普瑞巴林的合成研究進展

熊 非,陳 璐,朱元杰,馬 超,張興光

(上海理工大學(xué) 化學(xué)系，上海 200093)

普瑞巴林(Pregabalin,1,Chart 1)，化學(xué)名為(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是由美國輝瑞公司研發(fā)的一種新型γ-氨基丁酸(GABA)受體激動劑，并于2004年獲得歐盟批準先后在英國和德國上市，商品名為Lyrica。它具有競爭性的與GABA受體結(jié)合產(chǎn)生抑制興奮傳導(dǎo)的作用，從而減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進而有效控制神經(jīng)性疼痛，因此常用于治療外周神經(jīng)痛以及輔助性治療局限性部分癲癇發(fā)作[1]。與臨床上使用的加巴噴丁相比，普瑞巴林具有抗驚厥作用更強，不良反應(yīng)更小，同時劑量低、服用次數(shù)少，且兼具抗焦慮作用，是加巴噴丁的升級換代產(chǎn)品，市場前景廣闊。

Chart 1

1的合成關(guān)鍵在于C-3位手性中心的構(gòu)建，目前文獻報道的合成策略主要分為外消旋體拆分法和不對稱合成法。外消旋體拆分包括化學(xué)拆分、生物酶拆分和動力學(xué)拆分。化學(xué)拆分法是將合成的外消旋中間體與旋光性的酸或堿反應(yīng)，再利用所形成非對映體鹽之間的溶解性差異達到結(jié)晶拆分的目的。由于添加的旋光性拆分劑來源廣泛，且可回收循環(huán)利用，具有潛在的工業(yè)應(yīng)用價值。生物酶拆分法采用具有高度立體專一性的酶選擇性對外消旋體中的一個對映體發(fā)生反應(yīng)，從而使兩個對映體分開，具有選擇性好和拆分效率高等優(yōu)勢。動力學(xué)拆分法則是利用不足量的手性試劑與外消旋體作用，反應(yīng)速度快的對映體優(yōu)先完成反應(yīng)，而剩下反應(yīng)速度慢的對映體，從而達到拆分的目的。不對稱合成是將潛手性結(jié)構(gòu)單元轉(zhuǎn)化為手性結(jié)構(gòu)單元，從而直接產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)產(chǎn)物，包括：1)手性底物控制的手性池合成法；2)手性輔基或手性試劑控制的手性輔助劑法；3)手性催化劑控制的不對稱催化法。由于不對稱合成法的合成效率較高，采用該合成策略對1的研究較為廣泛。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

文獻報道1的合成方法較多，本文根據(jù)不同的起始原料,及所采用的化學(xué)合成策略,綜述和歸納了1及其重要中間體的合成路線。

1 中間體6的合成路線

以異戊醛(2)為起始原料的1的合成路線大多以3-異丁基戊二酸(5)或3-異丁基戊二酸酐(6)為關(guān)鍵中間體[2]。2與氰乙酸烷基酯在堿性條件下縮合制得3；3與丙二酸二乙酯進行共軛加成制得4；4再在酸性條件下水解脫羧得到二酸中間體5；或用氰乙酰胺與2進行先縮合再水解，兩步反應(yīng)生成5。然后使用脫水劑對5進行分子內(nèi)脫水制得環(huán)狀酸酐中間體6。

2 化學(xué)拆分合成策略

2.1 以3-異丁基戊二酸(5)為中間體的化學(xué)拆分合成路線

張貴森等[3]報道通過二酸5與尿素進行酰亞胺化反應(yīng)，以90%的收率制得7；7在氫氧化鈉作用下，先水解開環(huán)，再進行Hoffmann降解，以77%的收率制得rac-1；rac-1再用(S)-扁桃酸進行非對映體結(jié)晶拆分，以28%的分離收率得到(S)-1。該路線存在拆分率較低、拆分后剩余的(R)-1無法實現(xiàn)再利用等合成缺陷。

2.2 以3-異丁基戊二酸酐(6)為中間體的化學(xué)拆分合成路線

陳敖等[4]報道通過氨水對6進行胺解反應(yīng)制得rac-8；然后對rac-8進行Hoffmann降解，以67%的收率得到rac-1；最后用(S)-扁桃酸進行非對映體結(jié)晶拆分，以35%的分離收率得到(S)-1。

Scheme 4

Scheme 5

Scheme 6

Scheme 7

為了解決拆分后剩余的(R)-1無法再利用的問題，Hoekstra等[5]采用相同的合成策略報道了一條先使用(R)-苯乙胺對rac-8進行結(jié)晶拆分得到光學(xué)活性的(S)-8，再對(S)-8進行Hoffmann降解制得(S)-1的合成路線。拆分后剩余的(R)-8可通過酰胺的水解重新形成酸酐6的合成前體二酸5，提高了該路線的原子經(jīng)濟性。

熊非等[6]報道了在三乙胺催化下對6進行醇解開環(huán)反應(yīng)制得半酯rac-9，再用手性氯霉胺CHA對rac-9進行非對映體結(jié)晶拆分，以43%的分離收率得到光學(xué)活性的(S)-9，(S)-9先與氮化鎂進行胺解反應(yīng)，再經(jīng)Hoffmann降解，以兩步79%的收率制得1。拆分后剩余的(R)-9經(jīng)過NaOH水解可重新形成酸酐6的合成前體二酸5，提高了原子經(jīng)濟性。另外，堿性拆分劑CHA作為工業(yè)生產(chǎn)氯霉素的副產(chǎn)物，價廉易得，讓此路線具有潛在的工業(yè)化應(yīng)用前景。

