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    聚乙二醇洛塞那肽聯(lián)合二甲雙胍對2型糖尿病患者的臨床療效

    2021-03-15 07:43:24梁斌李蘭魏東
    關(guān)鍵詞:降糖腰圍基線

    梁斌,李蘭,魏東

    (成都市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科,四川 成都 610000)

    2019年國際糖尿病聯(lián)盟公布目前中國糖尿病患者約1.164億,是全世界糖尿病患者最多的國家[1],其中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)占95%以上[2]。肥胖和超重人群的糖尿病患病率顯著增加,體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)<25 kg/m2、25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2、BMI≥30 kg/m2人群的糖尿病患病率分別為7.8%、的15.4%、21.2%[2]。目前,糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)率仍較低,部分降糖藥物存在體重增加、低血糖等副作用,會(huì)促進(jìn)代謝綜合征的進(jìn)展進(jìn)而導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonists,GLP-1RA)通過促進(jìn)胰島素分泌,抑制胰高血糖素發(fā)揮降糖作用,且這種降糖作用具有血糖依賴性,使低血糖風(fēng)險(xiǎn)減小,同時(shí)還具有減緩胃排空、降低體重、降低心血管及腎臟的負(fù)擔(dān)等優(yōu)勢[4-7]。聚乙二醇洛塞那肽(PEX-168)是江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司自主研制的原創(chuàng)藥物,是在一種隸屬于GLP-1RA的艾塞那肽的化學(xué)結(jié)構(gòu)上進(jìn)行氨基酸改造并經(jīng)聚乙二醇化修飾而成[8]。經(jīng)修飾后的PEX-168在體內(nèi)與GLP-1RA有相似的降糖療效及降糖機(jī)制,并且降解減慢,作用時(shí)間及給藥間隔均延長,給藥次數(shù)減少,患者依從性增加[9]。本研究擬觀察連續(xù)注射PEX-168 聯(lián)合二甲雙胍治療36周的療效和安全性,為臨床注射該藥提供更多的證據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    納入2018年6月至2019年3月于成都市第二人民醫(yī)院門診及住院的2型糖尿病患者124例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥18歲;(2)符合2017年版《中國2型糖尿病防治指南》糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2];(3)入組前降糖方案為:口服多種降糖藥(兩種及以上)或口服藥聯(lián)合胰島素,治療方案持續(xù)3個(gè)月以上;(4)入組時(shí)6.5%≦糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)≦8.0%;(5)19 kg/m2≦BMI≦35 kg/m2;(6)自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)1型及其他特殊類型糖尿??;(2)孕婦或哺乳期婦女;(3)合并有嚴(yán)重心腦血管疾??;(4)肝腎功異常,谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)或谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)≥2倍正常上限、腎小球?yàn)V過率估算值(estimated glomerular filtration rate,eGFR)≦30 mL/min);(5)甲狀腺髓樣癌,甲狀腺髓樣癌家族史,多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征2型;(6)急性胰腺炎及病史者。經(jīng)知情同意后,研究對象自愿參與研究,并簽署知情同意書,研究過程中可隨時(shí)退出。退出標(biāo)準(zhǔn):(1)出于安全性考慮,研究者認(rèn)為患者不宜繼續(xù)參加研究,如患者懷孕、發(fā)生嚴(yán)重不良事件、血糖控制不良等;(2)患者主動(dòng)要求退出;(3)患者違背試驗(yàn)方案(包括依從性差);(4)失訪者。

    1.2 研究方法

    研究分組:入組患者通過隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組,每組各62例。研究藥物:PEX-168(0.2 mg/支),孚來美江蘇豪生藥業(yè)集團(tuán)有限公司)。干預(yù)方法:(1)實(shí)驗(yàn)組:若原方案中有二甲雙胍,保留二甲雙胍,停用其他降糖藥物,加用0.2 mg PEX-168,每周1次,腹部皮下注射;(2)對照組:繼續(xù)原有方案。隨訪周期:入組時(shí),干預(yù)后4周、12周、36周。

