基于MRI影像組學(xué)模型預(yù)測宮頸淋巴血管間隙浸潤的研究

姜文研，崔林鵬，金 瑛，劉廣興，馬 超，羅婭紅

1.遼寧省腫瘤醫(yī)院（中國醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院）腫瘤防治辦公室，遼寧 沈陽 110042 ；

2.中國醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系，遼寧 沈陽110122 ；

3.遼寧省計(jì)劃生育科學(xué)研究院，遼寧 沈陽 110031；

4.遼寧省腫瘤醫(yī)院（中國醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院）醫(yī)學(xué)影像科，遼寧 沈陽 110042

宮頸癌已成為世界第四大女性惡性腫瘤，在全球因癌癥死亡女性中占8%［1］，中國每年新發(fā)和死亡患者分別可達(dá)10萬和4萬例［2］。宮頸癌淋巴血管間隙浸潤（lymph-vascular space invasion，LVSI）是癌細(xì)胞侵襲進(jìn)入淋巴管和血管的一種典型癥狀，與宮頸癌遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，對(duì)于早期宮頸癌治療策略的選擇尤為重要［3-4］。有研究［5］表明，宮頸癌LVSI患者的5年生存率僅約16.5%。當(dāng)前，臨床上對(duì)LVSI的評(píng)價(jià)依賴術(shù)中冷凍切片快速病理學(xué)檢查，相對(duì)于臨床檢查與影像學(xué)檢查相結(jié)合的國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）術(shù)前分期而言，具有明顯遲滯性，這主要是因?yàn)槟壳吧腥狈︶槍?duì)LVSI的影像學(xué)特征性標(biāo)志，影像科醫(yī)師無法通過肉眼閱片對(duì)患者的LVSI狀態(tài)進(jìn)行判斷［6］。

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）具有極高的軟組織分辨力和無骨性偽影等優(yōu)勢，已被廣泛應(yīng)用于宮頸癌的各項(xiàng)臨床診斷［7］。其中，T1對(duì)比增強(qiáng)（T1 contrastenhanced，T1CE）MRI影像能夠顯示病變的強(qiáng)化程度及與周圍正常宮頸壁的強(qiáng)化對(duì)比；T2加權(quán)成像（T2-weighted imaging，T2WI）MRI影像則有利于展現(xiàn)病灶形態(tài)、位置和浸潤范圍。正是由于上述兩種MRI成像方式能分別反映出疾病的不同表象，因此聯(lián)合T1CE和T2WI MRI影像對(duì)宮頸癌進(jìn)行聯(lián)合診斷是當(dāng)前的一個(gè)熱門研究方向［8］?；谟跋窠M學(xué)的醫(yī)學(xué)人工智能技術(shù)通過對(duì)臨床采集的醫(yī)學(xué)影像提取定量特征并降維篩選后，利用定量化特征建立影像組學(xué)計(jì)算機(jī)模型，可以揭示影像與病理學(xué)信息之間的深層次關(guān)聯(lián)性［9-10］，有助于輔助臨床醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行診斷和預(yù)后預(yù)測等工作。當(dāng)前已有使用計(jì)算機(jī)輔助方法分析臨床MRI影像［11-12］，但針對(duì)宮頸癌LVSI的輔助診斷預(yù)測則鮮見報(bào)道。近期的一項(xiàng)最新研究［13］表明，使用單序列MRI影像能夠?qū)m頸癌LVSI狀態(tài)進(jìn)行初步預(yù)測且準(zhǔn)確度達(dá)到60%。雖然該報(bào)道的預(yù)測準(zhǔn)確度較低，尚不具有為臨床醫(yī)師提供輔助的應(yīng)用價(jià)值，但提示MRI影像中包含可用于宮頸癌LVSI預(yù)測的有效信息。因此，為了進(jìn)一步探索雙序列MRI影像聯(lián)合對(duì)宮頸癌LVSI的預(yù)測價(jià)值，我們采集了早期宮頸癌患者的雙序列MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行融合分析，以期建立具有一定臨床輔助價(jià)值的計(jì)算機(jī)預(yù)測模型。

