替諾福韋酯與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者療效和血清成纖維細(xì)胞生長因子-23水平變化*

賀宇峰，鐘曉妮，黃建溶，賴思奇

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染引起的一種傳染性強(qiáng)、流行面廣的全球性傳染病，嚴(yán)重威脅患者的身體健康和生活質(zhì)量[1, 2]。目前，臨床治療CHB以抗病毒藥物的應(yīng)用為主，主要包括核苷(酸)類似物和α-干擾素等[3]。研究[4]發(fā)現(xiàn)，替諾福韋酯和恩替卡韋作為核苷(酸)類似物，均具有高耐藥基因屏障和高效的抗病毒活性，已成為目前常用的一線抗病毒藥物[5]。本研究應(yīng)用替諾福韋酯和恩替卡韋治療CHB患者，觀察了療效及血清β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、成纖維細(xì)胞生長因子-23(fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF-23)和胱抑素-C(cystatin-C，Cys-C)水平的變化，旨在為臨床治療CHB患者提供科學(xué)有效的依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月～2019年1月我院診治的CHB患者150例，男85例，女65例；年齡為32～65歲，平均年齡為(38.7±3.2)歲；病程1～3年，平均為(2.3±0.3)年；體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)為19.0～24.0 kg/m2，平均為(22.5±0.6)kg/m2。符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝癌、肝硬化、肝衰竭、自身免疫性肝病、合并丙型肝炎病毒或丁型肝炎病毒感染、非酒精性/酒精性脂肪肝、藥物性肝損傷、近期有進(jìn)行放化療或有使用免疫抑制劑治療、患有嚴(yán)重的心腦血管疾病、凝血功能異常、對(duì)本研究藥物具有過敏、精神障礙和依從性差者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所選患者分為兩組，每組75例，兩組性別、年齡、病程、BMI和病情等一般資料比較比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性?；颊吆炇鹬橥鈺?，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 給予恩替卡韋(北京貝麗萊斯生物化學(xué)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133149)0.5 mg口服，1次/d或富馬酸替諾福韋二吡呋酯片【葛蘭素史克(天津)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153090】300 mg口服，1次/d。兩組均連續(xù)治療觀察48 w。

1.3 血清指標(biāo)檢測 采用ELISA法測定血清β2-MG、FGF-23和Cys-C水平(上海普迪生物技術(shù)有限公司)；使用ABI7300熒光定量PCR分析儀(上海普迪生物技術(shù)有限公司)檢測血清HBV DNA水平。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《慢性乙型肝炎防治指南2015年版》評(píng)估兩組抗病毒療效。

2 結(jié)果

2.1 兩組抗病毒療效比較 在治療觀察結(jié)束時(shí)，替諾福韋治療組血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率顯著高于恩替卡韋治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組HBeAg轉(zhuǎn)陰率和ALT復(fù)常率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組抗病毒療效[n(%)]比較

2.2 兩組血清HBV DNA及ALT和AST水平比較 在治療觀察結(jié)束時(shí)，兩組血清HBV DNA及ALT和AST水平無顯著性差異(P>0.05，表2)。

表2 兩組血清HBV DNA及ALT和AST水平比較

2.3 兩組血清細(xì)胞因子水平比較 在治療觀察結(jié)束時(shí)，替諾福韋治療組血清β2-MG、FGF-23和Cys-C水平均顯著高于恩替卡韋治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組血清細(xì)胞因子水平比較

3 討論

CHB是由HBV感染引起，HBV是嗜肝性雙鏈線狀DNA病毒。人體感染HBV后，肝臟組織會(huì)遭到損害，發(fā)生肝臟炎性病變，進(jìn)而出現(xiàn)肝細(xì)胞腫脹變性、壞死。HBV持續(xù)感染并復(fù)制可導(dǎo)致肝內(nèi)壞死區(qū)膠原過度沉積，進(jìn)一步發(fā)展成為肝纖維化，最終可能進(jìn)展為肝硬化和肝癌，加重病情[7]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查[8-10]結(jié)果顯示，全球約有2.4億CHB患者，而我國肝炎患者中約有80%為病毒性肝炎，其中CHB占病毒性肝炎的58%左右，且有15%～40%CHB患者的病情可進(jìn)一步發(fā)展，嚴(yán)重影響患者的身體健康和生活質(zhì)量。因此，選擇一種積極有效的抗病毒藥物治療CHB患者，有著非常重要的臨床意義[11]。研究[12]發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋磷酸化產(chǎn)生的三磷酸鹽在HBV復(fù)制的起始和逆轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮著重要的作用，恩替卡韋能夠有效地抑制HBV復(fù)制，達(dá)到抗病毒的目的。替諾福韋酯口服經(jīng)吸收后，可經(jīng)磷酸化作用產(chǎn)生替諾福韋二磷酸鹽，替諾福韋二磷酸鹽可競爭性地與5′-脫氧腺苷三磷酸結(jié)合，從而可有效阻止DNA鏈的延長，最終發(fā)揮抗病毒作用[13]。兩者均具有抗病毒效應(yīng)，本研究通過對(duì)比替諾福韋酯和與恩替卡韋治療CHB患者的療效，進(jìn)一步探討了兩藥的治療效果。

