全唾液法分析糖尿病及牙周炎伴牙列缺損患者行種植義齒修復(fù)的臨床效果

周琦琪 韓祥禎 張文靜 崔杰

[摘要]目的：探究糖尿病及牙周炎伴牙列缺損患者種植治療的預(yù)后療效，以此作為該類患者種植治療術(shù)前評(píng)估，為提高種植成功率提供參考依據(jù)。方法：分別于種植前和種植后4周、12周與24周收集2型糖尿病患者組、牙周炎患者組以及對(duì)照組患者唾液，記錄探診深度、測(cè)量種植體穩(wěn)定性，實(shí)驗(yàn)ELISA法檢測(cè)唾液中的IL-1β與TNF-α，熒光定量PCR測(cè)量TF、Pg、Td、Fn的相對(duì)SQ值變化。結(jié)果：2型糖尿病患者組、牙周炎患者組的ISQ值與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），組內(nèi)顯示對(duì)比ISQ值在12周時(shí)明顯高于術(shù)中，提示穩(wěn)定性呈增加趨勢(shì)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩實(shí)驗(yàn)組的唾液中IL-1β和TNF-α的含量高于對(duì)照組，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且兩組隨時(shí)間推移，唾液中IL-1β和TNF-α的含量均降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;Tf、Pg、Fn 的相對(duì)SQ值四次檢查結(jié)果逐漸減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），Td相對(duì)SQ值四次檢查結(jié)果無顯著性差異（P>0.05）。結(jié)論：菌斑控制良好的牙周炎患者與血糖控制良好的糖尿病患者，均可取得與正?；颊咭恢碌姆N植初期穩(wěn)定性，且炎性因子和細(xì)菌水平持續(xù)降低，提示兩者均可以取得較好的種植預(yù)后效果。

[關(guān)鍵詞]全唾液;糖尿病;慢性牙周炎;種植術(shù);種植體穩(wěn)定性

[中圖分類號(hào)]R782.12? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2021）01-0104-05

Analysis of the Clinical Effect of Complete Saliva Analysis on the Repair of Dental Implant Denture in Patients with Diabetes and Periodontitis with Dentition Defect

ZHOU Qi-qi， HAN Xiang-zhen， ZHANG Wen-jing， CUI Jie

（Department of Prosthodontics， the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830054， Xinjiang， China）

Abstract： Objective? To explore the prognosis of patients with diabetes and periodontitis with dentition defect，and to provide reference for improving the success rate of implantation. Methods? Saliva of patients with type 2 diabetes mellitus， periodontitis and control group were collected before implantation and 4 weeks， 12 weeks and 24 weeks after implantation， respectively. The depth of exploration was recorded and the stability of implantation was measured. IL-1B and TNF-α in saliva were detected by experimental ELISA， and the changes of TF，Pg，Td，F(xiàn)n were measured by RT-PCR. Results There was no significant difference in ISQ between the two groups （P<0.05）. The results showed that the ISQ of the two groups was significantly higher than that of the control group at 12 weeks， suggesting that the stability was increasing （P<0.05）. The contents of IL-1β and TNF -α in saliva of the two experimental groups were higher than that of the control group （P<0.05）， and the two groups were statistically significant （P<0.05） .The contents of IL-1β and TNF-α in saliva were all decreased （P<0.05）.The relative SQ values of TF， PG and FN were gradually decreased （P<0.05）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion? In a short period of time， periodontitis patients with good plaque control and diabetes patients with good blood glucose control can achieve the same implant stability as normal patients， and the inflammatory inheritance and bacterial level are reduced， suggesting that they can achieve better implant prognosis.