1 資料和方法

1.1 患者情況

在遼寧省腫瘤醫(yī)院影像歸檔和通信系統(tǒng)（picture archiving and communication system，PACS）中收集整理2015年11月—2018年8月于遼寧省腫瘤醫(yī)院就診的151例女性患者的早期宮頸癌（ⅠA2～ⅡB期）MRI數(shù)據(jù)。其中經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為LVSI的患者有61例，非LVSI 90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 在病理學(xué)檢查前行盆腔MRI掃描；②經(jīng)病理學(xué)檢查確定是否發(fā)生LVSI；③ 年齡＞18歲；④ 術(shù)前FIGO分期為早期宮頸癌（ⅠA2～ⅡB期）。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 處于孕期；② 進(jìn)行過宮頸錐切術(shù)或環(huán)形電切術(shù)治療；③ 有放化療史；④患有除宮頸癌以外的其他腫瘤疾病；⑤ 影像學(xué)圖像模糊或有偽影。本研究通過遼寧省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 MRI影像的掃描采集

宮頸癌MRI影像的掃描在遼寧省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科進(jìn)行。采用德國Siemens公司的Magnetom Verio 3.0 T核磁共振掃描儀，使用腹部8通道相控陣線圈。T2WI MRI掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）/回波時(shí)間（echo time，TE）為550 ms/13 ms；層厚5.0 mm；層間距1 mm；視野400 mm×400 mm；采集矩陣320×320。T1CE MRI掃描參數(shù)為：TR/TE為5.08 ms/1.74 ms；以3.0 mL/s的速度靜脈推注對(duì)比劑釓噴酸葡胺注射液劑量0.1 mmol/kg，然后推注20.0 mL 0.9%NaCl溶液。全部患者采用相同的參數(shù)和體位進(jìn)行掃描，掃描開始前患者需大量飲水以充盈膀胱。掃描得到的MRI影像儲(chǔ)存于遼寧省腫瘤醫(yī)院PACS，由2名有10年以上診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師使用公開軟件ITK-SNAP（version 3.6，www.itk-snap.org）對(duì)影像中的感興趣區(qū)（region of interest，ROI）進(jìn)行勾畫，貼近腫瘤病灶邊界并避開宮頸管黏液。當(dāng)腫瘤邊界不清晰時(shí)，多個(gè)序列互相參照，確定腫瘤邊界。如有分歧，由有15年以上經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師決定勾畫結(jié)果。醫(yī)師在勾畫ROI時(shí)不知道患者的病理學(xué)診斷結(jié)果。

1.3 影像學(xué)特征提取和篩選

對(duì)醫(yī)師勾畫的ROI，使用Python語言開源的Pyradiomics包［14］提取特征，包括18個(gè)一階統(tǒng)計(jì)學(xué)特征，14個(gè)形狀特征，75個(gè)紋理特征，以及Pyradiomics包提供的8種濾波圖像特征。75個(gè)紋理特征分別為24個(gè)灰度共生矩陣特征（gray level cooccurence matrix，GLCM），16個(gè)灰度級(jí)游程長度矩陣（gray level run length matrix，GLRLM）特征，16個(gè)灰度級(jí)區(qū)域矩陣（gray level size zone matrix，GLSZM）特征，5個(gè)相鄰灰度差矩陣（neighboring gray tone difference matrix，NGTDM）特征，14個(gè)灰度級(jí)相關(guān)矩陣（gray level dependence matrix，GLDM）特征。特征篩選分為3步，首先使用單變量曲線下面積（area under curve，AUC）分析，保留AUC大于0.6的特征，然后使用五折交叉驗(yàn)證的最低絕對(duì)收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸算法［15］進(jìn)一步進(jìn)行特征篩選，最后使用最小冗余最大相關(guān)性（max-relevance and min-redundancy，mRMR）算法去除特征間相關(guān)性高的冗余特征。五折交叉驗(yàn)證的LASSO 算法使用R語言glmnet包的cv.glmnet函數(shù)實(shí)現(xiàn)，mRMR算法使用R語言mRMRe包實(shí)現(xiàn)。

