PET體積計算機(jī)輔助判讀代謝評估在淋巴瘤療效隨訪中的價值

王梓延，馮成濤，張海波，鄧赟，鄭皓，朱高紅

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，云南昆明 650032； *通訊作者 朱高紅 1026909611@qq.com

惡性淋巴瘤是臨床常見的起源于淋巴結(jié)和淋巴組織的惡性腫瘤，根據(jù)細(xì)胞形態(tài)和組織學(xué)特征分為非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）和霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）[1]。實體瘤治療療效評價（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）標(biāo)準(zhǔn)采用腫瘤解剖大小的變化進(jìn)行療效評價，其修訂版本RECIST 1.1 已廣泛應(yīng)用于臨床診療和研究，但存在測量誤差及解剖成像無法早期檢測出腫瘤功能變化等不足[2]。功能分子影像技術(shù)18F-FDG PET/CT 可探測腫瘤組織的糖酵解代謝變化。Wahl 等[3]提出PET 實體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)（PET response criteria in solid tumors，PERCIST）1.0，將PET/CT檢查作為治療療效評價的重要參考，并采用瘦體標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVlean，SUL）取代標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV）以減少體重的影響，同時主張以瘦體標(biāo)準(zhǔn)攝取值峰值（peak SUV normalized by lean body mass，SULpeak）作為治療反應(yīng)最主要的定量指標(biāo)。PET體積計算機(jī)輔助判讀（PET volume computed assisted reading，PET VCAR）軟件測量 SULpeak 可重復(fù)性高，有助于推動以SULpeak 作為主要評價指標(biāo)的PERCIST 1.0 標(biāo)準(zhǔn)的臨床應(yīng)用。本研究擬應(yīng)用RECIST 1.1 和PERCIST 1.0 標(biāo)準(zhǔn)評估93例治療后的淋巴瘤患者，比較兩種標(biāo)準(zhǔn)的一致性和治療有效率（response rate，RR），并根據(jù)細(xì)胞組織形態(tài)學(xué)特征對患者作NHL 和HL 的分類討論。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2017年6月—2019年11月于昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科行18F-FDG PET/CT 掃描的5961 人次的影像資料，其中患者名字出現(xiàn)2次及以上878 人次。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為惡性淋巴瘤；②行基線PET/CT 掃描前未接受病灶切除、放化療或激素治療，隨后化療2～4個周期后行PET/CT觀察化療療效；③圖像基本符合PERCIST 標(biāo)準(zhǔn)要求，至少有1個可評估病灶；④無其他腫瘤病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①行基線PET/CT 掃描前接受治療；②全身PET/CT檢查無陽性病灶；③合并其他腫瘤；④臨床資料不完整；⑤化療前后PET/CT 掃描技術(shù)及檢查前準(zhǔn)備不在以下范圍內(nèi)：前后2次檢查的肝臟參考感興趣體積（VOI）平均值相差20%以內(nèi)，或相差＜0.3 SUL平均單位；前后2次檢查注射后攝取時間在15 min內(nèi)；2次檢查的顯像藥物放射性活度應(yīng)相差20%。

最終納入93例淋巴瘤患者，其中NHL 68例，HL 25例，男52例，女41例；年齡49（35，66）歲。本研究經(jīng)昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)[批準(zhǔn)號2020（倫審）L 第25 號]，所有患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 PET/CT 掃描 患者禁食 6 h 以上，血糖＜11.0 mmol/L。18F-FDG 由昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科提供，采用GE MINItrace 麒麟回旋加速器和Tracerlab FDG 合成器（FN 型號）生產(chǎn)合成。放化純度＞99%。靜脈注射18F-FDG，劑量3.70～4.44 MBq/kg，安靜休息60 min后進(jìn)行掃描。使用GE DiscoveryTMPET/CT Elite 進(jìn)行全身掃描，掃描范圍為顱頂至股骨中段。PET圖像根據(jù)患者身高采集7～8個床位，每個床位1.5～2 min，使用3D+飛行時間技術(shù)（TOF）+點(diǎn)擴(kuò)展函數(shù)采集及重建技術(shù)。CT 采用常規(guī)全身螺旋掃描，管電壓120 kV，管電流240 mA，螺距0.561，轉(zhuǎn)速0.5 s/周，層厚3.75 mm，間隔3.75 mm。利用CT 掃描數(shù)據(jù)對PET圖像進(jìn)行衰減校正。記錄患者的姓名、性別、身高、體重、血糖、注射藥量、掃描時間等。

1.2.2 圖像分析 所有數(shù)據(jù)上傳至AW 4.6后處理工作站的PET VCAR 軟件進(jìn)行處理。由2名核醫(yī)學(xué)科主治醫(yī)師根據(jù)下述標(biāo)準(zhǔn)共同分析圖像，意見不一致時協(xié)商解決。通過CT圖像測定病灶的最大長徑（Dmax）和短徑（Dmin）。由軟件自動選擇肝臟右后葉1 cm3VOI為參考，以1.5倍VOI 平均SUL+2倍標(biāo)準(zhǔn)差作為定義病灶的標(biāo)準(zhǔn)，并自動計算病灶前后SULpeak。