Key words： whole unstimulated saliva;diabetes mellitus; chronic periodontitis; implantation;implant stability quotient

牙列缺損是常見的口腔疾病，該疾病患者主要集中在老年人中，而中老年患者隨著年齡增加，患牙周病與2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)也隨之變大。牙列缺損會(huì)嚴(yán)重影響患者的美觀以及咀嚼功能，甚至影響患者的心理健康，很大程度上降低了患者的生活質(zhì)量[1]?，F(xiàn)今，隨著生活水平的日益提升及口腔修復(fù)學(xué)科的發(fā)展，口腔種植的技術(shù)也愈加成熟穩(wěn)定，修復(fù)后具有對(duì)原口腔結(jié)構(gòu)損傷小，術(shù)后咀嚼效率較高等優(yōu)點(diǎn)被越來越多的接受，已成為公認(rèn)的首選修復(fù)方式[2]。在我國(guó)，牙周炎導(dǎo)致牙齒缺失一直排在失牙原因的首位。調(diào)查顯示[3]，我國(guó)成人拔牙總量的40%是由于牙周疾病導(dǎo)致的。牙周炎患者的種植需求量由此加大，但由于牙周炎會(huì)造成牙槽骨吸收，并且菌斑控制不穩(wěn)定會(huì)導(dǎo)致感染及種植體周圍炎，所以牙周炎患者的種植選擇，在臨床種植術(shù)中一直存在風(fēng)險(xiǎn)[4]。糖尿病是一種與自身免疫、遺傳等有關(guān)的代謝紊亂疾病，被認(rèn)為易引起牙周組織中炎癥因子含量的升高，炎性因子作為免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)的重要因子，使糖尿病與牙周病互為高危因素，從而影響種植體的骨結(jié)合[5-6]。長(zhǎng)時(shí)間以來，醫(yī)師在選擇為牙周炎及糖尿病患者實(shí)施種植治療時(shí)，都相對(duì)謹(jǐn)慎。本文擬通過先進(jìn)的全唾液檢測(cè)法深入研究糖尿病患者血糖水平控制情況、牙周炎患者菌斑控制情況對(duì)牙周組織狀況改變的影響，進(jìn)而系統(tǒng)評(píng)價(jià)部分口腔菌群對(duì)糖尿病及牙周炎伴牙列缺損患者實(shí)施種植義齒修復(fù)牙列缺損的前、后對(duì)植體穩(wěn)定性的影響，為糖尿病及牙周病的患者行種植義齒修復(fù)前的條件評(píng)估及術(shù)后的治療隨訪提供參考依據(jù)。

1? 資料和方法

1.1 臨床資料：選擇2017年9月-2019年9月在新疆醫(yī)科大學(xué)口腔修復(fù)科行種植義齒修復(fù)的患有糖尿病及牙周炎的牙列缺損患者，以及單純的牙列缺損患者為研究對(duì)象。牙周病組：牙周病伴牙列缺損患者18例;糖尿病組：糖尿病伴牙列缺損患者18例;對(duì)照組：正常牙列缺損患者18例，一般情況與其他兩組類似。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病：按1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷2型糖尿病確診1年以上，內(nèi)科查體排除冠心病、腦血管病、糖尿病腎病及視網(wǎng)膜病變等系統(tǒng)性疾病，實(shí)驗(yàn)期間繼續(xù)原有藥物治療;②牙周炎：診斷標(biāo)準(zhǔn)按1999年美國(guó)牙周病分類國(guó)際研討會(huì)，探診深度>5mm，位點(diǎn)百分比≤30%，或探診深度>6mm，位點(diǎn)≤10%的牙周炎患者，診斷為輕度慢性牙周炎[7]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①無牙頜或拒絕牙科檢查或不能配合完成數(shù)據(jù)采集者;②患者有夜磨牙、緊咬牙癥狀;③無需骨增量治療;④無吸煙、酗酒等不良嗜好;⑤無異常咬合習(xí)慣。