2.3 以異丁醛(10)為起始原料的化學(xué)拆分合成路線

Hoekstra等[5]報道使用10與丁二酸二乙酯進行Stobbe縮合，以90%的收率得到11；11在鈀碳催化下進行氫化還原，以98%的收率得到rac-12；然后使用L-麻黃堿對rac-12進行非對映體結(jié)晶拆分，以46%的分離收率得到光學(xué)活性的(S)-12；12經(jīng)過還原和內(nèi)酯化一鍋反應(yīng)形成手性內(nèi)酯13；13經(jīng)過碘代開環(huán)得到14；再依次經(jīng)疊氮化、水解和氫化還原，以3步61%的收率制得1。該路線中的關(guān)鍵步驟在于使用L-麻黃堿對rac-12進行非對映體結(jié)晶拆分，與(S)-扁桃酸和氯霉胺等拆分劑相比，麻黃堿作為易制毒化學(xué)試劑不易獲取。此外，該路線還存在合成步驟冗長，總收率不高等缺陷。

2.4 以異戊醛(2)為起始原料的化學(xué)拆分合成路線

Hoekstra等[5]在二正丙胺存在的條件下，將2與丙二酸二乙酯進行縮合，以89%的收率得到α,β-不飽和二酯15；15與氰化鉀進行共軛加成，以94%的收率形成rac-16；rac-16再依次經(jīng)水解脫羧和加氫還原，以73%的收率(以rac-16計)轉(zhuǎn)化為rac-1；最后采用(S)-扁桃酸進行化學(xué)拆分，以29%的收率得到1。

Ishitani等[7]采用非均相催化的管式連續(xù)流反應(yīng)裝置將2和丙二酸二甲酯通過Knoevenagel縮合反應(yīng)轉(zhuǎn)化為17，然后與硝基甲烷進行共軛加成，再經(jīng)過氫化還原和分子內(nèi)的胺解，以幾乎定量的收率制得rac-18；rac-18依次在NaOH和HCl溶液中進行水解、脫羧和中和，以兩步67%的收率制得rac-1。與傳統(tǒng)均相反應(yīng)相比，該路線在制備中間體rac-18的過程中采用非均相催化管式連續(xù)流反應(yīng),更環(huán)保、安全，但該路線仍存在拆分rac-1后剩余的(R)-1無法實現(xiàn)再利用的問題。

Scheme 8

Scheme 9

2.5 以4-甲基戊醛(19)為起始原料的合成路線

Roy等[8]報道將19與乙醛酸反應(yīng)，以60%的收率得到20；20再依次與氨氣進行縮合、鈀碳催化氫化后得到rac-1，最后用(S)-扁桃酸進行結(jié)晶拆分，以61%的收率(以20計)制得(S)-1。以20為共同合成中間體，他們還報道了另外一條20與(S)-苯乙胺反應(yīng)，以93%的收率轉(zhuǎn)化為亞胺21；21再依次經(jīng)催化氫化和使用(S)-扁桃酸進行結(jié)晶拆分[9]制得1的路線。上述合成路線雖然步驟短，但依然存在(S)-扁桃酸拆分rac-1后剩余的(R)-1無法實現(xiàn)再利用，原子經(jīng)濟性較低等缺陷。

2.6 以4-甲基戊腈(22)為起始原料的化學(xué)拆分合成路線

Shelke等[10]將22與氯芐在LDA作用下發(fā)生親核取代，以80%的收率形成23；再采用“氧化-還原”合成策略，即對23先用高碘酸鈉選擇性氧化芐基，以70%的收率得到rac-24，然后再用硼氫化鈉還原氰基，以88%的收率制得rac-1。同時他們還報道了另外一條以23為關(guān)鍵中間體的合成路線，并采用了“還原-氧化”合成策略：即先用硼氫化鈉和BOC酸酐與23進行一鍋法反應(yīng)，以85%的收率轉(zhuǎn)化為25，再用高碘酸鈉選擇性氧化，以76%的收率得到26，然后在鹽酸作用下水解脫除胺基保護基，以88%的收率制得rac-1。兩條合成路線依然存在拆分rac-1后剩余的(R)-1無法實現(xiàn)再利用，原子經(jīng)濟性較低的問題。另外，在第二條合成路線中為了避免還原產(chǎn)物中胺基被氧化，需要增加胺基的保護和脫保護的合成步驟，降低了總收率。

2.7 以丙二酸二乙酯衍生物為起始原料的化學(xué)拆分合成路線

Bobade等[11]將二酯27在堿性條件下水解轉(zhuǎn)化為二酸28；28再與二乙胺、甲醛發(fā)生Mannich反應(yīng)得到29；29依次經(jīng)乙酯化、氫化鋁鋰還原、磺酯化、疊氮化等4步反應(yīng)，以46%的收率(以29計)得到31；31再依次經(jīng)還原、酰胺化和BOC保護后，以47%的收率制得32；32再在Grubbs催化劑的作用下，發(fā)生烯烴復(fù)分解反應(yīng)，以50%的收率生成33，然后經(jīng)硼氫化鈉還原、三氟乙酸脫保護和鹽酸作用下的水解開環(huán)反應(yīng)，以53%的收率得到rac-1。然而上述合成路線依然存在拆分rac-1后剩余的(R)-1無法實現(xiàn)再利用，原子經(jīng)濟性較低的問題。同時該路線合成步驟冗長，缺乏工業(yè)化競爭力。