1.4 構(gòu)建諾模圖模型

使用篩選后的特征構(gòu)建logistic分類器，獲得組學(xué)標(biāo)簽公式，再使用R語言的rms包（version 3.5.1）建立和繪制諾模圖（也叫列線圖）模型。通過繪制校正曲線評(píng)價(jià)諾模圖的預(yù)測能力，通過決策曲線分析計(jì)算閾值概率范圍內(nèi)凈效益，從而對(duì)所建立的諾模圖模型在臨床應(yīng)用中的價(jià)值進(jìn)行評(píng)估。

1.5 模型驗(yàn)證

為了衡量構(gòu)建的計(jì)算機(jī)模型對(duì)宮頸癌LVSI的預(yù)測能力，繪制模型的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，并計(jì)算AUC、特異度和靈敏度。ROC曲線的最佳截?cái)嘀涤勺畲蠹s登指數(shù)計(jì)算得到［16］。

2 結(jié) 果

圖1所示為本研究收集的早期宮頸癌患者雙序列MRI影像和手工勾畫的ROI，圖中黃色線條為沿著腫瘤病灶邊緣進(jìn)行勾畫的痕跡，在黃色線條內(nèi)部區(qū)域提取影像組學(xué)特征。

圖1 早期宮頸癌患者M(jìn)RI影像和勾畫的ROI

2.1 MRI影像學(xué)特征篩選

先通過單變量AUC分析篩選出AUC大于0.60的影像學(xué)特征，再通過LASSO算法進(jìn)行特征篩選，共獲得12個(gè)診斷力強(qiáng)的影像學(xué)特征（圖2），最后使用mRMR算法去除冗余特征，篩選出的6個(gè)特征（表1）的特征間相關(guān)性最小，預(yù)測能力最強(qiáng)。6個(gè)特征中有5個(gè)屬于小波特征，1個(gè)屬于拉普拉斯-高斯（Laplacian of Gaussian，LoG）特征。篩選出的6個(gè)特征用于構(gòu)建logistic分類器，建立預(yù)測模型。組學(xué)標(biāo)簽公式MRI評(píng)分=-0.515 0+0.424 1×特征1+0.434 9×特征2-0.669 7×特征3-0.522 0×特征4-0.601 6×特征5+0.373 1×特征6。

表1 T1CE和T2WI MRI序列篩選獲得的影像組學(xué)特征

圖2 通過LASSO算法對(duì)MRI影像特征進(jìn)行篩選

表2展示了6個(gè)影像學(xué)特征的均值、標(biāo)準(zhǔn)差及t檢驗(yàn)P值和AUC，6個(gè)影像學(xué)特征的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），AUC均大于0.60，表明對(duì)宮頸癌LVSI具有較好的預(yù)測能力。

表2 通過特征篩選獲得的6個(gè)影像組學(xué)特征的統(tǒng)計(jì)分析 ±s

表2 通過特征篩選獲得的6個(gè)影像組學(xué)特征的統(tǒng)計(jì)分析 ±s

影像學(xué)特征 數(shù)據(jù)集 非LVSI LVSI P值 AUC特征1 訓(xùn)練集 4.222±2.363 5.832±3.624 ＜0.010 0.629測試集 4.817±2.975 6.394±2.921 0.166 0.714特征2 訓(xùn)練集 4.256±1.336 5.748±2.648 ＜0.010 0.669測試集 4.429±1.323 5.087±1.800 0.254 0.623特征3 訓(xùn)練集 8.733±2.429 7.708±1.414 ＜0.010 0.638測試集 8.931±2.406 7.549±1.515 0.096 0.695特征4 訓(xùn)練集 -0.033±0.005 -0.036±0.004 0.023 0.654測試集 -0.037±0.010 -0.035±0.004 0.588 0.523特征5 訓(xùn)練集 0.261±0.003 0.260±0.001 ＜0.010 0.662測試集 0.260±0.004 0.260±0.001 0.597 0.505特征6 訓(xùn)練集 0.576±0.112 0.625±0.108 0.018 0.613測試集 0.605±0.107 0.641±0.106 0.368 0.618