1.4 實(shí)驗(yàn)材料：人白介素-1β、人腫瘤壞死因子-α ELISA試劑盒（武漢博士德），Prime ScriptTM RT Reagent Kit（Perfect Real Time）試劑盒、SYBR Premix Ex Taq（Perfect Real Time）試劑盒（中國(guó)TaKaRa公司）;ITI種植體（ITI，Straumann? AG，Waldenburg，Switzerland），Osstell共振頻率分析儀（瑞典），F(xiàn)lorida探針（佛羅里達(dá)探針公司，美國(guó)），移液器0.2μl-1000μl（Eppendorf，德國(guó)）;熒光定量PCR儀（Bio-Rad CFX96，美國(guó)）等。

1.5 實(shí)驗(yàn)方法

1.5.1 全唾液樣本采集：所有研究對(duì)象分別在術(shù)前、術(shù)后4周、12周、24周收集非刺激性全唾液樣本，采用Rhodus[8]改良法，三組患者均在輕輕漱口后保持張嘴，保持唾液流入無菌管，收集約2ml，所得樣本立即13 000r/min離心20min，取上清200μl，檢測(cè)細(xì)胞因子。

1.5.2 種植治療及牙周檢查：所有患者均在術(shù)前3d接受潔治，所有種植治療均由相同的一名種植醫(yī)師及一名助手醫(yī)師完成，植體系均同意統(tǒng)一選擇ITI的4.1mm×（8～12）mm。術(shù)后囑患者口服抗生素3d。

種植術(shù)前及術(shù)后4周、12周、24周對(duì)患者進(jìn)行牙周探診（Probing depth，PD）檢查，使用Florida探針，采用標(biāo)準(zhǔn)0.2N檢查患者口腔中除第三磨牙外的所有天然牙位點(diǎn)，并記錄。種植后，各組患者按時(shí)隨訪并分別在不同記錄時(shí)點(diǎn)攝取CBCT影像，觀察種植體在骨內(nèi)結(jié)合情況。

1.5.3 Osstell共振頻率分析：在種植體植入前以及植入后4周、12周、24周行Osstell共振頻率分析，共振頻率分析儀可將共振轉(zhuǎn)換為種植體穩(wěn)定系數(shù)值（Implant stability quotient，ISQ）。ISQ介于1到100之間，數(shù)值越大表示穩(wěn)定性增高。

1.5.4 ELisa細(xì)胞因子檢測(cè)：采用ELISA試劑盒檢測(cè)樣本唾液中的IL-1β以及TNF-α。室溫下靜止放置解凍唾液標(biāo)本，13 000r/min離心10min，取上清液，按照試劑盒說明操作，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，記錄樣本中相應(yīng)細(xì)胞因子的濃度并計(jì)算IL-1β、TNF-α的質(zhì)量濃度（μg /L）。

1.5.5 RT-PCR細(xì)菌檢測(cè)：引物由上海生工合成，內(nèi)參基因選擇細(xì)菌通用引物，序列為：上游引物5-CGCTAGTAATCGTGGATCAGAATG-3，下游引物3-TGTGACGGGCGGTGTGTA-5，擴(kuò)增片段長(zhǎng)度69bp;其余待測(cè)基因片段參照文獻(xiàn)[9]，牙齦卟啉單胞菌（Pg）：上游引物5-GGAATAACGGGCGATACGA-3，下游引物3 -CACCGCTGACTTACCGAACA-5，擴(kuò)增片段長(zhǎng)度155bp;福賽斯坦納菌（Tf）：上游引物5-AGAGCCTGAACCGGCCAAGT-3，下游引物3-ACAGCCCCACCTACGCACC-5，擴(kuò)增片段長(zhǎng)度208bp;齒垢密螺旋體（Td）：上游引物5-TAATACCGAATGTGCTCATTTACAT-3，下游引物3-TCAAAGAAGCATTCCCTCTTCTTCTTA-5，擴(kuò)增片段長(zhǎng)度316bp;（具縮核桿菌）Fn：上游引物5-GGCCACAAGGGGACTGAGACA-3，下游引物3 -TTTAGCCGTCACTTCTTCTGTTGG-5，擴(kuò)增片段長(zhǎng)度161bp。凝膠回收制備DNA模板。熒光定量PCR 反應(yīng)體系為25μl：Premix Ex Taq 12.5μl，cDNA 2μ，上游引物0.5μl，下游引物0.5μl，ddH2O 9.5μl;反應(yīng)參數(shù)設(shè)置如下：預(yù)變性，95℃ 3min，然后按95℃10s，58℃30s，進(jìn)行40個(gè)循環(huán)。重復(fù)三次，測(cè)定樣本的熔融曲線，測(cè)定相對(duì)SQ值=全唾液樣本的目的細(xì)菌基因SQ均值/樣本的內(nèi)參基因SQ均值。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行。熒光定量PCR的結(jié)果為定量資料，經(jīng)檢驗(yàn)為正太分布后，采用重復(fù)測(cè)量的方差分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。三組的種植體初期穩(wěn)定為定量資料，采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2? 結(jié)果