Scheme 10

Scheme 11

Lima等[12]使用Boc酸酐保護的氨基硼酸酯35作為α-氨基自由基源，在Lewis堿DMAP和光催化劑Mes-Acr-4存在的反應(yīng)條件下，對二酯34進行共軛加成，以86%的收率得到36；再在酸性條件下對36進行一鍋法水解、脫保護、脫羧，以94%的收率得到rac-1。該路線采用光催化合成策略，只需3步反應(yīng)即可制備rac-1，然而依然存在拆分rac-1后剩余的(R)-1無法實現(xiàn)再利用的問題。

Yamada等[13]以34與N-碘甲基鄰苯二甲酰亞胺(37)為原料，在叔丁基過氧化氫(TBHP)和二乙基鋅的作用下發(fā)生自由基型共軛加成，以84%的收率轉(zhuǎn)化為38；然后對38進行水解和酸性條件下回流脫羧，以兩步69%的收率制得rac-1。該路線中過氧化物TBHP對光敏感，穩(wěn)定性差，不利于生產(chǎn)操作。Chu等[14]在可見光作用下，使用銥催化劑Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)+對34與2-叔丁氧羰基氨基乙酸發(fā)生自由基型共軛加成反應(yīng)，以96%的收率得到39；39再依次發(fā)生脫除Boc基團保護和水解脫羧反應(yīng)，以兩步59%的收率制得rac-1。該路線采用可見光催化的光致氧化還原為關(guān)鍵反應(yīng)，避免了使用對光和熱敏感的過氧化物作為自由基引發(fā)劑，具有簡單高效、綠色環(huán)保等特點，然而貴金屬銥催化劑的來源和制備、拆分rac-1后剩余的(R)-1無法實現(xiàn)再利用等問題限制了其工業(yè)應(yīng)用。

2.8 以重氮化合物40為起始原料的化學(xué)拆分合成路線

Chen等[15]在Rh2(OAc)4催化作用下，對40進行分子內(nèi)的碳氫鍵插入反應(yīng)，以91%的收率轉(zhuǎn)化為內(nèi)酰胺41；然后在三氟乙酸作用下脫除異丙苯保護基，以87%的收率得到rac-42；再在鹽酸作用下水解開環(huán)，以90%的收率制得rac-1。該路線雖然總收率較高，但需要使用價昂的貴金屬銠催化劑和易爆炸的重氮化合物。此外，還存在拆分rac-1后剩余的(R)-1無法實現(xiàn)再利用等缺陷。

2.9 以2,4-二甲基-1-戊胺(43)為起始原料的化學(xué)拆分合成路線

Wang等[16]將烷基胺43與2-氯甲?；拎みM行酰胺化反應(yīng)，以84%的收率得到44；然后使用四甲基哌啶氮氧化物TEMPO作為氧化劑選擇性對44中sp3雜化的碳氫鍵進行鈀催化的羰基化反應(yīng)，以80%的收率得到內(nèi)酰胺45；再在鹽酸溶液中對45進行水解開環(huán)，以86%的收率制得rac-1。該路線以碳氫鍵活化官能團化反應(yīng)為核心，合成步驟較短，但需要使用價昂的貴金屬鈀催化劑，同時還存在拆分rac-1后剩余的(R)-1無法實現(xiàn)再利用的問題，不具有工業(yè)化應(yīng)用的優(yōu)勢。

2.10 以α,β-不飽和內(nèi)酰胺46為起始原料的化學(xué)拆分合成路線

郝二軍等[17]在CuBr-Me2S催化作用下，將α,β-不飽和內(nèi)酰胺46與異丁基格氏試劑進行共軛加成，以80%的收率得到47；47無需純化，再依次在NaOH和HCl溶液中水解、脫保護，以95%的收率得到rac-1；最后用(S)-扁桃酸對rac-1進行非對映體結(jié)晶拆分，以55%的收率得到(S)-1。該路線較為簡捷，遺憾的是需要使用穩(wěn)定性較差的格氏試劑作為反應(yīng)試劑。

Scheme 12

Scheme 13

Scheme 14

Scheme 15

2.11 以乙烯基乙酰胺衍生物48為起始原料的化學(xué)拆分合成路線

Liu等[18]使用醋酸鈀催化48與鄰苯二甲酰亞胺和2-甲基-1-碘丙烯的三組分碳銨化反應(yīng)，以65%的收率得到49；然后對49進行BOC酸酐活化、酰胺水解一鍋法脫除8-氨基喹啉導(dǎo)向基，以97%的收率得到50；再對50進行氫化還原、鹽酸水解脫保護，以75%的收率制得rac-1。該路線需要使用貴金屬鈀催化劑，同時還存在拆分rac-1后剩余的(R)-1無法實現(xiàn)再利用的問題。

3 酶拆分合成策略

3.1 以異丁醛(10)為起始原料的酶拆分合成路線

Roy等[8]將10與丁二酸二芐酯進行縮合，以66%的收率得到51；對51進行酯化和氫化還原后，以兩步55%的收率得到52；52依次與二氯亞砜、氨氣進行酰胺化，再在二氯亞砜中脫水，以3步69%的收率得到rac-53；然后用南極假絲酵母脂肪酶Novozym 435對rac-53進行酶拆分，以50%的收率和99%ee值得到光學(xué)活性的(S)-53；在LiOH作用下對(S)-53進行水解，以71%的收率得到54；54經(jīng)還原和堿化，以60%的收率得到1。酶拆分的立體選擇性雖好，但拆分劑易失活且穩(wěn)定性差。

