激光治療在增生性瘢痕不同病理階段應(yīng)用的研究進(jìn)展

任盼 馬富鑫 喇雨萌 鄭加偉 余震

[摘要]增生性瘢痕是臨床上最常見的瘢痕，其發(fā)病率高、治療方法多、個體差異大、極易復(fù)發(fā)且無法完全去除，其臨床治療是整形美容外科的難點(diǎn)及熱點(diǎn)問題。近年來，激光治療技術(shù)憑借其操作安全便捷、療效確切的優(yōu)點(diǎn)在瘢痕治療策略中扮演著愈發(fā)重要的角色。但目前激光種類繁多，不同激光的臨床適應(yīng)證差距較大，如何在增生性瘢痕的不同病理階段合理選擇激光還需進(jìn)一步探索研究。本文旨在對國內(nèi)外激光治療增生性瘢痕不同階段的經(jīng)驗(yàn)及效果進(jìn)行總結(jié)討論，以期在今后的臨床工作中給予一定程度的理論指導(dǎo)。

[關(guān)鍵詞]增生性瘢痕;激光;點(diǎn)陣激光;脈沖染料激光;治療;病理

[中圖分類號]R619+.6? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）01-0180-04

Research Progress of Laser Treatment in Different Pathological Stages

of Hypertrophic Scars

REN Pan1， MA Fu-xin1， LA Yu-meng2， ZHENG Jia-wei3， YU Zhen1

（1.Department of Burn and Plastic Surgery， Tangdu Hospital，Air Force Military Medical University，Xian 710038，Shaanxi，China;2. Department of Dermatology，Huashan Hospital，Shanghai 200040，China;3.Department of Cardidogy， the Second Affiliated Hospital of Xian Jiaotong University， Xian 710004，Shaanxi，China）

Abstract： Hypertrophic scars are the most common clinical scars. High incidence， various treatment methods，large individual differences， easily relapsing and difficult to remove are their typical features. Their clinical treatment becomes a difficult but hot issue in plastic and cosmetic surgery. Recently， laser treatment technology has played an increasingly important role in scar treatment strategies due to its advantages of safe and convenient operation as well as precise curative effect.However，there are many types of lasers， and the clinical indications of them are quite different. How to properly select lasers towards different stages of hypertrophic scars is worth exploring and researching for ourselves. This article aims to summarize and discuss the experience and effects of laser treatment for hypertrophic scars in different stages at home and abroad， with a view to providing a certain degree of theoretical guidance in future clinical work.

Key words：hypertrophic scar; laser;dot matrix laser; pulsed dye laser; treatment; pathology

增生性瘢痕由各類意外事故及醫(yī)源性的創(chuàng)傷導(dǎo)致，表現(xiàn)為高出皮膚平面的病損，其質(zhì)地較正常組織偏硬，常伴有炎性色素沉積、局部瘙癢、灼痛，患者多有外觀受損，甚至部分組織功能的受限以及不同程度的心理負(fù)擔(dān)[1]。增生性瘢痕的治療方法多樣，但以脈沖染料激光、剝脫性激光及非剝脫性激光等為代表的激光技術(shù)憑借微創(chuàng)療效確切、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)已成為眾多醫(yī)生和患者的優(yōu)先選擇[2-3]。

激光因其選擇性光熱作用而對瘢痕組織產(chǎn)生光化學(xué)及光物理作用，不同病理階段的增生性瘢痕，其病理生理學(xué)區(qū)別顯著，激光作用的靶組織特點(diǎn)也不相同，因此，需要針對性地選擇不同類型激光治療。本文旨在對國內(nèi)外針對不同病理階段的增生性瘢痕應(yīng)用激光治療的經(jīng)驗(yàn)及效果進(jìn)行總結(jié)和綜述，以探究如何針對增生性瘢痕的不同病理階段選擇合適的激光技術(shù)。