2.1 患者基本情況：本研究嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入18例2伴型糖尿病患者，18例伴牙周病患者，18例單純牙列缺損患者。各組患者分別在不同時(shí)點(diǎn)攝取CBCT影像，觀察植體在骨內(nèi)結(jié)合情況。牙周病伴牙列缺損組種植術(shù)后12周的CBCT結(jié)果見圖1;糖尿病伴牙列缺損組種植術(shù)后12周的CBCT結(jié)果見圖2;正常對(duì)照組種植術(shù)后12周的CBCT結(jié)果見圖3。

2.2 牙周探診深度及穩(wěn)定性分析：使用Florida探針記錄患者術(shù)前、術(shù)后4周、12周、術(shù)后24周的唇頰側(cè)近中、唇側(cè)中央、唇側(cè)遠(yuǎn)中、舌腭側(cè)近中、舌腭側(cè)中央、舌腭側(cè)遠(yuǎn)中6個(gè)位點(diǎn)的探診深度，并使用Osstell共振頻率分析儀在術(shù)后即刻、術(shù)后4周、術(shù)后12周時(shí)測(cè)定并記錄種植體穩(wěn)定系數(shù)值，結(jié)果見表1～2。

牙周病組穩(wěn)定系數(shù)（ISQ）檢查結(jié)果在后期逐漸增高，探診深度（PD）降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），并且比較牙周病組和對(duì)照組的PD、ISQ，檢查結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。糖尿病組和對(duì)照組的PD值也隨時(shí)間推移降低，變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。糖尿病組ISQ值在術(shù)后末期明顯高于術(shù)后早期，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 ELisa細(xì)胞因子檢測(cè)結(jié)果：測(cè)得人白介素1-β（IL-1β）與人腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的質(zhì)量濃度（pg·μl-1），見表3。

各組IL-1β和TNF-α的含量均呈現(xiàn)出隨時(shí)間推移遞減的趨勢(shì)，IL-1β和TNF-α的差異值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。但結(jié)果顯示糖尿病組與牙周病組的IL-1β和TNF-α含量高于對(duì)照組，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，P=0.03）。

2.4 細(xì)菌RT-PCR檢測(cè)結(jié)果：可得出齒垢密螺旋體（Td）相對(duì)SQ值四次檢查結(jié)果間無顯著性差異（P>0.05），福賽斯坦納菌（Tf）、牙齦卟啉單胞菌（Pg）、具核梭桿菌（Fn）的相對(duì)SQ值結(jié)果逐漸減少（P<0.05），糖尿病組的牙齦卟啉單胞菌（Pg）和具核梭桿菌（Fn）相對(duì)SQ值要高于對(duì)照組（P<0.05）。糖尿病組中福賽斯坦納菌（Tf）相對(duì)SQ值小于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