3.2 以異戊醛(2)為起始原料的酶拆分合成路線

在二正丙胺[19]或哌啶[20]存在的條件下，2與丙二酸二乙酯進行縮合得到α,β-不飽和二酯15，15再與氰化鉀進行共軛加成形成β-氰基酯rac-16。Martinez[19]和Mukherjee[20]等分別使用Lipolase和Lipase酶對rac-16進行酶拆分得到光學(xué)活性的(S)-16，再經(jīng)過水解脫羧、氫化還原制得光學(xué)活性的(S)-1。作者還報道了可以將拆分后剩余的(R)-16進行消旋化重新形成rac-16的方法，提高了路線的原子經(jīng)濟性，具有潛在的工業(yè)化應(yīng)用價值。

Scheme 16

Scheme 17

Scheme 18

Scheme 19

Felluga等[21]將2與二乙氧基膦?；宜嵋阴タs合，以80%的收率得到α,β-不飽和酯55；然后在DBU作用下與硝基甲烷共軛加成，以80%的收率得到rac-56；rac-56在Novozym 435酶作用下選擇性酶解拆分，以21%的拆分率和92%的ee值得到(S)-56；(S)-56經(jīng)鎳催化氫化制得1。該路線盡管拆分產(chǎn)物ee值較高，但拆分率偏低。

4 動力學(xué)拆分合成策略

4.1 以環(huán)氧化合物57為起始原料的化學(xué)動力學(xué)拆分合成路線

Mujahid等[22]在手性Jacobsen催化劑[(S,S)-Salen Co(III)-A]的作用下，對rac-57進行水解動力學(xué)拆分，以40%的柱層析分離收率得到光學(xué)活性的(S)-57；然后在異丙基格氏試劑的作用下對57進行親核開環(huán)，以90%的收率得到58；58先在甲磺酰氯作用下進行磺酯化，再進行氰基化取代，以兩步71%的收率得到59；59再依次進行鎳催化的氫化還原、BOC酸酐保護、亞氯酸鈉氧化和鹽酸作用下的水解脫保護，以69%的收率(以59計)制得1。該路線的合成缺陷是需要使用穩(wěn)定性較差的格氏試劑作為反應(yīng)試劑。

4.2 以4-甲基戊醛(19)為起始原料的生物動力學(xué)拆分合成路線

Fuchs等[23]將19與二異丁胺進行縮合得到烯胺61；61再與溴乙酸叔丁酯進行烷基化反應(yīng)，以20%的收率(以19計)轉(zhuǎn)化為62；然后在生物轉(zhuǎn)氨酶VF-TA作用下與2-丙胺發(fā)生不對稱胺化，以55%收率和60%ee得到光學(xué)活性的(S)-63；63先在堿性條件下發(fā)生酯基的分子內(nèi)胺解，以70%的收率和90%ee得到內(nèi)酰胺(S)-42；(S)-42再在鹽酸中水解開環(huán)，以63%的收率制得1。生物酶具有無毒、污染小，催化副反應(yīng)少、收率高等特性，是理想的動力學(xué)拆分試劑，但該路線拆分所得手性中間體的光學(xué)純度還有待進一步提高。

Scheme 20

Scheme 21

Scheme 22

Scheme 23

5 手性池合成策略

5.1 以甘露醇縮二丙酮(64)為起始原料的手性源合成路線

Izquierdo等[24]使用高碘酸鈉對手性起始原料64進行選擇性氧化，以93%的收率制得65；65與二乙氧基膦酰基乙酸乙酯進行縮合，以80%的收率得到66；66在四丁基氟化銨(TBAF)作用下與硝基甲烷進行共軛加成，以75%的收率得到67；然后67在氫氧化鈀催化的甲酸銨轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)中，以85%的收率轉(zhuǎn)化成68；68再依次經(jīng)BOC酸酐保護胺基、縮酮水解反應(yīng)，以定量的收率形成二醇中間體69；69經(jīng)高碘酸鈉選擇性氧化，以定量的收率得到70；70先與wittig試劑進行縮合，再在氫氧化鋰溶液中水解開環(huán)，以60%的收率生成71；最后71在鈀催化下脫除BOC保護，以定量的收率制得1。該路線合成步驟過于冗繁，無工業(yè)化應(yīng)用價值。

Scheme 24

Scheme 25

Scheme 26

Scheme 27

5.2 以γ-丁內(nèi)酯72為起始原料的手性源合成路線

Ok等[25]使用異丙基格氏試劑對72進行親核開環(huán)反應(yīng)和氯化鋰作用下的去乙酯化反應(yīng)，以兩步75%的收率生成13；13再依次進行溴代、疊氮化、酯基水解和疊氮基還原，以4步76%的收率制得1。該路線雖然合成步驟較短，但由于手性原料72來源不廣泛和需要使用危險性試劑疊氮化鈉，在工業(yè)化應(yīng)用中無太大競爭力。