2.2 建立諾模圖模型

圖3所示為聯(lián)合雙序列影像學(xué)特征建立的早期宮頸癌LVSI風(fēng)險(xiǎn)諾模圖預(yù)測模型。每例患者LVSI風(fēng)險(xiǎn)值的計(jì)算方式：MRI評(píng)分通過基于T1CE和T2WI序列的影像學(xué)特征及系數(shù)計(jì)算得到，在相應(yīng)的點(diǎn)垂直于MRI評(píng)分軸向分?jǐn)?shù)軸（Points）作一條直線，最終與模型底部風(fēng)險(xiǎn)軸（Risk）相交，獲得該患者的LVSI總風(fēng)險(xiǎn)值。圖4A和圖4B所示為模型的校正曲線，曲線的橫縱軸分別為模型計(jì)算的LVSI風(fēng)險(xiǎn)值和病理學(xué)檢查結(jié)果（真實(shí)標(biāo)簽）。圖中虛線為模型的預(yù)測結(jié)果，與經(jīng)原點(diǎn)的45°斜線越貼近說明模型預(yù)測效果越好。ROC曲線（圖4C、D）表明模型在訓(xùn)練集和測試集上獲得了良好的AUC值，分別為0.812和0.775。

圖3 用于預(yù)測早期宮頸癌LVSI的諾模圖模型

圖4 諾模圖模型的校正曲線和ROC曲線

模型的決策曲線繪制如圖5所示，曲線的縱軸和橫軸分別為模型的凈獲益率和閾值概率，底部黑色直線為假定患者都沒有發(fā)生LVSI，藍(lán)色曲線為假定患者都發(fā)生LVSI，紅色曲線為本研究建立的模型。當(dāng)閾值概率范圍在0.07～0.77時(shí)，模型對(duì)早期宮頸癌患者有良好獲益。

圖5 基于諾模圖模型的宮頸癌LVSI決策曲線分析

3 討 論

隨著醫(yī)療水平提升，早期宮頸癌患者的治療效果整體較好，但LVSI往往與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，預(yù)示著較差的預(yù)后［17］，因此是臨床上制訂治療方案的重要影響因素。已有研究［18］表明，傳統(tǒng)的MRI影像分析方法能通過對(duì)腫瘤子宮體積比等影像學(xué)特征進(jìn)行分析，從而在一定程度上預(yù)測子宮內(nèi)膜癌LVSI，但忽略了腫瘤內(nèi)部特征和高維度信息。2019年，Li等［13］首次嘗試使用影像組學(xué)方法通過單序列MRI對(duì)LVSI進(jìn)行預(yù)測，雖然僅使用影像數(shù)據(jù)建立模型獲得的預(yù)測AUC僅為0.60，但該研究首次提示MRI影像中含有早期宮頸癌LVSI的影像學(xué)標(biāo)志信息。本研究中，為了進(jìn)一步探索多序列MRI影像對(duì)LVSI的預(yù)測價(jià)值，我們同時(shí)納入了T1CE和T2WI兩個(gè)MRI序列數(shù)據(jù)。T1CE影像能通過微血管密度和灌注信息反映腫瘤微環(huán)境與侵襲情況，而T2WI影像則利于提供腫瘤形態(tài)信息和間質(zhì)情況。通過聯(lián)合這兩個(gè)MRI序列，能夠進(jìn)一步提高計(jì)算機(jī)模型對(duì)LVSI的預(yù)測能力。