1.3 評分標(biāo)準(zhǔn) RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)[2]中，每個受累器官最多測量2個病灶，全身累加最多5個病灶，淋巴結(jié)短軸＞15 mm 可作為檢測和評估的目標(biāo)病灶。①完全緩解（complete remission，CR）：所有的靶病灶消失；②部分緩解（partial remission，PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%；③病情穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶既未消失也未進(jìn)展；④病情進(jìn)展（progression diseased，PD）：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%或至少增加5 mm，或出現(xiàn)新發(fā)病灶[4-5]。

PERCIST 1.0 標(biāo)準(zhǔn)[3]中，選取基線水平代謝最高的病灶作為靶病灶，每個受累器官最多2個病灶，全身累加最多5個病灶。①完全代謝緩解（complete metabolic response，CMR）：可測量靶病灶18F-FDG攝取完全消失，低于肝臟VOI 所計算閾值，且不能與周圍血池本底相區(qū)別；②部分代謝緩解（partial metabolic response，PMR）：可測量靶病灶18F-FDG SUL 峰值降低至少30%，SUL 絕對值下降至少0.8 SUL 單位，無新發(fā)病灶出現(xiàn)；③代謝進(jìn)展（progressive metabolic disease，PMD）：18F-FDG SUL峰值增加30%（除外炎癥反應(yīng)或治療效應(yīng)），或腫瘤攝取18F-FDG 的可見范圍擴(kuò)大，或出現(xiàn)新發(fā)病灶；④代謝穩(wěn)定（stable metabolic disease，SMD）：除外CMR、PMR 或PMD[3]（圖1）。

圖1 男，52歲，霍奇金淋巴瘤，富于淋巴細(xì)胞型。治療前和治療后最大密度投影圖（A、C）與PET/CT顯像（B、D）顯示，治療后靶病灶（箭）18F-FDG 攝取完全消失，低于肝臟VOI所計算閾值，且不能與周圍血池本底相區(qū)別。PERCIST 1.0 療效評價為CMR

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0 軟件，應(yīng)用Kappa檢驗比較兩種標(biāo)準(zhǔn)下PET/CT 患者療效評估的一致性。應(yīng)用配對χ2檢驗計算各評判標(biāo)準(zhǔn)間的 RR：RR=CMR/CR+PMR/PR，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RECIST 1.1 與PERCIST 1.0 標(biāo)準(zhǔn)評估淋巴瘤療效的一致性 PERCIST 1.0 與RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)評估93例淋巴瘤治療效果的一致性欠佳（Kappa=0.272，P＜0.05）；對68例非霍奇金淋巴瘤和25例霍奇金淋巴瘤療效評估的一致性欠佳（Kappa=0.253、0.316，P＜0.05；表1）。

2.2 RECIST 1.1 與PERCIST 1.0 標(biāo)準(zhǔn)下RR 的比較RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)對93例淋巴瘤的RR 顯著低于PERCIST 1.0 標(biāo)準(zhǔn)（RR=46%、64%，P=0.003）。在68例NHL 和25例HL 中，RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)的RR均顯著低于PERCIST 1.0 標(biāo)準(zhǔn)（NHL：RR=50%、66%；HL：RR=32%、56%，P=0.043、0.031），見圖2。

表1 兩種標(biāo)準(zhǔn)對淋巴瘤療效評估的一致性檢驗結(jié)果（例）

圖2 RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)與PERCIST 1.0 標(biāo)準(zhǔn)治療有效率比較。A為兩種標(biāo)準(zhǔn)對93例淋巴瘤的治療有效率；B為兩種標(biāo)準(zhǔn)對68例非霍奇金淋巴瘤的治療有效率；C為兩種標(biāo)準(zhǔn)對25例霍奇金w

3 討論

客觀合理的腫瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)能夠為腫瘤治療提供準(zhǔn)確可靠的RR，對后續(xù)治療方案的選擇具有重要指導(dǎo)意義。基于解剖結(jié)構(gòu)變化的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1 使用一維（最大徑）測量比較，并對可測量病灶大小進(jìn)行明確規(guī)定，為實體瘤治療方案提供有效的療效反饋[6]。目前RECIST 1.1 在臨床診療工作和臨床科研中已得到廣泛應(yīng)用。然而，隨著新型藥物（如細(xì)胞生長抑制劑、抗血管生成藥物、免疫療法相關(guān)藥物等）、影像學(xué)技術(shù)（PET、MRI 等）以及腫瘤生物學(xué)相關(guān)研究的發(fā)展，單一反映評估標(biāo)準(zhǔn)可能并不適合所有實體瘤。Subbiah 等[7]指出評估治療后腫瘤的變化時，除腫瘤解剖指標(biāo)外，還應(yīng)考慮代謝活性指標(biāo)。