5.3 以L-亮氨酸(74)為起始原料的手性源合成路線

Roy等[8]報道了將74與亞硝酸鈉、溴化鈉和硫酸反應(yīng)，以85%的收率得到75；75再依次經(jīng)酰氯化、酰胺化和脫水反應(yīng)，以3步72%的收率轉(zhuǎn)化為76；然后76與丙二酸二乙酯進行親核取代得到77；77再水解脫羧，以兩步79%的收率和60%的ee值得到53；53再依次經(jīng)氰基的氫化還原、酯基的堿性水解得到1。該路線中手性中間體的光學(xué)純度較差，且大多為油狀物，不利于產(chǎn)物的分離。Hoekstra等[5]報道了另外一條以75為關(guān)鍵手性中間體的立體專一性全合成路線：將75與乙酸叔丁基酯進行酯交換，以83%的收率得到78；78與丙二酸二乙酯的鈉鹽進行親核取代，再用甲酸對叔丁酯進行選擇性水解，以兩步93%的收率得到79；然后用硼烷和甲硫醚進行脫羧還原和內(nèi)酯化一鍋反應(yīng)，將79轉(zhuǎn)化為13；13再與三甲基碘硅烷進行開環(huán)反應(yīng)、疊氮化、水解和氫化還原，以57%的收率(以79計)制得1。該路線合成步驟冗長，并且還需要使用危險性試劑疊氮化鈉。

Scheme 28

Scheme 29

Scheme 30

Scheme 31

5.4 以(S)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸(8)為起始原料的手性源合成路線

姚成志等[26]將8在氫氧化鈉的水溶液中與NaClO先進行氧化反應(yīng)得到含有80的反應(yīng)液，然后在反應(yīng)液中加入還原劑Na2SO2得到含有81的反應(yīng)液，最后依次進行催化氫化還原反應(yīng)液中形成的副產(chǎn)物、酸化和重結(jié)晶，以85%的收率制得1。該路線在氧化步驟后加入還原劑破壞殘留的氧化劑，有效的降低了形成含有不飽和烯烴官能團的副產(chǎn)物產(chǎn)生，同時也巧妙利用了催化氫化將形成的微量含不飽和官能團的副產(chǎn)物還原轉(zhuǎn)化為1，提高了原子經(jīng)濟性。此外，該路線還具有反應(yīng)條件溫和、中間體無需分離、適合一鍋法進行等特點，適合工業(yè)化應(yīng)用。

6 手性輔助劑合成策略

6.1 以(R)-4-苯基-2-惡唑烷酮(83)為手性輔助劑的合成路線

Tovar等[27]以異戊醛(2)為起始原料與二乙氧基膦?；宜嵋阴ミM行縮合，以86%的收率形成55；55在氫氧化鋰作用下水解，以89%的收率得到82；用三甲基乙酰氯對82進行酰化后，再與手性輔助劑83進行酰胺化反應(yīng)，以兩步62%的收率制得84；84與二烷基氰化鋁進行非對映選擇性共軛加成，以57%的收率和74%的de值得到85；最后依次進行水解和氫化還原，以兩步95%的收率制得1。該路線通過在反應(yīng)底物中引入手性輔基控制共軛加成產(chǎn)物的非對映選擇性，但存在不對稱合成的產(chǎn)物de值不高，且需要通過柱層析分離等缺陷。

6.2 以(4R,5S)-4-甲基-5-苯基-2-惡唑烷酮(86)為手性輔助劑的合成路線

Hoekstra等[5]將86在正丁基鋰作用下與4-甲基戊酰氯進行酰胺化，以94%的收率形成87；87在LDA作用下與溴乙酸叔丁酯進行立體選擇性烷基化偶聯(lián)，以74%的收率得到88；88在氫氧化鋰和雙氧水的作用下水解脫除手性輔基，以94%的收率得到89，同時以94%的回收率回收了手性配體86；89經(jīng)硼氫化鈉和氯甲酸乙酯還原，以幾乎定量的收率得到90；90再經(jīng)磺酯化、疊氮化、酯基水解和氫化還原后，以4步48%的收率和99%ee制得1。與采用手性配體83的合成路線相比，該路線大幅提高了手性中間體和產(chǎn)物的光學(xué)純度，同時也對手性配體的回收再利用進行了研究，但合成步驟相對較長、需要使用危險性試劑疊氮化鈉等因素限制了其工業(yè)化應(yīng)用。

6.3 以手性α-苯乙胺91為手性輔助劑的合成路線

Rodríguez等[28]將(R)-91與甲?；Ⅺ}進行親核取代反應(yīng)制得92；92再與異丁醛進行Wittig反應(yīng)，以72%的收率(以91計)生成93；93與溴代乙酰溴進行酰胺化反應(yīng)，以92%的收率得到94；然后在三正丁基氫化錫的催化作用下，對94進行自由基環(huán)加成，以76%的收率得到95；95再經(jīng)過還原脫除手性輔基和水解開環(huán)，以68%的收率制得1。

竺偉等[29]以3-異丁基戊二酸(5)為起始原料，在乙酸酐中發(fā)生分子內(nèi)脫水，以定量的收率形成環(huán)狀酸酐6；然后用(R)-91對6進行不對稱胺解，以81%的收率和99%的de值制得關(guān)鍵手性中間體96；最后先對96進行催化氫化脫除手性輔基，再通過Hoffmann降解和pH調(diào)節(jié)，以3步74%的收率制得1。他們[30]同時還報道了將5與尿素反應(yīng)，以92%的收率得到酰亞胺7；然后用(S)-91對7進行不對稱胺解，以90%的收率和99%的de值制得關(guān)鍵手性中間體97；最后先對97進行Hoffmann降解，再對97進行酰胺的水解脫除手性輔基和pH調(diào)節(jié)，以3步87%的收率制得1。該路線反應(yīng)步驟較少，各步收率和關(guān)鍵反應(yīng)的非對映選擇性高，具有良好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