增生性瘢痕的產(chǎn)生是由于機(jī)體在組織損傷后出現(xiàn)的過度炎癥反應(yīng)，其血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（Basic fibroblast growth factor，bFGF）等細(xì)胞因子呈“瀑布式”產(chǎn)生，并誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞功能亢進(jìn)、過度增殖，引發(fā)以膠原蛋白為主的細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，最終導(dǎo)致增生性瘢痕的出現(xiàn)[4-5]。增生性瘢痕的形成過程可分為三個病理階段：傷后1～3d的炎癥階段;傷后4～21d肉芽組織形成的增殖階段;傷后3周～2年的重塑階段[4，6]，可以根據(jù)這三個階段的病理生理特點(diǎn)以及不同種類激光的特性進(jìn)行分析討論，制定合適的激光治療策略（見圖1）。

1? 炎癥階段

炎癥階段是指在組織損傷后即刻開始并持續(xù)1～3d的急性炎性反應(yīng)過程。此時，損傷部位微細(xì)血管破裂，紅細(xì)胞、血小板等成分外滲，血纖蛋白凝塊形成，建立了細(xì)胞遷移的臨時細(xì)胞外基質(zhì)，同時，凝血反應(yīng)、血小板脫顆粒與補(bǔ)體激活持續(xù)發(fā)生。一系列急性釋放的VEGF、TGF-β、bFGF等細(xì)胞因子與血小板、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等共同作用激活組織的炎性與免疫反應(yīng)[7-8]。

組織的過度修復(fù)以及細(xì)胞外基質(zhì)紊亂都會誘導(dǎo)傷口處增生性瘢痕的形成[9-10]。傳統(tǒng)的瘢痕治療觀念需等待瘢痕成熟與穩(wěn)定后再行干預(yù)，而哈佛大學(xué)Anderson等8位具有豐富科研和臨床經(jīng)驗(yàn)的整形外科和皮膚科醫(yī)師在JAMA Dermatology上發(fā)表了瘢痕激光治療共識特別提出，激光在健康皮膚和各種皮損上形成的顯微熱損傷一般不會形成瘢痕[11]。為了探究創(chuàng)傷后早期是否可以通過各類激光調(diào)控組織的炎性反應(yīng)，學(xué)者們對多種激光進(jìn)行了嘗試。Rohrer[12]在縫合完成后即刻應(yīng)用Er：YAG激光對4cm以上的切口干預(yù)，半側(cè)傷口以10J/cm2的Er：YAG激光治療，另外半側(cè)作空白對照，治療組瘢痕較未治療組的外觀小幅度改善。Capon等[13]在縫合后立即對切口使用810nm二極管激光治療，同時比較高中低不同能量的二極管激光組及空白對照組瘢痕治療效果，使用二極管激光治療組的瘢痕外觀表現(xiàn)較對照組有所改善，且高劑量組效果更加顯著。有學(xué)者在10名經(jīng)面部瘢痕切除修復(fù)術(shù)的患者當(dāng)中，在縫合之前即用點(diǎn)陣CO2激光干預(yù)傷口，所有患者均獲得了明顯的瘢痕改善[14]。Cohen[15]在皮膚癌切除縫合即刻應(yīng)用了點(diǎn)陣CO2激光干預(yù)傷口，同樣顯示了良好的安全性及有效性。

目前，雖有以上臨床經(jīng)驗(yàn)表明早期應(yīng)用激光治療增生性瘢痕有效，但創(chuàng)傷后的急性炎癥階段即應(yīng)用激光干預(yù)的研究案例尚少，各類型激光早期應(yīng)用效果的區(qū)別也尚不明確，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范尚待討論[16-17]。

2? 增殖階段

當(dāng)炎癥階段結(jié)束時，活化的巨噬細(xì)胞，白細(xì)胞和成纖維細(xì)胞向受損傷部位遷移，不斷有新生的血管出現(xiàn)，肉芽組織也逐漸形成，標(biāo)志著愈合過程進(jìn)入到了增殖階段，這一過程約持續(xù)到傷后21d[18]。

