急性期抑郁癥患者外顯攻擊行為與主觀認(rèn)知下降相關(guān)性的前瞻性對(duì)照研究*

徐初琛 王 凡 黃秦特 王媺媞 周 霓 呂洞賓 楊惟杰 陳依明 孔淑琪 魏喆懿 洪 武，2 謝 斌，2

重度抑郁癥(Major Depressive Disorder，MDD)是一種由一系列影響情緒、神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)認(rèn)知領(lǐng)域組成的綜合征[1]。易激惹除了是青少年抑郁癥診斷的核心癥狀外[2]，在成人抑郁癥患者中也很普遍，幾乎一半的成年人報(bào)告他們超過一半時(shí)間的抑郁發(fā)作時(shí)是易激惹的[3]。而三分之一抑郁癥患者的易激惹與自殺意念相關(guān)[4]。易怒而導(dǎo)致的攻擊行為可表現(xiàn)為言語或身體上，對(duì)象可能是自身、財(cái)務(wù)或他人[5]。抑郁癥患者表現(xiàn)出更多的外顯攻擊行為[6]。同時(shí)，沖動(dòng)會(huì)使抑郁癥患者依從性更差[7]。攻擊行為在抑郁癥中存在異質(zhì)性，因此認(rèn)真評(píng)估和干預(yù)攻擊行為非常重要。

主觀認(rèn)知下降(Subjective Cognitive Decline，SCD)是指自我報(bào)告的認(rèn)知功能下降。抑郁癥狀與SCD明顯相關(guān)[8]。許多抑郁癥患者即使在抑郁癥狀明顯改善后，仍感覺主觀認(rèn)知功能下降,這對(duì)他們社會(huì)功能的恢復(fù)和自我感覺都有負(fù)面影響。81%的抑郁癥患者可能有SCD[9]，所以本研究聚焦于SCD。

抑郁癥患者SCD已被廣泛研究，并且攻擊行為在抑郁癥患者中有重要的臨床意義。然而，攻擊行為對(duì)主觀認(rèn)知減退的影響仍有待進(jìn)一步研究。因此，本研究的目的是分析急性期抑郁癥患者外顯攻擊行為的特點(diǎn)，并進(jìn)一步探討在糾正藥物、抑郁和焦慮癥狀等對(duì)認(rèn)知功能的影響因素后，外顯攻擊行為對(duì)主觀認(rèn)知功能的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 為2017年5月1日～2018年10月30日在上海市精神衛(wèi)生中心門診就診的患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18～65歲；(2)符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第5版(DSM-5)抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，由兩名精神病學(xué)家采用中文版DSM-5障礙定式臨床檢查(SCID)做出診斷；(3)17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)得分≥17分；(4)教育程度≥6年。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合其他軸I診斷；(2)有嚴(yán)重且不穩(wěn)定的軀體疾??；(3)有物質(zhì)濫用史；(4)有神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；(5)有智力發(fā)育遲滯和/或嚴(yán)重的認(rèn)知障礙；(6)近3個(gè)月接受物理治療；(7)有明顯自殺風(fēng)險(xiǎn)。本研究共招募了398例符合入組和排除標(biāo)準(zhǔn)的門診急性抑郁癥患者。其中19例患者因資料不完整被排除，最終383例患者被納入本研究。根據(jù)修訂版外顯攻擊量表(MOAS)評(píng)分，將383例患者分為“無攻擊”組(MOAS總分=0分)、“對(duì)外攻擊”組(第1、2、4項(xiàng)總分>0分，第3項(xiàng)= 0分)，“自我攻擊”組(第3項(xiàng)>0分，第1、2、4總分=0分)，“自我+對(duì)外攻擊”組(第1、2、4項(xiàng)總分>0分，同時(shí)第3項(xiàng)>0分)。本研究經(jīng)上海市精神衛(wèi)生中心機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有參與者都簽署了書面知情同意書。臨床試驗(yàn)注冊號(hào)為ChiCTR1800017626。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)施方法 參與者接受艾司西酞普蘭或文拉法辛抗抑郁治療，劑量范圍艾司西酞普蘭為10～20 mg/d，文拉法辛為75～225 mg/d。治療4周后，如果該治療方案被評(píng)估為有效(HAMD-17減分率>30%)，則持續(xù)該方案至第8周末；反之，則治療將切換到另一種抗抑郁藥物，并持續(xù)至第8周末。分別在基線時(shí)及治療后第4、8周末進(jìn)行評(píng)估，內(nèi)容包括HAMD-17、MOAS和抑郁癥認(rèn)知功能缺陷自評(píng)量表(PDQ-D)，分別評(píng)估患者的抑郁癥狀、外顯攻擊行為和主觀認(rèn)知功能。