7 不對稱催化合成策略

7.1 以3-異丁基戊二酸(5)為起始原料的酶催化合成路線

Hoekstra等[5]將5與異丙醇進行酯化，再通過PLE酶進行酯基的選擇性催化水解，以兩步82%的收率和85%的ee值制得光學(xué)活性的98；98與甲酰胺和甲醇鋰反應(yīng)，以66%的收率制得8；8再經(jīng)Hoffmann降解制得1。Jung等[31]報道5與烯丙醇先進行酯化，再采用CAL-B酶進行酯基的選擇性催化水解，以99%的收率和93%的ee值制得99；99與氮化鎂進行胺解，以93%的收率得到8；8經(jīng)Hoffmann降解，以75%的收率制得1。采用酶催化的不對稱合成策略可以實現(xiàn)1的高對映選擇性合成，但酶催化劑價昂，并且對溫度和pH敏感，限制了其進一步的工業(yè)化應(yīng)用。

7.2 以3-異丙基戊二腈(100)為起始原料的酶催化合成路線

Duan等[32]使用氰基水解酶HsNIT對100進行對映選擇性催化水解，以93%的收率和94%的ee值得到101；101在DPPA和甲醇作用下，經(jīng)Curtius重排反應(yīng)，以48%的收率得到102；最后在鹽酸溶液中對102進行回流水解，以73%的收率和89%的ee值制得1。該路線合成步驟較短，但中間體及產(chǎn)物的光學(xué)純度較差，以及氰基水解酶的來源和價格等因素限制了其進一步的工業(yè)化應(yīng)用。

7.3 以3-異丁基戊二酸酐(6)為起始原料的不對稱催化合成路線

楊鴻均等[33]報道將芐硫醇與6在氯霉胺衍生的手性磺酰胺催化劑CHA-SA催化作用下進行不對稱醇解，以89%的收率和94%的ee值制得103；103先與DPPA和芐醇進行curtius重排，再與氫氧化鋰作用，以兩步71%的收率轉(zhuǎn)化為105；105經(jīng)催化氫化脫保護，以60%的收率制得終產(chǎn)物1。

Scheme 32

Scheme 33

Scheme 34

Scheme 35

Scheme 36

Park等[34]將芐醇與6在奎寧衍生的手性磺酰胺催化劑QN-SA催化作用下進行不對稱催化醇解，以 90%的ee值得到106；106經(jīng)Curtius重排后，再進行催化加氫脫除保護基，以兩步87%的收率制得1。上述兩條路線均采用對6的不對稱醇解開環(huán)反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，區(qū)別在于所采用的磺酰胺類催化劑的手性母體結(jié)構(gòu)不同，與奎寧相比，氯霉胺作為工業(yè)生產(chǎn)氯霉素的廢棄副產(chǎn)物，更廉價易得。但它們均需進行催化劑母體結(jié)構(gòu)的改造，且制備過程步驟繁瑣，部分中間體還需要經(jīng)過柱層析進行純化處理，不利于工業(yè)化應(yīng)用。

Hamersak等[35]用反式肉桂醇與6在奎寧催化作用下進行不對稱醇解，以72%的收率和97%的ee值制得(R)-9；(R)-9再依次經(jīng)Curtius重排、醋酸鈀和三苯基膦作用下的酯基水解、鈀催化下脫除氨基保護基，以3步52.8%的收率制得1?？鼘幋呋瘎┳鳛樘烊唤痣u納生物堿，具有來源廣泛、無需進行結(jié)構(gòu)修飾等優(yōu)勢，但中間體需要經(jīng)過柱層析進行純化處理。

7.4 以異丁醛(10)為起始原料的不對稱催化合成路線

Burk等[36]將10與氰乙烯在DABCO和BHT的作用下發(fā)生親核加成，以97%的收率形成108；然后在吡啶作用下，與氯甲酸乙酯進行酯化，以95%的收率得到109；109經(jīng)醋酸鈀催化的羰基化，以83%的收率制得110；再用叔丁醇胺對110進行酯基的胺解，以89%的收率得到111；在貴金屬銠的絡(luò)合物催化作用下對111進行氫化還原，以100%的轉(zhuǎn)化率和97.7%ee值制得112；最后依次進行氰基的氫化還原、酸性水解反應(yīng)，以兩步61%的收率制得1。然而該路線需要使用價昂的貴金屬銠催化劑。

Scheme 37

Scheme 38

Scheme 39

Scheme 40

7.5 以異戊醛(2)為起始原料的不對稱催化合成路線

方向等[37]將2在堿性條件下與乙酸乙酯縮合，以90%的收率制得55；55與氰化鉀在手性相轉(zhuǎn)移催化劑1-(9-蒽甲基)-((R)-(6-羥基-4-喹啉基)-苯氧甲基-2-基)-5-乙基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷的催化作用下進行不對稱邁克爾加成，以93%的收率和99.7%ee值得到(S)-113；對113進行氫化還原和環(huán)化一鍋法制得42，再在堿性條件下對42進行水解開環(huán)，最后通過溶液pH的調(diào)節(jié)，以92%的收率(以113計)得到產(chǎn)物1。該路線采用不對稱共軛加成為關(guān)鍵反應(yīng)實現(xiàn)了高對映選擇性和高收率的制備1，具有原料價廉易得、反應(yīng)步驟少、收率高等優(yōu)勢，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