為構(gòu)建預(yù)測模型，本研究分別對(duì)兩個(gè)MRI序列的ROI提取特征，然后進(jìn)行三步特征選擇方法篩選出最優(yōu)特征子集。特征篩選第二步在使用五折交叉驗(yàn)證的LASSO算法，計(jì)算其交叉驗(yàn)證損失時(shí)，測量方法選擇了只用于二分類logistic回歸的AUC，而沒有用均方誤差。圖2A第一條虛線處表明AUC最大值，第二條虛線是AUC最大值的一倍標(biāo)準(zhǔn)差的位置。本研究選擇在AUC最大值的一倍標(biāo)準(zhǔn)差的情況下，得到特征數(shù)量更少的特征子集用于構(gòu)建分類器。最終篩選出的6個(gè)診斷力較強(qiáng)的特征有2個(gè)來自于T1CE序列影像學(xué)特征，均屬于小波特征，有4個(gè)來自于T2WI序列影像學(xué)特征，其中有3個(gè)屬于小波特征，另外1個(gè)屬于LoG特征。我們的研究結(jié)果或許可以解釋影像科醫(yī)師無法利用MRI影像對(duì)宮頸癌LVSI進(jìn)行判斷的原因，是由于這些診斷力強(qiáng)的影像學(xué)特征標(biāo)志信息均存在于時(shí)域之外的高維度空間，人類是難以對(duì)其洞察和理解的。T1CE序列的wavelet_HHH_glszm_SizeZoneNonUniformity特征測量整個(gè)ROI體積的變異性，較高的值表示異質(zhì)性更高。T1CE序列的特征wavelet_LLH_firstorder_Kurtosis，峰度表示ROI的像素值分布的峰值高低，描述ROI像素值分布的陡緩程度。峰度越高，像素值的分布越集中在尾部而不是接近均值的峰值處，其方差越大，異質(zhì)性程度越高。由表2可知，相比于LVSI組，非LVSI組患者的T1CE序列的兩個(gè)特征的平均值都較低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡苡捎诜荓VSI組患者的宮頸腫瘤異質(zhì)性較低，所以，發(fā)生LVSI的概率也相應(yīng)較低。LoG特征中的σ值定義了計(jì)算機(jī)模型所關(guān)注的影像中的紋理粗糙度，由于我們從T2WI序列中獲得的LoG特征的σ值較小（1），表明模型更關(guān)注于影像中的精細(xì)紋理（短距離變化）。

為了建立對(duì)臨床輔助診斷有價(jià)值的預(yù)測模型，我們繪制了影像組學(xué)諾模圖，這是一種醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域近年來廣泛使用的直觀模型方法。本研究利用雙序列MRI影像學(xué)特征建立的諾模圖模型對(duì)LVSI進(jìn)行預(yù)測，測試集AUC值達(dá)到0.775，且特異度（0.759）和靈敏度（0.765）均較好，表明模型的漏診率和誤診率較低。本研究結(jié)果明顯好于2019年最新的類似研究報(bào)道［13］，可能的原因是該報(bào)道僅使用了T1CE序列，而本研究篩選獲得的特征中絕大部分（4個(gè)）都是來自于額外納入的T2WI序列，表明T2WI序列對(duì)于宮頸癌LVSI有較高的診斷價(jià)值。此外，我們使用的是3.0 T MRI，而前期報(bào)道使用的是1.5 T MRI，因此本研究建立的計(jì)算機(jī)模型能獲得更準(zhǔn)確的診斷特征。決策曲線分析表明，本研究提出的模型具有較好的臨床應(yīng)用潛力。

本研究存在以下局限性：① 本研究提取和分析了影像組學(xué)手工影像學(xué)特征，沒有引入基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的深度學(xué)習(xí)特征，在未來的研究中，擬采用手工特征與深度學(xué)習(xí)特征相融合建立預(yù)測模型；② 本研究未引入DLL4、GINS2等臨床分子生物學(xué)標(biāo)志物建立聯(lián)合預(yù)測模型；③ 本研究使用的MRI影像數(shù)據(jù)均采集自同一家醫(yī)院，可能存在一定的偏倚，在下一步的研究中，擬聯(lián)合多家醫(yī)院進(jìn)行多中心驗(yàn)證，從而驗(yàn)證所建立計(jì)算機(jī)預(yù)測模型的魯棒性。

本研究采集在遼寧省腫瘤醫(yī)院就診的早期宮頸癌患者的雙序列MRI影像，使用影像組學(xué)方法進(jìn)行了特征提取和篩選，并建立了諾模圖計(jì)算機(jī)輔助分析模型。研究結(jié)果表明，建立的模型可對(duì)LVSI進(jìn)行有效預(yù)測，模型的特異度和靈敏度也較為理想，為臨床上針對(duì)早期宮頸癌LVSI的影像學(xué)預(yù)測提供了一種新的技術(shù)思路，具有廣闊的應(yīng)用前景。