1.2.2 評(píng)估工具

1.2.2.1 外顯攻擊 MOAS為評(píng)估外顯攻擊的他評(píng)量表，由4個(gè)分量表組成:言語攻擊(條目1)、財(cái)務(wù)攻擊(條目2)、自身攻擊(條目3)和體力攻擊(條目4)[10]，具有良好的信效度和內(nèi)部一致性。

1.2.2.2 主觀認(rèn)知功能 抑郁癥認(rèn)知功能缺陷自評(píng)量表(PDQ-D)是用于評(píng)估抑郁癥患者過去7 d主觀認(rèn)知功能的自評(píng)問卷[11,12]。由計(jì)劃/組織、前瞻性記憶、回顧性記憶和注意力/專注力4個(gè)分量表組成，共20個(gè)條目，總分及各分量表得分越高，表明認(rèn)知功能越差。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Epidata 3.1對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行雙重輸入。當(dāng)連續(xù)變量符合正態(tài)分布時(shí)，組間比較采用方差分析，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；否則采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，用中位數(shù)(四分位間距，IQR)表示。根據(jù)分類資料是否有序，分別使用χ2檢驗(yàn)或Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。使用Kendall’s tau-b相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)基線時(shí)主觀認(rèn)知功能的相關(guān)因素。采用廣義估計(jì)方程(Generalized Estimating Equation，GEE)比較不同類型外顯攻擊患者對(duì)各維度主觀認(rèn)知功能的影響，以分析個(gè)體間隨時(shí)間的相關(guān)性。如外顯攻擊與時(shí)間交互作用不明顯，則無需進(jìn)一步分析，否則將那些對(duì)主觀認(rèn)知功能有影響的因素作為混雜因素對(duì)模型進(jìn)行矯正?；祀s因素包括在基線時(shí)對(duì)主觀認(rèn)知功能有影響的因素(伴憂郁特征、非典型特征和HAMD總分)和臨床上公認(rèn)對(duì)認(rèn)知功能有明顯影響的因素(復(fù)發(fā)次數(shù)、發(fā)病年齡、目前伴強(qiáng)迫癥狀、藥物使用情況和基線時(shí)PDQ-D分?jǐn)?shù))。組間兩兩比較采用Bonferroni法。所有統(tǒng)計(jì)分析使用SPSS 22.0進(jìn)行，雙側(cè)P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)和臨床特征 最終383例患者納入本隊(duì)列研究， 259名患者(67.6%)完成了8周的隨訪并納入最終分析。脫落的患者包括自行停藥64例，失訪46例和不遵守治療方案14例，以上124例患者與完成隨訪的患者，其人口學(xué)、臨床特征和藥物使用情況相似。隨訪期間沒有患者被重新診斷為雙相情感障礙。患者平均年齡為(26.80±6.86)歲，男性占27.7%。在基線時(shí)有43.6%的患者有攻擊行為，其中自我攻擊19例(5%)，對(duì)外攻擊47例(12.3%)，自身和對(duì)外攻擊101例(26.4%)。見表1。

2.2 基線時(shí)不同攻擊行為的臨床特征比較 四組間復(fù)發(fā)次數(shù)、首次發(fā)病年齡、伴憂郁特征、DUP和HAMD認(rèn)知障礙比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較，自我攻擊組發(fā)作次數(shù)比同時(shí)有自我和對(duì)外攻擊組多5.14次 (95%CI：0.33～9.96，PBonferroni=0.029)。自我攻擊組的發(fā)病年齡比對(duì)外攻擊組小6.16歲(95%CI：-11.52～-0.80，PBonferroni=0.027)。與無攻擊組相比，同時(shí)有自我和對(duì)外攻擊組DUP時(shí)間長1.48年(95%CI：0.30～2.66，PBonferroni=0.006)，HAMD認(rèn)知障礙因子自我攻擊組高0.97分(95%CI：0.09～1.86，PLSD=0.031)，同時(shí)有自我和對(duì)外攻擊組高0.47分(95%CI：0.03～0.92，PLSD=0.037)。見表1。