Leyva-Perez等[38]將2與硝基甲烷和丙二酸二乙酯在固載于介孔硅酸材料的手性脲催化作用下進行三組份串聯(lián)反應(yīng)，以31%的收率和81%的ee值制得114；再對114進行氫化還原和內(nèi)酰胺化，一鍋法得到42，最后42在鹽酸中水解開環(huán)制得1。該路線中盡管手性中間體114的ee值較高，但該步反應(yīng)的收率偏低。Liu等[39]使用環(huán)己二胺衍生的手性硫脲催化α,β-不飽和硝化物115與丙二酸二乙酯的不對稱共軛加成，以73%的收率和88%的ee值制得114；對114進行氫化還原，以72%的收率得到18，再在鹽酸作用下對18進行水解和脫羧，以92%的收率制得1。采用類似的合成策略，Bae等[40]采用氫化奎寧衍生的手性方酰胺催化115與丙二酸二甲酯的不對稱共軛加成，以91%的ee值轉(zhuǎn)化為114；114無需分離繼續(xù)一鍋法進行氫化還原和內(nèi)酰胺化反應(yīng)，以86%的收率制得18；最后在鹽酸中水解、脫羧，以95%的收率制得1。從關(guān)鍵手性中間體114的光學(xué)純度來評價，分子型手性硫脲和方酰胺催化劑催化不對稱共軛加成反應(yīng)的立體選擇性優(yōu)于固載型的手性脲催化劑，但依然存在催化劑的合成步驟冗長等問題，不利于工業(yè)化應(yīng)用。

Scheme 41

Scheme 42

Scheme 43

以α,β-不飽和硝化物115為共同中間體，Bassas[41]和Baran[42]等分別報道使用奎寧丁衍生的手性硫脲和環(huán)己二胺衍生的手性方酰胺催化115與麥氏酸(Meldrum酸)進行不對稱共軛加成，以75%和94%的ee值轉(zhuǎn)化為116；再依次經(jīng)過氫化還原和水解脫羧制得1。上述兩條合成路線依舊采用手性有機小分子催化的不對稱共軛加成為關(guān)鍵反應(yīng)實現(xiàn)1的全合成，區(qū)別在于選用了麥氏酸替代被廣泛使用的丙二酸二烷基酯作為親核試劑。從所得手性中間體116的ee值來分析，手性方酰胺催化不對稱共軛加成反應(yīng)的立體選擇性明顯優(yōu)于手性硫脲，而催化劑自身的手性骨架源對反應(yīng)活性的影響不太大。

張瑜峰等[43]將2與乙烯基正丁醚在三氟化硼乙醚存在的條件下反應(yīng)，以49%的收率得到α,β-不飽和醛118；然后使用手性脯氨醇催化118與硝基甲烷發(fā)生不對稱Henry反應(yīng)，以98%的ee值得到手性中間體119，無需純化再依次用亞氯酸鈉氧化醛基、氫化還原硝基，以3步60%的收率得到1。以α,β-不飽和醛118為共同中間體，Gotoh等[44]也報道了將118與硝基甲烷在手性脯氨醇催化作用下的不對稱Henry反應(yīng)，以68%收率和91%ee值得到119；119依次進行氧化、還原，以兩步80%的收率制得1。兩條路線的區(qū)別在于手性中間體119是否進行了分離。該路線的優(yōu)勢在于反應(yīng)條件溫和、操作步驟簡單、不對稱Henry反應(yīng)制備的手性中間體光學(xué)純度高。

7.6 以乙酰丙酮(120)為起始原料的不對稱催化合成路線

Moccia等報道將120與羥胺進行縮合成環(huán)，產(chǎn)物121再進行硝化得到122，兩步反應(yīng)收率98%；122再與異戊醛進行縮合反應(yīng)，以88%的收率得到123；將123與硝基甲烷分別在由金雞納啶衍生的固載型手性季銨鹽非均相催化劑[45]和對應(yīng)的分子型均相催化劑[46]作用下進行不對稱Michael加成，以98%和90%的收率、72%和89%的ee值得到加成產(chǎn)物124，124的光學(xué)純度可通過重結(jié)晶提升至99.7%；將124在強堿性反應(yīng)條件下進行異惡唑的開環(huán)水解，最后進行硝基的氫化還原，以兩步94%的收率制得1。以上兩條合成路線的區(qū)別在于不對稱Michael加成反應(yīng)所采用的催化劑結(jié)構(gòu)類型不同，使用固載型非均相催化劑具有反應(yīng)后處理簡單、便于回收再利用等工業(yè)化應(yīng)用優(yōu)勢，但催化反應(yīng)的活性中等。