    1.3 評價(jià)指標(biāo)

    (1)人口學(xué)資料:入組時(shí)登記患者年齡(歲)、性別、糖尿病病程(年),詳細(xì)降糖治療方案,每次隨訪測量身高、體重、腰圍,計(jì)算BMI。(2)療效指標(biāo):每次隨訪檢測空腹血糖(fasting plasma glucose,F(xiàn)PG)、餐后2小時(shí)血糖(2 h postprandial plasma glucose,2 h PPG)、甘油三酯(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C);分別于入組時(shí)、干預(yù)后12周、干預(yù)后36周檢測HbA1C。(3)安全性及耐受性指標(biāo):每次隨訪檢測肝腎功能[ALT、AST、肌酐(creatinine,Cr)、eGFR],記錄用藥過程中患者的胃腸道反應(yīng)、過敏情況、低血糖情況。胃腸道反應(yīng)包括:惡心、嘔吐、腹瀉、納差、胃部不適/胃脹、腹部不適/腹脹、呃逆等,出現(xiàn)上述癥狀中1種及以上,即記錄為存在胃腸道反應(yīng)。低血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]:血糖水平≤3.9 mmol/L。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    2 結(jié)果

    實(shí)驗(yàn)組完成隨訪56例,其中2例失訪,2例因血糖控制欠佳退出,2例因無法耐受胃腸道反應(yīng)退出;對照組完成隨訪58例,4例均為失訪。

    2.1 基線資料比較

    實(shí)驗(yàn)組和對照組在年齡、性別構(gòu)成比、糖尿病病程、血糖、BMI、腰圍、血脂、肝功、腎功及降糖藥種類、二甲雙胍用量、胰島素用量上比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

    2.2 兩組治療前后療效指標(biāo)比較

    (1)治療4周后:實(shí)驗(yàn)組的2 h PPG、TG、LDL-C較基線明顯下降低(P<0.05),實(shí)驗(yàn)組的2 h PPG、TG、TC、LDL-C低于對照組(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組的FPG、BMI、腰圍、TC、HDL-C較基線無明顯變化(P>0.05),實(shí)驗(yàn)組的FPG、BMI、腰圍、HDL-C與對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。對照組各項(xiàng)指標(biāo)較基線均無明顯變化(P>0.05)。(2)治療12周后:實(shí)驗(yàn)組的HbA1C、FPG、2 h PPG、BMI、腰圍、TG、TC、LDL-C較基線明顯降低(P<0.05),實(shí)驗(yàn)組的HbA1C、FPG、2 h PPG、BMI、腰圍、TG、TC、LDL-C低于對照組(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組的HDL-C較基線無變化(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)組的HDL-C與對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。對照組各項(xiàng)指標(biāo)較基線均無明顯變化(P>0.05)。(3)治療36周后:實(shí)驗(yàn)組的HbA1C、FPG、2 h PPG、BMI、腰圍、TG、TC、LDL-C較基線下降低(P<0.05),實(shí)驗(yàn)組的HbA1C、FPG、2 h PPG、BMI、腰圍、TG、TC、LDL-C低于對照組(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組的HDL-C較基線無變化(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)組的HDL-C與對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。對照組各項(xiàng)指標(biāo)較基線均無明顯變化(P>0.05)。見表2。

    2.3 兩組治療前后安全性指標(biāo)及耐受性比較

    實(shí)驗(yàn)組與對照組治療前與治療后肝腎功能未見明顯改變(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)組最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)(15例),其中2例不能耐受退出研究,其余患者未經(jīng)特殊處理,癥狀隨用藥時(shí)間延長自行改善。實(shí)驗(yàn)組2例發(fā)生輕微局部皮膚過敏,隨治療時(shí)間延長,自行緩解。實(shí)驗(yàn)組未出現(xiàn)低血糖。對照組出現(xiàn)低血糖的患者,降糖方案均為口服藥聯(lián)合胰島素。見表3。