表1 不同攻擊行為的人口學(xué)和臨床特征

2.3 基線時(shí)主觀認(rèn)知功能減退的影響因素 憂郁和非典型特征與計(jì)劃/組織損害(OR憂郁=0.20,P憂郁=0.027；OR非典型特征=0.24,P非典型特征=0.009)，非典型特征與回顧性記憶障礙(OR=0.25,P=0.007)呈正相關(guān)。抑郁癥狀與計(jì)劃/組織(OR=0.33，P<0.001)、前瞻性記憶(OR=0.30，P<0.001)、回顧性記憶(OR=0.26，P<0.001)和注意力/專注力(OR=0.24，P<0.001)均呈正相關(guān)。

2.4 基線時(shí)的攻擊行為對(duì)急性期主觀認(rèn)知下降的影響 經(jīng)多因素矯正后GEE發(fā)現(xiàn)，自我攻擊、對(duì)外攻擊與計(jì)劃/組織、回顧性記憶和注意力/專注障礙均呈正相關(guān)(P<0.05)。自我攻擊的患者認(rèn)知功能損傷更嚴(yán)重。對(duì)外攻擊對(duì)前瞻性記憶的損傷更明顯(P<0.05)。見表2。對(duì)外攻擊的患者在治療4周后計(jì)劃/組織(OR=4.8347E-18,P<0.001)、前瞻性記憶(OR=1.2818E-8，P=0.01)、回顧性記憶(OR=3.8042E-7，P=0.015)和注意力/專注力(OR=2.384E-6,P<0.001)明顯改善。同時(shí)有自我和對(duì)外攻擊的患者在治療后第8周末，注意力/專注力惡化(OR=76.77,P<0.001)。見圖1。

圖1 不同攻擊行為患者主觀認(rèn)知功能下降程度隨時(shí)間的變化(A-D)

表2 通過矯正混雜因素后GEE分析基線時(shí)不同攻擊行為對(duì)認(rèn)知功能的影響(“無攻擊”作為參考)

3 討論

本研究為第一個(gè)探討急性期抑郁癥患者攻擊行為對(duì)主觀認(rèn)知功能下降影響的縱向研究。本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)病次數(shù)多、發(fā)病年齡小、未治療時(shí)間長、認(rèn)知功能差與攻擊行為有相關(guān)性。具有憂郁和非典型特征患者的計(jì)劃/組織和回顧性記憶較差，抑郁癥狀越嚴(yán)重，認(rèn)知功能損害越明顯。有自我攻擊和對(duì)外攻擊的急性期抑郁癥患者，認(rèn)知功能明顯受損。經(jīng)4周治療后，對(duì)外攻擊患者的認(rèn)知功能得到全面改善，但治療后第8周末，同時(shí)有自我和對(duì)外攻擊的患者，其認(rèn)知功能較前惡化。

首先，本研究結(jié)果顯示自我攻擊的患者，其抑郁發(fā)作次數(shù)更多，發(fā)病年齡更?。欢瑫r(shí)有自我和對(duì)外攻擊的患者，其未治療時(shí)間更長。以往的研究也證實(shí)了類似的結(jié)果[13]。抑郁癥發(fā)病年齡越小的患者，自我攻擊越嚴(yán)重[14，15]。因考慮到攻擊行為與雙相障礙或混合狀態(tài)存在相關(guān)性[16，17]，所以自我攻擊患者的疾病進(jìn)展情況應(yīng)引起更多的關(guān)注，以便及時(shí)調(diào)整治療。此外，組間比較后發(fā)現(xiàn)有自我攻擊的患者，其認(rèn)知功能更差?？赡艿臋C(jī)制是自我攻擊的抑郁癥患者，認(rèn)知功能下降伴隨著腦內(nèi)BDNF水平的下降[18]。還有研究顯示有自殺史患者的前額葉區(qū)域的激活模式被改變，因此他們的決策能力受損[19]。以上結(jié)果需要更多的研究來進(jìn)一步證實(shí)。