7.7 以4-甲基-1-戊烯(125)為起始原料的不對稱催化合成路線

Mlynarski等[47]報道在Pt(dba)3催化作用下，將125、B2(Pin)2、手性膦配體[(R,R)-3,5-di-isopropylphenyl-TADDOLPPh]和氯代異丁烯進行一鍋法串聯(lián)雙硼化/交叉偶聯(lián)反應(yīng)，以97%的收率和95%的ee值得到126；然后126在氯甲基鋰、甲氧基胺和BOC酸酐作用下發(fā)生胺化和胺基保護反應(yīng)得到127；127再依次被高碘酸氧化和鹽酸水解脫除胺基保護，以36%的收率(以126計)制得1。該法以結(jié)構(gòu)簡單的單取代末端烯烴作為起始原料，通過“一鍋法”對映選擇性催化合成的策略，實現(xiàn)了高收率和高對映選擇性的構(gòu)建普瑞巴林C-3位手性中心。然而在上述串聯(lián)反應(yīng)中需要使用過渡金屬鉑催化以及有機膦配體的輔助作用，由于鉑催化劑價格昂貴，同時有機膦化合物不易重復(fù)使用，一定程度上限制了其工業(yè)化應(yīng)用。后續(xù)若能將貴金屬鈀和膦配體固載在無機或有機高分子材料中，使得催化劑既可以保持良好的催化活性，又能實現(xiàn)回收再利用，通過降低生產(chǎn)成本，該路線有望實現(xiàn)工業(yè)化應(yīng)用。

Scheme 44

Scheme 45

Scheme 46

7.8 以α,β-不飽和內(nèi)酰胺46為起始原料的不對稱催化合成路線

Yu等[48]報道在貴金屬銠與手性二烯絡(luò)合物的催化作用下，將46和2-甲基丙烯基三氟硼酸鉀進行不對稱共軛加成，以97%的收率和99%的ee值得到128；128再依次經(jīng)鈀碳催化氫化還原和水解開環(huán)反應(yīng)，以兩步96%的收率制得1。該路線具有合成步驟少、不對稱共軛加成反應(yīng)收率和對映選擇性高等優(yōu)勢，但需要使用價昂的貴金屬銠催化劑，同時烯基三氟硼酸鉀易產(chǎn)生大量有腐蝕性的副產(chǎn)品，不利于工業(yè)化應(yīng)用。

7.9 以3-異丙基戊二腈(129)為起始原料的不對稱催化合成路線

陳林等[49]報道將Boc保護的甘氨酸在光氧化還原劑和手性催化劑的催化作用下與129進行光催化不對稱加成，以91%的收率得到手性中間體130；130在酸性條件下脫保護，以81%的收率制得1。該路線采用不對稱光催化合成策略，僅通過兩步反應(yīng)實現(xiàn)了1的高立體選擇性和高收率合成，具有節(jié)約能源、環(huán)境友好等優(yōu)點，符合制藥工業(yè)發(fā)展的方向。

7.10 以3-氰基-5-甲基己烯酸甲酯(131)為起始原料的不對稱催化合成路線

Li等[50]報道了一條以α,β-不飽和酯131的不對稱氫化還原為關(guān)鍵反應(yīng)的全合成路線：在二茂鐵-硫脲手性雙磷配體和過渡金屬催化劑[Rh(NBO)2BF4]的雙催化反應(yīng)體系中，對131進行不對稱加氫還原，以96%的分離收率和98%ee值得到手性β-氰基酯132；最后對132進行選擇性還原和酯基水解即可制得1。遺憾的是該路線需要使用價昂且不易回收的貴金屬銠催化劑。

7.11 以(S)-3-氰基-5-甲基己酸(24)為關(guān)鍵手性合成中間體的不對稱催化合成路線

Fujimori等[51]報道了一條采用不對稱催化合成策略制備手性中間體(S)-24的合成路線：在過渡金屬絡(luò)合物[Gd(Oi-Pr)3]和手性膦配體的催化作用下，α,β-不飽和酮133與TMSCN進行不對稱氰基化反應(yīng)，以99%的收率和93%的ee值得到134；先將134在氫氧化鈉溶液中進行酰胺的水解，再進行氰基的氫化還原，以兩步86%的收率制得1。

Sammis等[52]報道了另外一條以(S)-24為關(guān)鍵手性中間體的不對稱催化合成路線：在金屬鋁和手性席夫堿絡(luò)合物[(Salen)AlIII]的催化作用下，α,β-不飽和酰亞胺135與三甲基氰硅烷進行不對稱氰基化反應(yīng)，以97%的收率和96%的ee值生成136；然后136在氫氧化鈉溶液中進行酰亞胺的水解，以94%的收率得到(S)-24；最后進行氰基的氫化還原，以92%的收率制得1。上述兩條路線雖然合成步驟短，但需要使用價昂的貴金屬催化劑和手性配體，不利于工業(yè)化應(yīng)用。

綜上所述，大量文獻報道了1的全合成路線，每條路線都具有其獨特的創(chuàng)新點，但存在不適合工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)瓶頸或合成缺陷的路線居多?？紤]到生產(chǎn)成本等問題，目前1的工業(yè)全合成大多仍采用外消旋體拆分的合成策略。雖然實現(xiàn)了拆分后另一半不需要的異構(gòu)體的循環(huán)利用，但依然無法避免拆分法單步收率最高只有50%的合成弊端，導(dǎo)致路線的總收率偏低，且合成步驟較為繁瑣。采用不對稱合成的合成策略具有路線短、合成效率高等技術(shù)優(yōu)勢，不對稱催化合成由于具有手性“增值”作用，大幅降低了生產(chǎn)成本，是符合綠色化學(xué)發(fā)展方向的一種不對稱合成方法。然而目前1的不對稱催化合成路線中大多需要使用價昂的貴金屬催化劑和需要柱層析分離純化的有機小分子催化劑，不利于工業(yè)化應(yīng)用。為了降低原料藥1的合成成本，為人類健康謀福祉，我們期待更多簡潔高效、綠色環(huán)保的適合工業(yè)化應(yīng)用的不對稱合成路線問世。