在這一階段，瘢痕開始充血并呈現(xiàn)鮮紅或紫紅色，由于激光的選擇性光熱作用特性，該階段多選擇波長500～600nm的激光，例如波長585nm或595nm的脈沖染料激光（Pulsed dye laser，PDL），其次為強(qiáng)脈沖光（Intense pulsed light，IPL）和波長 532nm的KTP激光。由于這些激光的主要靶向基團(tuán)是血紅蛋白，因而能夠顯著改善早期瘢痕的充血外觀，PDL是臨床應(yīng)用治療紅色瘢痕最常用的激光，療效顯著[19]。577nm波長的PDL激光在血紅蛋白吸收峰值處，亦是最早應(yīng)用的PDL，可應(yīng)用于不同類型的血管性病變及表淺的紅色瘢痕[20]。但為了追求更深的能量穿透，目前臨床常用的多為585nm或595nm PDL，且大多取得明確的療效[15，19，21]。如譚軍等[22]用595nm可調(diào)脈寬脈沖染料激光治療85例外傷后早期紅色瘢痕（能量7～15J/cm2、脈寬1.5～3ms），采用自體對照，治療1～2次，治療后瘢痕評分顯著下降。馮微[23]采用595nm脈沖染料激光干預(yù)縫合后的創(chuàng)口，治療組瘢痕色澤及高度和硬度較空白對照組明顯改善。

部分患者在增殖期發(fā)紅并不明顯，但瘢痕已開始逐漸突出皮平面，能有效調(diào)節(jié)膠原纖維排列積極重塑細(xì)胞外基質(zhì)的各類剝脫性點(diǎn)陣激光和非剝脫性點(diǎn)陣激光，亦顯示出明確的療效，其中又以點(diǎn)陣CO2激光應(yīng)用最為廣泛且效果明確[21-24]。楊天赤等[16]采用點(diǎn)陣CO2激光 （成都國雄，間隔0.5s，50mJ，覆蓋率25%）拆線后即刻干預(yù)創(chuàng)口，201例患者中，治療組98例患者較對照組103例患者，瘢痕顏色、平整度、外形等均有明顯改善。寬光譜的IPL、532nm的KTP激光、1 064nm Nd：YAG激光等其他激光同樣有應(yīng)用于增殖階段瘢痕治療的研究，但目前研究數(shù)量較少，且單獨(dú)應(yīng)用效果相對并不突出[25-26]。

3? 重塑階段

瘢痕形成約3周后，進(jìn)入重塑階段，成纖維細(xì)胞開始合成，同時膠原逐步沉積到細(xì)胞外基質(zhì)中，傷口在連續(xù)合成和降解膠原的過程中從肉芽組織轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維性瘢痕組織，繼而重塑直至瘢痕成熟，這一階段又可被分為瘢痕增生期、減退期及成熟期[2]。

瘢痕形成3周至1～3個月內(nèi)稱為增生期，該階段與創(chuàng)傷后的增殖階段類似，但瘢痕發(fā)紅及瘙癢癥狀更加明顯，瘢痕組織不斷增高突出皮平面。PDL選擇性的作用于此階段擴(kuò)張血管，可以改善瘢痕的紅色外觀以及瘙癢癥狀，而點(diǎn)陣CO2激光穿透真皮的顯微熱損傷，可減輕膠原的沉積[27]。Ouyang等[28]將56例小于3個月的紅色瘢痕患者隨機(jī)分為兩組，PDL與點(diǎn)陣CO2激光結(jié)合組治療效果優(yōu)于單獨(dú)的PDL治療組。

瘢痕形成3個月至1年或2年被稱為減退期，瘢痕內(nèi)毛細(xì)血管逐漸退化閉合、膠原蛋白及纖維組織增多，瘢痕的高度及厚度逐漸降低、質(zhì)地變軟。針對此期瘢痕的病理特點(diǎn)，激光治療靶目標(biāo)由淺層血管向深層血管轉(zhuǎn)移，同時需干擾活躍的成纖維細(xì)胞增殖及膠原蛋白產(chǎn)生。除PDL以及點(diǎn)陣CO2激光為常用選擇外，有學(xué)者認(rèn)為Nd：YAG波長1 064nm激光可作用于層次更深的血管，可能較PDL更適用于此期部分增生性瘢痕的治療[16]。Mohamady等[29]研究顯示1 064nmNd：YAG激光及PDL在20例病理性瘢痕的患者治療中，溫哥華瘢痕評分顯示1 064nm Nd：YAG激光改善為65.44%，PDL改善為55.14%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