    表1 兩組基線資料比較

    表2 兩組治療前后療效指標(biāo)比較

    表3 兩組治療前后安全性指標(biāo)及耐受性比較

    3 討論

    人體進(jìn)餐后回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞會(huì)分泌一種腸促胰素胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1),可促進(jìn)胰島素分泌,而T2DM患者GLP-1分泌明顯受損[10]。GLP-1RA的氨基酸序列與內(nèi)源性GLP-1相似,但降解更慢,作用時(shí)間延長,可有效控制血糖水平[11]。同時(shí)既往研究[12-13]已證實(shí),GLP-1RA可通過增加葡萄糖依賴性胰島素分泌,減少胰高血糖素分泌、肝糖原輸出和食物吸收,減重后改善胰島素敏感性等多方面降糖。本研究發(fā)現(xiàn),PEX-168聯(lián)合二甲雙胍與多種口服藥或聯(lián)合胰島素的降糖方案相比,治療4周后,2 h PPG實(shí)驗(yàn)組較對照組明顯下降,治療12周及36周后,HbA1C、FFG及2 h PPG較對照組均明顯下降,且無低血糖發(fā)生,提示0.2 mg每周1次的PEX-168聯(lián)合二甲雙胍能安全有效降糖,且方案更簡單,患者依從性更好,與既往研究結(jié)果一致[14-15]。

    GLP-1RA作用于下丘腦攝食中樞及胃腸道迷走神經(jīng),可抑制食欲、減緩胃排空,從而減輕體重[16-17]。本研究發(fā)現(xiàn)PEX-168聯(lián)合二甲雙胍治療12周及36周后,患者BMI及腰圍較基線及對照組明顯下降,提示PEX-168可改善肥胖,尤其是腹型肥胖。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)[14]發(fā)現(xiàn)0.2 mg PEX-168聯(lián)合二甲雙胍治療12周后可分別降低糖尿病患者的TG和LDL-C 0.77 mmol/L和0.51 mmol/L。本研究發(fā)現(xiàn),PEX-168聯(lián)合二甲雙胍治療4周后TG和LDL-C較基線明顯下降,治療12周及36周后TG、TC和LDL-C較基線及對照組均明顯下降,提示PEX-168聯(lián)合二甲雙胍可有效地改善T2DM患者的血脂譜。PEX-168減輕體重、改善血脂異常,能在降糖獲益以外,有效地改善T2DM的代謝綜合征,從而降低T2DM心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

    用藥早期最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng),隨著用藥時(shí)間的延長,胃腸道反應(yīng)逐漸減輕,并且胃腸道不良反應(yīng)呈明顯劑量依賴性[14,18],但本研究為單劑量用藥,未觀察不同劑量的副反應(yīng)情況。GLP-1RA降糖作用具有血糖依賴性,單用幾乎不會(huì)出現(xiàn)低血糖反應(yīng),與磺脲類藥物聯(lián)用,低血糖發(fā)生率為0%~14.5%[19]。本研究中,PEX-168與二甲雙胍聯(lián)合降糖,無低血糖發(fā)生。但既往報(bào)道[20]指出GLP-1RA會(huì)出現(xiàn)注射部位反應(yīng),常見于阿必魯肽和艾塞那肽緩釋劑。本研究發(fā)現(xiàn)注射PEX-168后,2例病人出現(xiàn)注射部位過敏,但隨治療時(shí)間延長,自行緩解。整體而言,注射PEX-168的安全性及耐受性較良好。

    綜上,對于降糖方案復(fù)雜且存在代謝綜合征的T2DM患者,PEX-168聯(lián)合二甲雙胍可安全且有效地控制血糖,同時(shí)可減輕體重、改善血脂譜,且PEX-168僅需每周皮下注射一次,患者依從性較好。

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