3? 討論

唾液是人體分泌的一種混合液體，可以以非侵襲性的安全方式提供人DNA、RNA等多樣復(fù)雜的生物學(xué)信息。唾液因其容易獲得，在疾病的早期檢測(cè)標(biāo)本選擇中具有優(yōu)勢(shì)：有研究發(fā)現(xiàn)，在唾液中可以找到齲齒、牙周炎以及惡性腫瘤等疾病的蛋白標(biāo)記物[10-12]。近年來，越來越多的研究開始利用全唾液法對(duì)疾病及相關(guān)因子的關(guān)系進(jìn)行研究，蘇哲君等[13]在研究牙周病伴2型糖尿病患者全唾液中的IL-6表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)，該因子的表達(dá)水平與血糖控制水平呈正比;王侗飛等[14]在研究中篩選出13個(gè)差異蛋白質(zhì)，可能作為牙周炎患者的唾液生物標(biāo)記物。

良好的骨結(jié)合被認(rèn)為是種植治療的前提，早期種植體的骨結(jié)合情況更是直接決定種植術(shù)是否成功[15]。種植的成功與否不僅靠影像資料觀察，更可以由種植體穩(wěn)定性參數(shù)來判斷。共振頻率分析是一種測(cè)量種植體穩(wěn)定性的新方法，操作簡(jiǎn)易，對(duì)患者無創(chuàng)，本研究使用Osstell共振頻率分析儀來測(cè)量種植體早期穩(wěn)定性，定量的數(shù)字化參數(shù)可以更直接客觀反映出骨整合的程度以及種植體穩(wěn)定性的差異。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，牙周病組的共振頻率由術(shù)后呈遞增趨勢(shì)，可見其穩(wěn)定性逐漸增加。12周后無論是牙周病組還是糖尿病組，其ISQ數(shù)值均與對(duì)照組無明顯差異，這一結(jié)果顯示，糖尿病患者與牙周病患者在種植后，只要注意血糖控制及術(shù)后菌斑控制，均可獲得與正常種植患者同樣的術(shù)后穩(wěn)定性。

IL-1β由巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生，是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的一個(gè)重要細(xì)胞因子，具有誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成、引起骨吸收的生物活性因子之一。TNF-α由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生，作為一種促炎性因子，可參與正常炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)，可以在慢性牙周炎的發(fā)展中發(fā)揮致炎作用。IL-1β和TNF-α常被作為牙周炎患者的差異因子，研究顯示IL-1β和TNF-α在正常患者中較牙周炎患者中低[16-17]。白細(xì)胞介素-1β作為一種作用廣泛的細(xì)胞因子，能夠抑制牙周韌帶成纖維細(xì)胞ALP的表達(dá)，在牙周病的發(fā)展中，削弱骨組織形成與愈合，證實(shí)IL-1β參與了牙周病的發(fā)生發(fā)展[18-19]。此外，張?zhí)m等[20]通過研究糖尿病伴牙周病患者齦溝液中IL-1β含量發(fā)現(xiàn)，糖尿病伴牙周病組齦溝液中IL-1β含量顯著高于正常對(duì)照組，說明了高血糖是促使牙周病情加重的重要原因，提示了糖尿病患者重視牙周組織健康維護(hù)的重要性，這一研究結(jié)果也與本實(shí)驗(yàn)相同。TNF-α可以刺激破骨細(xì)胞產(chǎn)生活性，在炎癥過程中起到骨組織破壞的反面作用，而血糖控制可能與糖尿病牙周炎患者的炎性細(xì)胞因子水平有關(guān)，胡赟等[21]也在對(duì)植體預(yù)后的研究中發(fā)現(xiàn)，TNF-α在種植體周圍炎發(fā)生發(fā)展過程中也有明顯的升高趨勢(shì)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢性牙周炎患者，伴2型糖尿病患者在術(shù)前檢測(cè)中和牙周健康者唾液中IL-1β、TNF-α存在差異，且含量明顯高于對(duì)照組。但經(jīng)過牙周治療的輕中度慢性牙周炎患者，血糖得到控制的2型糖尿病患者與牙周健康者相比，種植體穩(wěn)定性沒有差異。說明即使炎癥因子水平較正常高，但并不影響植體初期的骨結(jié)合，牙周炎患者的植體有和正常牙列缺失患者一樣的穩(wěn)定性。這也提示菌斑控制在種植術(shù)中的重要性可能多于炎性因子的致病性。此外結(jié)果還顯示，血糖控制穩(wěn)定的2型糖尿病患者在種植術(shù)后，口腔內(nèi)炎性因子的含量相對(duì)偏高，但是種植體初期穩(wěn)定性差異不明顯，同樣可以達(dá)到預(yù)期的種植療效。因此，筆者認(rèn)為血糖控制穩(wěn)定的2型糖尿病患者能夠行種植治療。筆者也認(rèn)為炎性因子在牙周病與2型糖尿病患者中的含量雖有差異，但種植術(shù)后效果良好的原因與患者合格的菌斑控制、血糖控制有較大關(guān)系，這也提示嚴(yán)格的隨訪制度在種植治療中的重要性。

