提高妊娠有一定的作用。