PET/CT 集功能代謝顯像與解剖定位顯像于一體，整合體內(nèi)功能代謝信息和解剖形態(tài)信息，可有效應(yīng)用于淋巴瘤的療效評估和預(yù)后判斷[8-9]。多項研究使用能反映腫瘤組織中最大活性代謝程度指標(biāo)SUVmax 對淋巴瘤進(jìn)行療效評估，但其穩(wěn)定性易受諸多因素影響[10-11]。PERCIST 1.0 使用SUL 代替SUV 在PET/CT 中應(yīng)用。SUL 由SUV 計算公式中的體重分男女進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化校正而得，因此可減少因體重導(dǎo)致的誤差。SULpeak 指腫瘤病灶內(nèi)最高攝取部位固定ROI 內(nèi)的平均SUL值，與傳統(tǒng)評價指標(biāo)SUVmax 相比，其包含1 cm3的體素，可明顯減少圖像噪聲。馬文超等[12]對PET VCAR 自動計算SUVmax 和SULpeak值測量方法進(jìn)行可靠性分析，結(jié)果表明SUVmax 與體重指數(shù)明顯相關(guān)，而SUL指標(biāo)不受患者體重指數(shù)及性別的影響，用于惡性腫瘤代謝定量分析比SUVmax 更為客觀。此外，PERCIST 1.0 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定選擇肝臟右后葉1 cm3VOI為參考，以1.5倍VOI 的SULmean+2×SD 作為定義病灶的標(biāo)準(zhǔn)，較僅靠人為勾畫ROI 的SUVmax 重復(fù)率和精準(zhǔn)性更高，且所測結(jié)果更為客觀。

既往研究中，基于腫瘤解剖變化的RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)與基于腫瘤代謝變化的PERCIST 1.0 標(biāo)準(zhǔn)療效評價結(jié)果比較往往一致率較低[13-15]。Yanagawa 等[16]研究發(fā)現(xiàn)RECIST 和PERCIST 標(biāo)準(zhǔn)療效分級差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Ding 等[14]研究表明，PERCIST 1.0 標(biāo)準(zhǔn)能夠更敏感地發(fā)現(xiàn)治療有效組。徐微娜等[13]報道PERCIST 1.0 標(biāo)準(zhǔn)更能準(zhǔn)確區(qū)分CMR 與PMR，提示與RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)相比，PERCIST 1.0 的優(yōu)勢在于其評價結(jié)果更能反映療效及預(yù)后情況。本研究結(jié)果顯示對于93例淋巴瘤患者，PERCIST 1.0 標(biāo)準(zhǔn)與RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)評估淋巴瘤治療療效的一致性欠佳，其中兩種標(biāo)準(zhǔn)評估68例NHL 和25例HL 療效的一致性欠佳。本研究結(jié)果顯示，RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)評估93例淋巴瘤的RR 顯著低于PERCIST 1.0 標(biāo)準(zhǔn)，RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)評估68例NHL 和25例HL 的RR 均顯著低于PERCIST 1.0 標(biāo)準(zhǔn)，提示腫瘤療效偏移最常發(fā)生于解剖變化標(biāo)準(zhǔn)下的SD 患者中，其原因為放化療后腫瘤縮小需要時間，而傳統(tǒng)影像學(xué)方法對早期治療反應(yīng)缺乏特異性。經(jīng)治療后，腫瘤代謝改變幅度往往大于腫瘤解剖結(jié)構(gòu)的改變，且前者先于后者發(fā)生改變，因此腫瘤代謝的變化能更有效地評估腫瘤療效[17]。本研究種，7例經(jīng)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評估為PR 而代謝顯像評估為SMD，其中6例彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤，1例NK/T 細(xì)胞淋巴瘤，均屬于侵襲性NHL。Aras 等[18]研究表明，此類患者隨著病灶減小，代謝活性未發(fā)生預(yù)期的下降，可能對無進(jìn)展生存造成負(fù)面影響，但仍需大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計隨訪。5例經(jīng)RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)評估為SD 而，代謝顯像評估為PMD（其中2例NHL，3例HL）。Min 等[15]報道，對于代謝顯像降級為PMD 的患者，在隨后的臨床實踐中需要改變治療方案，進(jìn)一步表明PERCIST 1.0 對臨床治療決策有顯著影響。

PERCIST 1.0 標(biāo)準(zhǔn)也存在一定的缺點(diǎn)，如CMP定義中的臨界值（即肝臟VOI 所測閾值或背景血池活性）可能導(dǎo)致陽性預(yù)測值較低[19]；并且由于PET/CT 所用成像技術(shù)的自限性，該標(biāo)準(zhǔn)無法用于所有的實體腫瘤[特別是泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤和原發(fā)性和（或）轉(zhuǎn)移性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤][18]。然而，基于代謝變化評價的PERCIST 1.0 標(biāo)準(zhǔn)可更準(zhǔn)確地識別疾病狀態(tài)。本研究納入HL 病例較少，可能造成統(tǒng)計學(xué)結(jié)果偏倚。今后仍需擴(kuò)大樣本進(jìn)行前瞻性、多中心臨床療效隨訪研究。