HBV DNA和HBeAg均為HBV復(fù)制的標(biāo)志，可直接反映HBV復(fù)制和增殖情況，而ALT復(fù)?？煞从郴颊吒喂δ艿幕謴?fù)情況[14, 15]。臨床研究[16, 17]發(fā)現(xiàn)，CHB患者血清HBV DNA水平異常升高。本研究結(jié)果顯示，在治療觀察結(jié)束時(shí)，替諾福韋治療組血清HBV DNA水平與恩替卡韋治療組無顯著差異，兩組血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率和ALT復(fù)常率比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示恩替卡韋和替諾福韋酯治療CHB患者能夠明顯降低血清HBV DNA水平，提高HBV DNA轉(zhuǎn)陰率，從而能夠明顯提高抗病毒療效，促進(jìn)肝功能的恢復(fù)。一般認(rèn)為，替諾福韋酯作為一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，可直接競爭性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合，有效抑制病毒聚合酶，通過插入DNA終止鏈，有效阻止DNA鏈延長，從而可達(dá)到抗病毒的治療目的，明顯降低了血清HBV DNA水平，提高HBV DNA轉(zhuǎn)陰率。研究發(fā)現(xiàn)，給予慢性乙型肝炎患者替諾福韋酯治療，可明顯提高血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率，提高抗病毒療效[18]，與本研究結(jié)果相符。

國內(nèi)外多項(xiàng)研究[19-21]發(fā)現(xiàn)，β2-MG和Cys-C是監(jiān)測CHB患者早期腎功能損傷的敏感指標(biāo)，其中β2-MG是一種小分子蛋白，其主要經(jīng)過腎臟代謝，可作為反映腎小球?yàn)V過功能及重吸收能力的敏感標(biāo)志物。血清β2-MG水平升高可損傷腎小球?yàn)V過功能，導(dǎo)致病情進(jìn)一步發(fā)展。Cys-C作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑，主要存在于組織和體液中。當(dāng)腎小球?yàn)V過功能受損時(shí)，血清Cys-C水平升高，可進(jìn)一步加重病情，形成惡性循環(huán)。因此，Cys-C可作為反映腎小球?yàn)V過率的內(nèi)源性血清標(biāo)志物。FGF-23作為一種調(diào)磷因子，通過檢測CHB患者血清FGF-23水平，可進(jìn)一步評(píng)估患者體內(nèi)磷平衡狀況[22]。本研究結(jié)果顯示，在治療觀察結(jié)束時(shí)，替諾福韋治療組患者血清β2-MG、FGF-23和Cys-C水平均顯著高于恩替卡韋治療組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示應(yīng)用替諾福韋酯治療CHB患者，能夠明顯升高血清β2-MG、FGF-23和Cys-C水平。分析原因，我們認(rèn)為替諾福韋酯可損傷腎小管線粒體，影響氧化磷酸化過程，導(dǎo)致近曲小管重吸和分泌功能下降，使與腎小球?yàn)V過率有關(guān)的β2-MG和Cys-C水平升高[23]。另外，替諾福韋酯可在近曲小管內(nèi)聚集，抑制腎小管上皮細(xì)胞線粒體DNA合成，導(dǎo)致線粒體功能障礙[24, 25]，從而升高血清FGF-23水平。因此，監(jiān)測CHB患者血清β2-MG、FGF-23和Cys-C水平的變化將有助于預(yù)防或減少低磷性骨病和腎功能不全的發(fā)生，有效指導(dǎo)替諾福韋酯治療方案的調(diào)整。有藥物安全性研究發(fā)現(xiàn)，在治療期間，替諾福韋治療組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于恩替卡韋治療組，提示替諾福韋治療CHB患者需要檢測腎功能。因替諾福韋酯具有高耐藥屏障，患者不易產(chǎn)生耐藥性，長期使用對(duì)患者可能會(huì)造成什么副作用，還需要長期隨訪觀察。

綜上所述，恩替卡韋和替諾福韋酯治療CHB患者均獲得短期效果，能明顯提高血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率，提高抗病毒療效，同時(shí)促進(jìn)肝功能的恢復(fù)。但監(jiān)測血清β2-MG、FGF-23和Cys-C水平發(fā)現(xiàn)，替諾福韋治療患者血清這些指標(biāo)可能發(fā)生了某種變化，值得進(jìn)一步觀察。監(jiān)測這些因子的變化可評(píng)估患者腎功能和磷平衡狀況，值得臨床醫(yī)生認(rèn)真積累資料，分析其對(duì)遠(yuǎn)期療效的影響。但本研究仍存在一些不足之處，如本研究為單中心觀察，可能影響數(shù)據(jù)結(jié)果的可靠性。因此，將來需要進(jìn)行多中心大樣本和長期的隨訪觀察，以期發(fā)現(xiàn)血清指標(biāo)的變化對(duì)長期療效的影響。