瘢痕形成后1年甚至2年或3年后被稱為成熟期，此期瘢痕內(nèi)毛細(xì)血管基本完全閉合、膠原蛋白結(jié)節(jié)狀排列，瘢痕仍突出皮膚表面、質(zhì)地堅(jiān)硬，此階段除抑制成纖維細(xì)胞增殖及膠原蛋白過度堆積外，還要注意膠原蛋白的降解及殘余組織的修復(fù)，較常應(yīng)用的激光為超脈沖CO2點(diǎn)陣激光和Er：YAG點(diǎn)陣激光[15]。點(diǎn)陣激光可以有效穿透至真皮下，同時矩陣狀熱微損傷可以刺激全層皮膚的損傷再修復(fù)程序，有效改善膠原的紊亂。

Qu等[30]的研究顯示，點(diǎn)陣CO2激光治療成熟增生性瘢痕后可顯著下調(diào)瘢痕組織內(nèi)的Ⅰ/Ⅲ型膠原的mRNA水平，下調(diào)金屬蛋白酶-1 上升、TGF-β2、β3、bFGF水平同時大量表達(dá)miR-18a和miR-19a，治療瘢痕機(jī)制與其相關(guān)。Makboul等對[30]40例增生性患者使用點(diǎn)陣CO2激光治療，治療后的膠原排列較治療前規(guī)則有序，同時TGF-β1表達(dá)水平降低，表皮增厚，角質(zhì)層變薄，此研究表明點(diǎn)陣CO2激光治療瘢痕同時可以修復(fù)全層皮膚。陳勇軍等[24]用超脈沖CO2點(diǎn)陣激光治療35例增生性瘢痕（能量20～60J/cm2、脈寬0.5～2.5ms），采用自體對照，治療3次（間隔2個月），治療前、治療后2個月、4個月及6個月進(jìn)行VSS評分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Jae等[32]通過對比點(diǎn)陣CO2激光與Er：YAG激光治療增生性瘢痕的療效發(fā)現(xiàn)，兩者均有明確治療效果，同時點(diǎn)陣CO2激光顯示出更強(qiáng)的穿透力和熱損傷后快速啟動膠原重塑的能力，更適合于治療重塑成熟的增生性瘢痕。

4? 小結(jié)

基于目前關(guān)于增生性瘢痕的激光治療文獻(xiàn)回顧，筆者認(rèn)為增生性瘢痕治療有著瘢痕治療早期化以及多種激光聯(lián)合治療的趨勢。越來越多的學(xué)者在縫合即刻或早期即應(yīng)用不同激光干預(yù)，也顯示出良好的效果，但是不同激光尤其是創(chuàng)傷較大的點(diǎn)陣激光在創(chuàng)傷早期的治療方案尚未有明確規(guī)范。此外，大量研究證實(shí)多種激光聯(lián)合治療效果往往優(yōu)于單一激光，這與瘢痕內(nèi)部往往同時存在血管性問題及膠原纖維沉積等問題有關(guān)，單一激光無法兼顧不同靶組織。瘢痕組織因其病理生理學(xué)特點(diǎn)不斷變化，其不同階段需關(guān)注的治療目標(biāo)亦不相同，因此，根據(jù)不同激光的光熱選擇作用特點(diǎn)，必要時應(yīng)使用多種激光，或聯(lián)合其他瘢痕治療技術(shù)從而達(dá)到更佳的治療效果。

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[收稿日期]2019-12-17

本文引用格式：任盼，馬富鑫，喇雨萌，等.激光治療在增生性瘢痕不同病理階段應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2021，30（1）：180-183.