牙周微生物作為牙周炎癥的始動(dòng)因素已得到多方位的證實(shí)，已研究發(fā)現(xiàn)與牙周炎相關(guān)的牙周致病菌有數(shù)十種。其中Pg、Tf、Td、Fn與牙周炎癥有著密切的關(guān)聯(lián)[22]。因此，本研究在多種牙周致病菌中選擇了Pg、Tf、Td和Fn進(jìn)行熒光定量的檢測(cè)。結(jié)果顯示：三組患者在種植前以及術(shù)后各個(gè)采集時(shí)點(diǎn)，唾液中四種致病菌的含量呈下降趨勢(shì)，甚至術(shù)后24周時(shí)唾液中致病菌的量低于術(shù)前，這提示術(shù)后維護(hù)對(duì)種植效果的作用。糖尿病組患者唾液中的厭氧菌含量較高，這提示高血糖為齦下的細(xì)菌提供了充足的營(yíng)養(yǎng)，小血管基底膜增厚，減少了供血以及供氧，有利于Pg和Fn這一類厭氧菌生長(zhǎng)。Td黏附性強(qiáng)且對(duì)供氧敏感，所以更多在厭氧環(huán)境生存，在沒有深大牙周袋的口腔健康者中檢出率較低[23]。糖尿病組的Tf含量略低于對(duì)照組，這與馬麗[24]、方冬冬[25]等研究結(jié)果一致，提示高血糖濃度可以抑制Tf細(xì)菌在齦下的繁殖。

血糖控制良好的糖尿病患者及菌斑控制良好的牙周病患者，在接受種植治療24周后，炎性因子和細(xì)菌量的含量都呈下降趨勢(shì)，但結(jié)果與正常組對(duì)比，其初期穩(wěn)定性沒有明顯差異，說明患者由于自身疾病原因?qū)е碌难装Y因子水平的升高，并未影響植體的早期骨結(jié)合。但由于個(gè)體之間的差異，以及不同患者的自我維護(hù)，血糖控制不穩(wěn)定的糖尿病患者，在選擇種植術(shù)時(shí)仍相對(duì)正?；颊叽嬖谳^大風(fēng)險(xiǎn)，且種植體周圍炎的預(yù)防也存在挑戰(zhàn)。積極控制血糖及菌斑，能取得24周內(nèi)良好的種植穩(wěn)定性，但對(duì)于種植體的長(zhǎng)期療效，還需進(jìn)一步跟蹤隨訪。

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[收稿日期]2020-02-17

本文引用格式：周琦琪，韓祥禎，張文靜，等.全唾液法分析糖尿病及牙周炎伴牙列缺損患者行種植義齒修復(fù)的臨床效果[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2021，30（1）：104-108.