在控制混雜因素后，本研究發(fā)現(xiàn)憂郁特征和非典型特征患者的計(jì)劃/組織和回顧性記憶較差，抑郁癥狀與認(rèn)知功能損傷呈正相關(guān)。之前的研究也有類似報(bào)道，抑郁癥的發(fā)作次數(shù)和抑郁癥狀嚴(yán)重程度與主觀認(rèn)知功能的下降相關(guān)[20]。也有研究發(fā)現(xiàn)記憶力和注意力不集中與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)[9]，比如抑郁癥狀緩解的患者仍會(huì)表現(xiàn)出認(rèn)知障礙，尤其是執(zhí)行功能和注意力障礙[21，22]。不同的結(jié)果可能與研究的異質(zhì)性有關(guān)。為了控制異質(zhì)性，將上述因素納入混雜因素，包括抑郁癥狀、憂郁和非典型特征，探討攻擊行為在抑郁癥標(biāo)準(zhǔn)化治療后對(duì)主觀認(rèn)知功能的影響。

通過廣義估計(jì)方程，在控制混雜因素后，本研究發(fā)現(xiàn)攻擊行為對(duì)主觀認(rèn)知功能的下降有顯著影響，無論是自我攻擊還是對(duì)外攻擊。在規(guī)范化抗抑郁治療4周后對(duì)外攻擊患者的認(rèn)知功能得到全面改善。但在8周治療結(jié)束后，具有自我和對(duì)外攻擊行為的患者反而認(rèn)知能力下降。以往的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)攻擊性行為與雙相障礙[23]和癡呆[24]的進(jìn)行性認(rèn)知能力下降有關(guān)。但很少有研究探討抑郁癥患者的攻擊行為對(duì)認(rèn)知功能的影響。自殺行為與語言流利性、記憶力、執(zhí)行能力和決策能力等障礙有關(guān)[25]。而有暴力和犯罪行為的患者會(huì)表現(xiàn)出執(zhí)行功能障礙[26]。推測這可能與攻擊和認(rèn)知功能存在相似的通路有關(guān)。五羥色胺(5-HT)通過修改作用于整合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的大腦中樞的攻擊行為參數(shù)，而導(dǎo)致抑郁癥患者的攻擊行為[27]。同時(shí)低水平的5-HT會(huì)導(dǎo)致攻擊性和暴力行為[28]。5-HT系統(tǒng)動(dòng)員了學(xué)習(xí)和記憶中的大多數(shù)5-HT亞型，特別是5-HT4R與記憶呈負(fù)相關(guān)[29,30]?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，5-HT對(duì)外顯攻擊和認(rèn)知功能均有重要作用。因此，在抗抑郁藥物治療4周后，對(duì)外攻擊患者的認(rèn)知功能恢復(fù)最為明顯。但在治療8周后，同時(shí)有自我和對(duì)外攻擊患者的認(rèn)知功能反而惡化。這需要進(jìn)一步研究來證實(shí)其結(jié)果并探討可能的機(jī)制，如遺傳研究[31]。本研究將抑郁癥狀作為混雜因素加以控制，推測攻擊行為對(duì)認(rèn)知有持久的影響，只是同時(shí)具有自我和對(duì)外攻擊的患者先表現(xiàn)出損害。這一結(jié)果提示，在抗抑郁藥物治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)該對(duì)同時(shí)有自我和對(duì)外攻擊的患者予以更多的關(guān)注和及時(shí)干預(yù)。

本研究存在一定局限性。首先，本研究僅探索了抑郁癥的急性期，所以攻擊行為是否對(duì)抑郁癥認(rèn)知功能有長期影響還有待進(jìn)一步研究。其次，PDQ-D評(píng)估了執(zhí)行功能、記憶力和注意力，缺少了處理速度、語言流暢性和認(rèn)知靈活性等其他認(rèn)知維度，所以未來的研究應(yīng)該針對(duì)認(rèn)知功能的其他維度做進(jìn)一步探索。

綜上所述，急性抑郁癥患者的自我攻擊和對(duì)外攻擊均會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能受損。急性期治療后，對(duì)外攻擊患者的認(rèn)知功能得到全面改善。而進(jìn)入維持期，同時(shí)有自我和對(duì)外攻擊的患者其主觀認(rèn)知下降。因此，認(rèn)為抑郁癥中的攻擊行為會(huì)影響主觀認(rèn)知功能。未來的研究需要進(jìn)一步探討攻擊行為對(duì)抑郁癥患者的長期影響，以及針對(duì)抑郁癥患者攻擊行為的干預(yù)方法，以防止其今后主觀認(rèn)知功能的下降。